La neutropenia se define como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 1.5 x 109/L, y puede ser congénita o adquirida. La neutropenia adquirida puede ser secundaria a infecciones (virales o bacterianas), neoplasias hematológicas o fármacos, por ejemplo, agentes quimioterápicos. Las infecciones bacterianas graves se asocian con neutropenia severa cuando el RAN es inferior a 0.5 x 109/L. Esto ha sido ampliamente descripto en niños con neutropenia secundaria a enfermedades malignas y quimioterapia. En un reciente estudio, las infecciones representaron el 25% de los 337 episodios de neutropenia febril en niños. Las directrices internacionales actuales recomiendan la hospitalización y el tratamiento antibiótico parenteral empírico de dichos pacientes.
A diferencia de los niños con enfermedad maligna subyacente, los niños previamente sanos pueden experimentar neutropenia transitoria secundaria a diversas infecciones bacterianas y virales. Pocos estudios han analizado las infecciones que causan neutropenia en estos niños sanos. Se identificó un agente infeccioso en el 51% de 67 niños griegos previamente sanos, siendo los virus los agentes infecciosos más comúnmente identificados.
Los virus más frecuentemente identificados fueron el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19, el virus Influenza, el virus de hepatitis A y el virus sincicial respiratorio. La bacteriemia y la meningitis representaron el 7% de los casos de niños con neutropenia en un estudio realizado por Bonadío y col. El riesgo de complicaciones infecciosas en estos niños parece ser bajo, ocurriendo principalmente en aquellos con neutropenia prolongada.
Los autores llevaron a cabo este estudio para evaluar: (a) las causas infecciosas subyacentes de neutropenia aislada en niños previamente sanos en Kuwait, (b) las características clínicas y de laboratorio de los niños hospitalizados con neutropenia, por otro lado sanos, y (c) los resultados clínicos y de laboratorio.
Métodos
Este fue un estudio prospectivo que se realizó en el Departamento de Pediatría del Hospital Mubarak Al-Kabeer, que es un hospital terciario de enseñanza universitaria. El estudio se llevó a cabo de enero del 2009 a diciembre del 2010.
Población de estudio
El estudio incluyó a niños con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años que se presentaron con neutropenia (RAN ≤ 1.5x109/L). Se reclutaron sólo los niños hospitalizados que cumplían los siguientes criterios: niños previamente sanos, que no recibían terapia inmunosupresora u otros fármacos que podrían resultar en neutropenia (tratamiento antiepiléptico, antibióticos, etc.) y que no tenían antecedentes previos de neutropenia según lo confirmado en los registros hospitalarios.
El estudio se realizó después de obtener la aprobación ética del Comité de Investigación en Seres Humanos del Ministerio de Salud. Después de obtener el consentimiento de los padres, se obtuvieron los siguientes estudios al momento de la admisión: hemograma completo con recuento diferencial y velocidad de sedimentación globular. El frotis de sangre periférica fue leído por un hematólogo experimentado para excluir la presencia de blastos. Se realizaron hemocultivos y urocultivo para identificar infecciones bacterianas.
El estudio diagnóstico viral incluyó la detección de anticuerpos de los siguientes virus: Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus y adenovirus. Se realizó reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para enterovirus y herpes virus humano tipo 6 (HVH 6). Se realizó lavado nasofaríngeo para virus respiratorios (virus sincicial respiratorio, adenovirus, influenza, parainfluenza) sólo si el niño tenía síntomas respiratorios. Los datos recogidos incluyeron características demográficas, signos y síntomas clínicos asociados y severidad de la neutropenia.
La severidad de la neutropenia se definió por el RAN de la siguiente manera: leve 1.0 a 1.5 x 109/L, moderada 0.5 – 1.0 x 109/L y severa < 0.5 x 109/L.
Todos los niños hospitalizados con neutropenia recibieron antibióticos por vía intravenosa (cefalosporinas de tercera generación) desde el ingreso y hasta que estuvieron afebriles y con cultivos bacterianos negativos. Todos los niños dados de alta fueron derivados a la clínica de hematología para el seguimiento del RAN, a intervalos semanales. Fueron dados de alta desde la atención ambulatoria cuando el RAN fue > 1.5 x 109/L. Los niños con neutropenia crónica persistente durante más de 2 meses fueron evaluados posteriormente por un hematólogo.
Métodos de laboratorio
Los hemocultivos se realizaron mediante la inoculación de sangre (1 ml en lactantes y 2 ml en niños mayores) en el medio de cultivo aeróbico BACTEC, como parte de la técnica de rutina hospitalaria.
Al ingreso se tomó una muestra de 3 ml de sangre que fue enviada para investigación serológica y PCR, como se indicó previamente. Los anticuerpos IgM para el Virus Epstein-Barr se detectaron mediante el uso de un kit de enzimoinmunoensayo y la detección de IgM para CMV se realizó utilizando el kit Axsym. La detección de anticuerpos IgM para adenovirus se realizó mediante un kit de enzimoinmunoensayo.
La detección de anticuerpos para el parvovirus B19 se realizó mediante una prueba de inmunofluorescencia. La extracción de ADN viral a partir de fluidos corporales (sangre o lavado nasofaríngeo) se realizó utilizando el kit QIAGEN ARN Nº 52906 (Valencia, CA). La PCR para la detección de enterovirus se realizó utilizando el kit RT-PCR Qiagen de un solo paso. La PCR para el HVH6 se realizó utilizando un protocolo de PCR descripto anteriormente. Para la detección de virus respiratorios se utilizó un protocolo de PCR múltiplex convencional a partir de muestras de lavado nasofaríngeo. Los pacientes sin síntomas respiratorios no se sometieron a pruebas respiratorias.
Métodos estadísticos
La edad se presentó como mediana. Las temperaturas, el RAN y la duración de la neutropenia se presentaron como medias y desvíos estándar. Se utilizaron frecuencias y proporciones para describir la presentación clínica y para identificar las etiologías infecciosas y la severidad de la neutropenia. Se utilizó x2 o prueba t de Student para la comparación entre los diferentes grupos, según correspondiera. Se utilizó análisis de varianza Kruskall-Wallis de una vía para determinar la correlación entre la severidad de la neutropenia y la duración de la normalización del RAN.
Resultados
Se incluyeron 55 niños que presentaron un primer episodio de neutropenia durante el período de estudio. El rango de edad fue de 1 - 132 meses (mediana, 12 meses; 1º intercuartil, 7 meses; 3º intercuartil, 26 meses). Hubo 40 (73%) niños ≤ 2 años de edad. Hubo 37 niños de sexo femenino con una proporción mujer:hombre de 2:1. Todos los niños presentaron fiebre con una temperatura media al ingreso de 38.3 +/- 0.9 °C. La media del recuento de glóbulos blancos al ingreso fue de 4.9 +/- 2.4 x 109/L. Hubo 24 (44%) niños que tuvieron leucopenia al ingreso (recuento de leucocitos ≤ 4 x 109/L). El rango del RAN fue de 0.1 – 1.3 x 109/L.
La media del RAN al ingreso fue de 0.6 +/- 0.3 x 109/L. La distribución de los pacientes según la gravedad de la neutropenia al ingreso fue la siguiente: leve, 3 (6%); moderada, 28 (51%) y grave, 24 (43%). La tasa media de eritrosedimentación fue de 16 +/- 1.5 mm/h. El frotis de sangre periférica fue normal en todos los pacientes.
Hubo 30 (55%) niños con agentes infecciosos identificados (ver tabla 1). Ocho niños tuvieron las siguientes co-infecciones: HVH 6 con enterovirus (3 niños), enterovirus con influenza A H1N1 (1 niño), infección del tracto urinario (Escherichia coli) y enterovirus (1 niño), infección del tracto urinario (E. coli) y HVH 6 (1 niño), parvovirus y HVH 6 (1 niño), y virus Epstein-Barr y CMV (1 niño). No hubo asociación entre el agente infeccioso y la severidad de la neutropenia. No se observaron complicaciones bacterianas.
Tabla 1. Etiologías infecciosas identificadas en treinta niños con neutropenia
ITU: infección del tracto urinario; EBV: Epstein-Barr virus
Cuarenta y cinco pacientes fueron seguidos en la clínica de hematología hasta que se normalizó el RAN. La duración media de la normalización fue de 16.7 +/- 15.0 días. En los 45 pacientes que completaron el seguimiento, el RAN se normalizó en 14 (33%) en la primera semana, en 16 (36%) en la segunda semana, en 6 (13%) en la tercera semana y en 4 (9%) en la cuarta semana. El 90% de los niños había normalizado el RAN para el día 40 desde el inicio de la neutropenia.
Al comparar los 3 subgrupos de niños con neutropenia leve, moderada y severa, no hubo correlación significativa entre la severidad de la neutropenia y la duración de la recuperación del RAN. Ninguno de los pacientes tuvo neutropenia más allá de 8 semanas, y por lo tanto ninguno necesitó una evaluación adicional, por ejemplo, examen de médula ósea. No hubo asociación entre el agente infeccioso y la duración de la neutropenia.
Discusión
Se han realizado diversos estudios sobre el curso clínico y el manejo de la neutropenia febril en niños previamente sanos, pero pocos han investigado la etiología infecciosa. Los autores mostraron que el 55% de los niños previamente sanos hospitalizados con neutropenia aislada en Kuwait tiene una infección asociada, lo cual es consistente con los datos reportados previamente.
A diferencia de estudios previos llevados a cabo en la era previa a las vacunas conjugadas (haemophilus, neumococo) donde la bacteriemia se asoció con el 7-14% de los casos de neutropenia, en la cohorte de los autores no hubo neutropenia secundaria a bacteriemia. El uso de la vacunación infantil de rutina ha resultado en la disminución de la bacteriemia con posterior aumento de la frecuencia relativa de agentes virales como agentes causantes exclusivos de neutropenia en lactantes y niños pequeños.
Este estudio es el primero en investigar las etiologías virales como causa de neutropenia transitoria, utilizando técnicas moleculares como la PCR. Los autores identificaron a los enterovirus y al HVH 6 como las principales causas de neutropenia transitoria en niños previamente sanos en Kuwait. Existe un reporte publicado anteriormente de neutropenia causada por la infección por enterovirus en un neonato. La infección por HVH 6 se ha relacionado con supresión de médula ósea en pacientes con trasplante de médula ósea y se ha asociado con neutropenia en 2 de los 24 niños previamente sanos de Karavanaki.
El otro hallazgo único en el presente estudio fue el pico de presentación durante los meses de mayo y octubre. Estos 2 meses corresponden a los tiempos de cambio de clima en Kuwait antes del verano y el invierno, respectivamente. La hipótesis de los autores es que el cambio de clima está asociado con el predominio de virus circulantes. La variación estacional de los virus y de las infecciones ha sido previamente reportada en la meningitis aséptica asociada con enterovirus, con picos durante los meses de julio a octubre.
La edad de los niños afectados en este estudio fue consistente con otros informes que confirman que la neutropenia transitoria se observa principalmente en lactantes y niños. A diferencia de estudios previos que han reportado una preponderancia en los varones (relación 1.4-1.6:1), en este estudio fue más frecuente en las niñas con una proporción de 2:1. Esto podría estar relacionado con el tamaño de la muestra o la selección de los pacientes hospitalizados. Varios estudios han relacionado la neutropenia transitoria con anticuerpos anti-neutrófilos que se podrían haber accionado por la infección. Se necesitan más estudios para confirmar esta asociación.
La mayoría de los niños neutropénicos recuperaron su RAN espontáneamente con un tiempo medio de resolución de 2 semanas similar al reportado previamente. A pesar del RAN al momento del ingreso, ninguno de los niños de este estudio tuvo ningún tipo de complicación infecciosa, hallazgo compatible con muchas publicaciones. Estos hallazgos apoyan el curso clínico benigno de la neutropenia aislada en un niño previamente sano.
Comentario: La presencia de neutropenia febril en pediatría suele asociarse a causas infecciosas, patologías malignas o fármacos, y es un motivo frecuente de internación. Sin embargo, en ausencia de patologías malignas, la causa, el curso clínico y la resolución de la neutropenia transitoria en niños previamente sanos puede diferir. En este estudio se destaca la importancia de los virus como agentes infecciosos desencadenantes de neutropenia febril transitoria en pacientes sanos, con buena recuperación clínica y de laboratorio, y sin complicaciones bacterianas agregadas, sobre todo después de la implementación de un plan de vacunación infantil completo. Se requerirán nuevos estudios que avalen estos resultados, a fin de detectar aquellos pacientes previamente sanos con bajo riesgo de complicaciones para acortar los periodos de internación y optimizar el diagnóstico y manejo de los mismos.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol