En 1993, el Comité de Seguridad en Vacunas avaló la relación causal entre vacunación para sarampión-paperas-rubéola (MMR) y trombocitopenia. Esta conclusión se basó en la relación conocida entre infección por virus salvaje de sarampión y trombocitopenia, numerosos reportes de casos y datos epidemiológicos que demostraron tasas de incidencia de trombocitopenia mayores a las esperadas en las semanas posteriores a la aplicación de MMR.
Dos investigaciones controladas en Inglaterra han presentado evidencia que sugiere esta relación. Miller y col. identificaron 35 niños entre 12 y 23 meses internados por púrpura trombocitopénica inmune (PTI), con aumento de su incidencia en las semanas posteriores a la vacunación con MMR. Un 2° estudio de Black y col. identificó 23 niños entre 12 a 24 meses con diagnóstico de PTI y riesgo elevado en las 6 semanas posteriores a la MMR. Aunque estos estudios demostraron una asociación entre MMR y PTI, presentaron limitaciones: ambos estudios se limitaron a niños en el 2° año de vida; no excluyeron casos de trombocitopenia atribuibles a otras causas conocidas o hallados de forma casual y ninguno diferenció entre nuevos casos y enfermedad en curso o aportó información sobre el riesgo de desarrollar PTI crónica.
El objetivo del estudio de los autores fue evaluar el riesgo de PTI luego de la vacunación con MMR en una gran población de niños entre 12 meses y 18 años.

Métodos

Se obtuvo información de los años 1991-2000 de la Base de Datos de Seguridad en Vacunas (Vaccine Safety Datalink – VSD), creada en 1991 por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC). La misma contiene información sobre historia de vacunación, hallazgos médicos y demográficos de 8 organizaciones a lo largo de EE.UU.
Se incluyeron más de 2.000.000 de niños en la cohorte de estudio; 7 organizaciones aportaron datos de niños hasta 18 años de edad, y la 8° sólo de niños entre 12 y 23 meses.

Averiguación de casos

Los criterios para inclusión de casos fueron: niños menores de 18 años con recuento de plaquetas ≤ 50.000/mm3 e índices normales de glóbulos rojos y blancos, signos o síntomas de sangrado espontáneo, y ausencia de fiebre. Se excluyeron los casos que en las 6 semanas previas al diagnóstico estuvieran expuestos a medicación deplecionante de plaquetas, a infección por virus salvaje de varicela o Epstein Barr, casos asintomáticos hallados casualmente, y aquellos enfermos al momento de la presentación del cuadro (ej.: fiebre, vómitos). Dado que la vacuna MMR no se recomienda antes del año de edad, los niños con diagnóstico de PTI antes de esa edad fueron excluidos del análisis primario pero incluidos en la evaluación del riesgo de recurrencia luego de la vacunación con MMR en niños con historia previa de PTI.
El día de resolución de la PTI se definió como el día del 1° recuento plaquetario > 100.000/mm3 sin descenso en las semanas subsecuentes. Se consideró PTI crónica si la trombocitopenia duraba más de 6 meses o si los registros tenían datos posteriores a los 6 meses del diagnóstico inicial.

Se utilizó el VSD para identificar niños < de 18 años con 2 recuentos plaquetarios ≤ 50.000/mm3 o un recuento plaquetario ≤ 50.000/mm3 más código para trombocitopenia de la Clasificación Internacional de Enfermedades 9° Revisión (ICD-9) en las 6 semanas posteriores a la vacunación con MMR. Se revisó la base electrónica para excluir casos de trombocitopenia de causa conocida. Por último, se auditaron los registros de los pacientes desde 6 semanas antes a 6 meses luego del diagnóstico de PTI y los datos de vacunación con MMR. Un pediatra, ciego al estado de vacunación, repitió este paso para confirmar el momento del inicio y recuento plaquetario inicial y para asignar el estado del caso y la fecha de resolución.

Métodos de estudio

Se utilizaron 2 métodos analíticos para examinar el riesgo de PTI luego de la vacunación con MMR: intervalo de riesgo y series de casos autocontrolados. El intervalo de riesgo es un diseño de cohorte en el cual sólo los pacientes vacunados son incluidos en el análisis, y el periodo de tiempo pre y post vacunación (para el mismo individuo) determina el estado de exposición. El método de series de casos autocontrolados es un diseño en el cual cada caso actúa como su propio control. Ambos métodos son considerados como válidos y comparables con la cohorte tradicional con diseño caso-control.

Para cada niño, el tiempo de seguimiento se limitó a los 365 días antes y luego de la vacunación con MMR. Niños vacunados con PTI fuera de esta ventana de seguimiento fueron excluidos. Se comparó la incidencia de PTI durante el periodo de exposición (definido como 42 días luego de la vacunación con MMR) con la incidencia de PTI durante el periodo de no exposición, como con los periodos antes y después del periodo de exposición. Se excluyeron las 6 semanas precedentes a la vacunación para el análisis, ya que representaría un momento en el cual es más probable que el niño esté sano, y podría sobreestimar la incidencia de PTI.

Resultados

Un total de 1.036.689 niños recibieron 1.107.814 dosis de MMR durante el periodo de estudio; hubo más de 45.000.000 de expuestos y 430.000.000 de no expuestos en la cohorte de estudio. Un 54% de las dosis fueron dadas entre los 12 y 23 meses de vida. Se identificaron 1673 individuos como potenciales casos en el VSD; de éstos, se excluyeron 532 por presentar trombocitopenia de causa conocida, y 546 por ser menores de 30 días de vida al momento del diagnóstico, quedando 595 casos probables de PTI.

La revisión de historias clínicas identificó 244 pacientes sin PTI y 92 pacientes con exposición a drogas, enfermedad aguda o hallazgo casual de trombocitopenia; 259 cumplían la definición de caso de PTI, de los cuales 248 eran mayores de 12 meses de edad. De los casos confirmados, 82 estaban en el periodo de seguimiento predefinido de 365 días antes o después de la vacunación.

Los casos de PTI se agruparon en 4 rangos etarios. La mayoría (80%) de los casos expuestos a MMR ocurrieron en niños entre los 12 y 23 meses. En los otros 3 grupos, hubo solamente 5 niños expuestos: 3 con edad entre 2 y 4 años, 1 entre 4 y 10 años y 1 mayor de 10 años de edad. Por bajo poder estadístico, se focalizó el análisis en los niños con edad entre 12 y 23 meses.

Se compararon los pacientes expuestos a MMR (n=20) y los no expuestos (n=43) con PTI. No hubo diferencias estadísticamente significativas en sexo, recuento plaquetario, porcentaje con enfermedad viral o exposición a medicación en las 6 semanas previas a la enfermedad o en la duración media de la misma. Dos de los 20 niños expuestos (10%) y 3 (7%) de los no expuestos desarrollaron PTI crónica.

Para los niños entre 12 y 23 meses de edad los radios de las tasas de incidencia (IRRs) para PTI fueron 3.94 (IC 95%: 2.01-7.69) y 5.38 (IC 95%: 2.72-10.62) usando intervalo de riesgo y series de casos autocontrolados respectivamente. Para niños entre 12 y 15 meses, el IRR aumentó a 7.10 (IC 95%: 2.03-25.03) y 7.06 (IC 95%: 1.95-25.88) respectivamente.
El sexo tuvo un fuerte efecto modificador: el IRR para niños entre 12 y 15 meses fue 14.59 (IC 95%: 1.84-114.439 y 12.39 (IC 95%: 1.54-99.52) comparado con el IRR de 3.22 (IC 95%: 0.59-17.64) y 4.07 (IC 95%: 0.70-23.77) para niñas con ambos métodos respectivamente. Estos resultados se basan en 12 varones (9 expuestos y 3 no expuestos) y 7 niñas (4 expuestas y 3 no expuestas) entre 12 y 15 meses de edad.

De las 599.833 vacunas MMR administradas a niños entre 12 y 23 meses, 80% fueron dadas entre los 12 y 15 meses, 17% entre los 16 y 19 meses y 3% entre los 20 y 23 meses. De los 20 pacientes expuestos, 13, 6 y 1 fueron diagnosticados en los grupos de edad de 12 a 15, 16 a 19 y 20 a 23 respectivamente. En el análisis de intervalo de riesgo, el IRR bajó de 7.10 a 3.94 cuando el intervalo de edad se extendió de 12 a 15 meses a 12 a 23 meses. La proporción de casos de PTI atribuibles a exposición a MMR entre niños de 12 a 15 meses de edad fue del 86%; el riesgo atribuible para niños de 12 a 23 meses fue 76%. Un caso de PTI ocurrió por cada 40000 vacunaciones en los grupos de 12 a 23 meses y 12 a 15 meses de edad.

Incluidos los casos de PTI que ocurrieron luego del 1° mes de vida, 31 niños fueron vacunados con MMR luego de haber padecido PTI. Ninguno de estos niños tuvo recurrencia de PTI durante los 42 días luego de la vacunación. Dos niños recibieron la vacuna dentro de las 8 semanas de la fecha de resolución de la PTI sin consecuencias. De los casos ocurridos entre los 12 y 15 meses de edad (tiempo en que la exposición a MMR es común) se observó que el médico interrogó sobre reciente vacunación con MMR en 2 de 13 casos.

Discusión

El estudio de los autores encontró una fuerte asociación entre la vacunación con MMR y riesgo de PTI en niños entre 12 y 23 meses de edad. Esta asociación fue más fuerte entre los 12 a 15 meses de edad, más para varones que para mujeres. La duración y severidad de la PTI entre niños expuestos de 12 a 23 meses fue similar a la de no expuestos, y el desarrollo de PTI crónica luego de la vacunación con MMR parecería raro. Tres de cada 4 casos de PTI que ocurrieron en el 2° año de vida fueron atribuibles a la vacunación con MMR. Los autores encontraron sólo un pequeño número de casos expuestos luego de los 2 años de edad, por lo que no fueron analizados.

El estudio reveló un riesgo elevado de PTI en niños vacunados con MMR de 12 a 23 meses, que fueron similares en magnitud con los resultados de Miller y col. y Black y col.
Debido a la distribución de la MMR en el periodo de 12 a 23 meses de edad, en el cual el 80% de las inmunizaciones son administradas en los 1° 4 meses, los autores consideran que los IRRs de los análisis en el grupo etario de 12 a 15 meses son mejores estimaciones para la asociación entre PTI y MMR que aquellas generadas del análisis del grupo etario de 12 a 23 meses.

Ninguno de los 31 niños con PTI y vacunación con MMR desarrollaron PTI post-vacunación; de cualquier manera, los números de los autores son muy pequeños como para garantizar conclusiones firmes con respecto a recurrencia.
El Brighton Collaboration estableció un punto de corte en el recuento plaquetario de menos de 150.000/mm3 como criterio de trombocitopenia asociada con vacunación. La definición de PTI de los autores difirió en requerir un recuento plaquetario menor (≤ 50.000/mm3), que se asocia más frecuentemente con signos y síntomas de sangrado, para limitar el número de auditorías de registros y focalizar en los resultados de PTI más serios. Aunque el uso de un recuento plaquetario mayor podría haber ayudado a comprender el impacto total de la MMR en la trombocitopenia, raramente causan signos o síntomas de PTI y es improbable que sean importantes clínicamente.
Los autores hallaron un fuerte efecto de género en sus datos, asociación no vista en estudios previos. Este hallazgo deberá verse con cautela dado el bajo número de casos en el cuál está basado (12 niños, 7 niñas). Los niños de 1 año de edad podrían ser más activos que las niñas, incrementando sus chances de sangrado por trombocitopenia y llevando a la consulta médica precoz: esto podría aumentar selectivamente la posibilidad de que sean diagnosticados por PTI. Las niñas con trombocitopenia, por lo tanto, podrían tener una menor probabilidad de tener diagnóstico de PTI, lo que podría reducir el poder estadístico y desviar los resultados.

Se documentó que los médicos interrogaron sobre infección viral reciente en cada uno de los 13 casos de PTI expuestos a MMR y exposición a medicamentos en 8 de los 13 casos. En contraste, sólo 2 tenían documentadas preguntas acerca de vacunación con MMR reciente. Esto parece demostrar que no se considera la exposición a esta vacuna cuando se evalúa a un niño entre 12 y 15 meses por trombocitopenia.

Conclusiones 

Desde su introducción en 1960, la vacuna MMR ha reducido la incidencia de sarampión por virus salvaje en cerca del 100% en los EE.UU. Aunque esta vacuna está asociada con una incidencia elevada de PTI, el riesgo atribuible es bajo y la enfermedad asociada con al vacuna es leve y resuelve, en promedio, dentro de los 7 días. Los resultados de los autores, por lo tanto, no sugieren la necesidad de alterar las políticas de vacunación corrientes.

Comentario

La vacuna MMR se utiliza de rutina en nuestro país como parte del Plan de Vacunación Nacional, generalmente a partir del año de edad. Si bien los estudios publicados indican un baja incidencia de PTI asociada a MMR, el pediatra debe investigar acerca de esta posibilidad ante un paciente con trombocitopenia, para discriminar en el interrogatorio las posibles causas de esta patología, principalmente en el grupo etario de 12 a 15 meses.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol