La Púrpura de Schonlein Henoch es la vasculitis más frecuente en niños, con una incidencia de más de 13,5 por 100000 niños en edad escolar. Involucra a los vasos pequeños y se caracteriza por el hallazgo de depósitos de inmunoglobulina A (IgA) en la biopsia tisular. Todavía hay muchas características que se desconocen sobre la PSH, pero se postula que los niños con una susceptibilidad innata para desarrollar PSH al entrar en contacto con un desencadenante externo dispararían el proceso de la enfermedad. La naturaleza exacta del desencadenante es desconocida y fueron implicados muchos agentes infecciosos. Es probable que no haya un mediador específico.
El principal hallazgo clínico es un rash purpúrico que involucra predominantemente los miembros inferiores y las nalgas. Los síntomas abdominales y articulares se ven frecuentemente en la fase aguda de la PSH con evidencia de compromiso renal, que se manifiesta por la presencia de hematuria y/o proteinuria.
Fisiopatología
La investigación de pacientes que desarrollaron PSH reveló un número de anormalidades que jugarían un rol en el proceso de la enfermedad. La naturaleza de las anormalidades que determinan la susceptibilidad para desarrollar PSH son pobremente comprendidas, pero está surgiendo evidencia de una relación con otros trastornos autoinflamatorios asociados con una desregulación en la homeostasis de la interleuquina-1 (IL-1). Los 11 miembros de la familia de genes de la IL-1, incluyen los genes que codifican la interleuquina-1 pro inflamatoria [beta] (IL-1B) y su regulador, el antagonista antiinflamatorio del receptor de IL-1. La IL-1B es una citoquina pro-inflamatoria altamente activa que causa no solo fiebre, anorexia y otros síntomas constitucionales sino también daño tisular y remodelamiento.
Un estudio de Gershoni-Baruch y colaboradores de Israel demostró que el 10% de los pacientes con PSH eran homocigotas para mutaciones del gen MEFV (el gen defectuoso en la fiebre mediterránea familiar), y un 17% adicional tenía defectos heterocigotas. MEFV codifica la proteína que regula la activación de la caspasa-1 y en consecuencia la producción de IL-1B. Se encontró que los niños turcos con fiebre mediterránea familiar (FMF) aumentan 72 veces el riesgo de presentar PSH comparado con los controles. En conjunto, las tasas de PSH en la FMF varían del 2 al 7% y la PSH severa parecería ser más frecuente en la FMF, con reportes de vasculitis cerebral y nefritis grave. La PSH persistente y recurrente en niños con hiperglobulinemia (Ig) D demuestra que otros defectos en el control inflamatorio también podrían modular la PSH.
Los haplotipos de HLA podrían jugar un rol en la susceptibilidad a la PSH. Un estudio de 110 chicos turcos con diagnóstico de PSH muestra un incremento del riesgo de desarrollar PSH en los que presentan HLA A2, A11 y antígenos B35 y una reducción del riesgo en aquellos con HLA A1, B49 y B50.
Un candidato obvio del rol patogénico en la PSH es la IgA, y de las dos subclases, solo la IgA1 está involucrada en la PSH. Se encontró una glicosilación anormal de los glicanos ligados al O en la región bisagra de la molécula en adultos con nefropatía por IgA y en niños con PSH y las concentraciones de IgA1 son dos o tres veces mayores que lo normal. Se sugiere que este cambio hace que los complejos inmunes que contienen este anticuerpo sean resistentes a su eliminación de la sangre, lo que les permite instalarse en los tejidos e iniciar la inflamación.
Diagnóstico
No hay una prueba específica para la PSH y por lo tanto el diagnóstico es clínico. El exantema es la característica diagnóstica principal y los diagnósticos diferenciales más importantes incluyen la sepsis meningocóccica y la trombocitopenia idiopática. En 2005 el Grupo de Vasculitis de la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (SERP) propuso nuevos criterios de clasificación de la vasculitis pediátrica, reemplazando los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (CAR) de 1990. Sin embargo, estas modificaciones propuestas fueron en su mayoría basadas en la revisión de la literatura y en un proceso consensuado y no fueron formalmente validadas.
Actualmente se realizó un proceso de validación estadística y se definieron criterios modificados para el diagnóstico de PSH. Los valores de sensibilidad y especificidad se obtuvieron al comparar 827 chicos con diagnóstico de PSH por su pediatra tratante o por el panel de consenso con otros 150 pacientes con otras formas de vasculitis infantil (poliarteritis nodosa 150, granulomatosis de Wegener 60, arteritis de Takayasu 87). Esto implica un adelanto significativo de los criterios CAR 1990, que permitía diagnosticar PSH solo en base a una púrpura palpable en menores de 20 años. Sin embargo, Aalberse y colaboradores plantearon la preocupación de continuar sobrediagnosticando PSH, en particular confundiéndose con la vasculitis idiopática cutánea de pequeños vasos (VICPV). Ellos estudiaron los criterios diagnósticos de PSH usados por los pediatras holandeses en 2004, para evaluar su precisión utilizando la presencia de IgA en la piel cuando estaban disponibles las biopsias.
Desafortunadamente, solo se llevaron a cabo 17 biopsias cutáneas en los 232 pacientes reportados con PSH, pero de ellos solo nueve (53%) tenían depósitos de IgA. Ellos creyeron que el diagnóstico clínico de PSH no era siempre confiable y que la exclusión de la PSH permitiría un seguimiento menos activo, basándose en que la VICPV tiene manifestaciones cutáneas muy similares a la PSH y artralgia, dolor abdominal y compromiso renal, pero no se ha reportado que cause problemas renales a largo plazo. Sin embargo, el autor no está seguro de que realizar una biopsia cutánea para excluir PSH cambiaría el patrón de seguimiento de un niño con hematuria y proteinuria persistente, más allá del diagnóstico.
Se llevaron a cabo investigaciones intentando excluir otros diagnósticos y para identificar la presencia de compromiso renal. El recuento sanguíneo completo permite la detección de trombocitopenia. El compromiso renal es común pero generalmente limitado a hematuria y/o proteinuria moderada. La nefritis más grave produce mayores niveles de proteinuria, pero es infrecuente que los niveles séricos de creatinina estén aumentados al inicio.
Manejo agudo
La PSH es una enfermedad multisistémica como se demuestra en los reportes de casos que describieron compromiso de todos los órganos. Sin embargo, la mayoría de los niños con PSH tienen un curso relativamente benigno y no requieren internación. El tratamiento es sintomático, consistiendo en analgesia simple para el dolor articular o abdominal. Se pueden usar antiinflamatorios no esteroides para artralgias más severas. En el pasado se recomendaba reposo en cama, pero no es necesario y los pacientes pueden estar tan activos como quieran.
El dolor abdominal puede ser un problema significativo y la invaginación es parte de los diagnósticos diferenciales. Un curso corto de corticoides (3 días de prednisolona 2mg/kg) puede ayudar, aunque la evidencia es débil para respaldar este tratamiento.
Nefritis de la PSH
Las manifestaciones renales de la PSH son las responsables de la morbilidad a largo plazo. La inflamación de los riñones (nefritis) se evidencia por el hallazgo de hematuria y/o proteinuria. Un pequeño número de pacientes desarrollan una nefritis severa al momento de la presentación de la enfermedad, pero esto no es frecuente y la progresión generalmente es más insidiosa. Aproximadamente el 2% de los pacientes desarrollan problemas renales a largo plazo y por esta razón, los pacientes con hematuria o proteinuria deben permanecer controlados en el tiempo.
Comprensiblemente se enfocó en estrategias para reducir la incidencia de compromiso renal y en primer lugar se realizó mediante la administración de corticoides. Los resultados de tres estudios aleatorizados controlados con placebo del uso de prednisolona al comienzo de la PSH, examinando la incidencia de problemas renales a los 6 meses o al año fueron revisados por el grupo Renal de Cochrane y la conclusión fue que los 3 estudios juntos no demostraron un beneficio significativo del tratamiento a corto plazo con prednisona en la prevención de la enfermedad renal.
La historia no es más clara en cuanto al tratamiento de los pacientes que desarrollan un compromiso renal más severo. Hay datos limitados que guían el tratamiento de la nefritis activa por PSH y la decisión de empezar un tratamiento potencialmente tóxico es complicada por el hecho de que algunos pacientes con nefritis significativa mejorarán espontáneamente. Si se considera el tratamiento hay un rango de opciones que se reportaron como exitosas en series no controladas incluyendo esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis, ciclosporina, azatioprina e inmunoglobulina pero solo hay información limitada de estudios que incluyan grupos control.
Un estudio controlado que compara metilprednisolona y el tratamiento de pulsos de uroquinasa, con y sin ciclofosfamida, mostró un beneficio sobre el uso de ciclofosfamida. Esto se compara con un estudio de 56 pacientes con nefritis histológicamente severa por PSH que fueron aleatorizados para recibir terapia de sostén con o sin ciclofosfamida (90mg/m2/día por 42 días), en los cuales no hubo diferencia en el resultado entre los dos grupos.
Hasta hace poco este era el único estudio randomizado sobre nefritis por PSH. Jauhola y colaboradores recién reportaron los resultados de un estudio aleatorizado controlado comparando ciclosporina (CyA) y metilprednisona (MP) en el tratamiento de la PSH. Se estudiaron 24 chicos con proteinuria de rango nefrótico o nefritis por PSH evolutiva observada en una biopsia renal. De estos, siete fueron aleatorizados para recibir CyA por 12 meses con una dosis inicial de 5mg/kg y ocho para recibir tres pulsos de MP de 30mg/kg seguidos de prednisona por 4 meses. Los otros nueve pacientes recibieron igual tratamiento sin aleatorización. Las biopsias renales se realizaron al incluirlos y luego de 2 años. Los 11 pacientes tratados con CyA resolvieron la proteinuria de rango nefrótico en 3 meses, mientras que la respuesta en el grupo de MP fue más lenta, y en 6 de 13 no se logró con el tratamiento inicial.
No fue necesario tratamiento inmunosupresor adicional en los pacientes tratados con CyA pero si lo fue en seis pacientes tratados con MP (proporción de la diferencia 46%, p=0,008). Las biopsias control a los 2 años mostraron una mejoría similar en ambos grupos. Luego de una media de 6,1 años (2,2-10,4 años), 16 pacientes (ocho CyA, ocho MP) no tenían síntomas renales y seis ((tres CyA, tres MP) tuvieron nefropatía persistente pero función renal normal. Un paciente tratado con MP tenía reducción de la función renal y otro desarrolló enfermedad renal establecida secundaria a PSH. Algunos estudios no controlados describieron con anterioridad la efectividad de la CyA en el tratamiento de la nefritis de la PSH, generalmente combinada con esteroides. Este estudio sugiere que la CyA puede usarse sola. Una preocupación cuando se usa CyA es la nefrotoxicidad, pero no se encontró en este estudio. Los autores creen que podrían ser útiles el monitoreo del C2 junto con los niveles de C0.
La CyA se desarrolló como un agente inmunosupresor para utilizarse en transplantes. Inhibe la calcineurina, la cual, en circunstancias normales, es responsable de la activación de la transcripción de la interleuquina 2. También inhibe la producción de linfoquina y la liberación de interleuquina y por lo tanto reduce la función de las células T efectoras. Sin embargo se cree que la acción anti proteinúrica de la CyA podría no depender de los efectos de la función de las células T, sino del resultado de la estabilización de la actina del citoesqueleto en los podocitos renales.
Seguimiento
La preocupación acerca del posible desarrollo de complicaciones renales es el conductor principal del seguimiento de los chicos luego de un cuadro de PSH. La pregunta acerca de que chicos necesitan seguimiento ha sido dirigida por Narchi a través de un análisis de trabajos que estudiaron grupos de pacientes no seleccionados (cohortes no seleccionadas en presencia o ausencia de compromiso renal). Los estudios identificados incluyeron un total de 1133 niños. Se encontraron análisis urinarios normales en el 66% de los casos, mientras que se encontró hematuria y/o proteinuria en el 34%, de los cuales solo el 21% estaba asociado con síndrome nefrítico o nefrótico.
Cuando se desarrolló hematuria o proteinuria, esto ocurrió en el 85% de los casos dentro de las 4 semanas del diagnóstico, en el 91% dentro de las 6 semanas, y en el 97% dentro de los 6 meses. La discapacidad renal a largo plazo nunca se desarrolló en chicos con análisis urinarios consecuentemente normales. El porcentaje global de chicos que desarrollaron discapacidad renal persistente en el seguimiento a largo plazo fue del 1,8%. Mientras esto ocurrió en el 5,4% de aquellos con hallazgos urinarios anormales, solamente el 1,6% de aquellos con hematuria o proteinuria aislada desarrollaron discapacidad renal a largo plazo, mientras que el porcentaje se incrementó al 20% para aquellos que desarrollaron síndrome nefrítico o nefrótico. La nefritis se definió como hematuria asociada con al menos uno de los siguientes: incremento de la urea y creatinina sérica, hipertensión u oliguria. Las recomendaciones de esta revisión fueron:
• En el diagnóstico y en cada recurrencia de la PSH, será necesaria la medición de presión arterial y análisis de orina.
• Si se encuentra hematuria y/o proteinuria, deben medirse los niveles de urea y creatinina.
• En caso de tener análisis de orina normal o si hay hematuria o proteinuria aislada sin síndrome nefrítico o nefrótico, se necesitará un análisis periódico de orina hasta 6 meses posteriores al diagnóstico. No hay necesidad de seguimiento subsecuente en aquellos cuyos análisis de orina permanecen normales, pero se continuará con las mediciones de urea y creatinina en presencia de hematuria o proteinuria.
• En casos con un cuadro nefrítico o nefrótico, se necesitará consultar con un nefrólogo pediátrico, es necesaria una evaluación urgente y un seguimiento renal a largo plazo, aún luego de haber resuelto la nefritis. Esto es especialmente importante en las niñas afectadas, ya que deberán monitorear su función renal y la presión arterial durante y luego de sus futuros embarazos.
Estas recomendaciones son apropiadas de acuerdo a la evidencia disponible.
Manejo a largo plazo
En los niños con enfermedad renal establecida secundaria a PSH se pueden tomar medidas para disminuir su progresión, comúnmente utilizadas en otros pacientes con enfermedad renal; su meta debería ser comenzar el tratamiento si la presión arterial es mayor al percentilo 90, reduciéndola al percentilo 50. Así como se tienen anormalidades similares en la glicosilación de la IgA, las lesiones renales de la nefritis de la PSH son idénticas a aquellas vistas en la nefropatía por IgA y por lo tanto se presentan paralelismos entre las nefropatías por IgA y por PSH.
Un estudio aleatorizado controlado con placebo del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) llamado benazepril en niños y jóvenes (rango de edad 9-35 años) con nefropatía por IgA y moderada proteinuria, mostró una clara reducción en la proteinuria y una disminución en la progresión de la enfermedad renal. Los IECA son ampliamente utilizados en niños con enfermedad renal proteinúrica y a la luz de los hallazgos de este estudio, deberían ser utilizados en pacientes con proteinuria y nefritis por PSH. También debería ser el tratamiento antihipertensivo de primera línea. También hubo un incremento en el uso del bloqueo del sistema renina angiotensina con un bloqueante del receptor de angiotensina sumado al IECA, pero aún no hay evidencia de que produzca un beneficio adicional sobre el uso de un agente solamente.
Resumen
La PSH es un diagnóstico clínico y se llevan a cabo investigaciones para excluir otras patologías e identificar la presencia de compromiso renal. Hay pocos datos disponibles para guiar el manejo de los niños con PSH, pero estudios recientes indican que la administración de rutina de esteroides no es beneficiosa. Los niños con hematuria y/o proteinuria deberían ser supervisados y aquellos con proteinuria significativa (índice proteína:creatinina urinaria en la primer orina de la mañana persistentemente mayor a 50mg/mmol), hipertensión o daño de la función renal deberían discutirse con un nefrólogo pediátrico, debido al riesgo de problemas renales a largo plazo.
Comentario
Esta revisión del manejo de la PSH permite una visión más amplia de una patología frecuente en pediatría. El seguimiento a largo plazo de los niños con compromiso renal es uno de los mayores desafíos, y debe considerarse la evaluación por al menos seis meses en todos los niños para excluir el compromiso renal, y el tratamiento conjunto con un nefrólogo pediátrico si presenta síndrome nefrítico o nefrótico. El tratamiento medicamentoso es aún controvertido.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra Alejandra Coarasa