Introducción y objetivos
Según lo estimado por la Organización Mundial de la Salud, la depresión afecta a casi 340 millones de individuos y tiene una prevalencia a lo largo de la vida en la población estadounidense del 17%. Hasta el 90% de los pacientes depresivos presenta más de un episodio y las comorbilidades son frecuentes, especialmente con trastornos de ansiedad y las enfermedades clínicas. La depresión es más frecuente en mujeres y en adultos jóvenes, aunque la cantidad de casos en la población de adultos mayores es creciente y se asocia con la presencia de complicaciones de otras enfermedades. Debe considerarse, además, que el cuadro depresivo supone un costo social significativo en términos de productividad laboral.
Los fármacos antidepresivos considerados de primera línea para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Entre ellos, se incluye el citalopram racémico, cuya actividad terapéutica reside en su S-enantiómero, el escitalopram, actualmente comercializado en forma separada.
En el presente estudio se evaluaron las propiedades farmacológicas del escitalopram, su eficacia y su tolerabilidad en pacientes adultos con TDM.
Propiedades farmacológicas
El efecto antidepresivo del escitalopram se vincula con la inhibición potente y dependiente de la dosis del transportador de serotonina (SERT). De hecho, el escitalopram es el ISRS más selectivo en términos de unión al SERT. Esto resulta en la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor y en el aumento de la actividad serotoninérgica. El SERT posee dos sitios de unión para el citalopram: un sitio activo de alta afinidad y un sitio alostérico de baja afinidad que modula la unión de los ligandos al sitio activo. La afinidad del escitalopram por el sitio alostérico es menor en comparación con su afinidad con el sitio activo. Al unirse a este último, la recaptación de serotonina es inhibida. Se estima que el R-citalopram se une al sitio alostérico y disminuye la unión del escitalopram al sitio activo.
El escitalopram tiene una cinética lineal dependiente de la dosis que no se ve afectada por los alimentos. Alcanza el estado estacionario luego de 10 días de tratamiento. Su absorción rápida permite lograr una concentración plasmática máxima en 4 horas, y su volumen aparente de distribución es de 1 255 litros. Se une a las proteínas plasmáticas en un 56% y tiene una biodisponibilidad del 80%, aproximadamente. La vida media de eliminación del escitalopram es de 30 horas. Sus metabolitos principales, S-desmetilcitalopram (S-DCT) y S-didesmetilcitalopram (S-DDCT), son generados mediante la acción de las isoenzimas 2C19, 3A4 y 2D6 del sistema enzimático citocromo P450. Si bien los metabolitos tienen actividad farmacológica, no contribuyen de manera significativa con el efecto terapéutico. Una proporción del escitalopram y sus metabolitos se excretan como glucurónidos. La eliminación tiene lugar por vía hepática y renal.
Los pacientes ancianos que reciben escitalopram presentan una concentración máxima, un área bajo la curva y una vida media superiores en comparación con los individuos más jóvenes. Asimismo, la edad avanzada se asocia con un nivel inferior de depuración. No se cuenta con información sobre la cinética del escitalopram en caso de insuficiencia renal, aunque se observó una prolongación de la vida media del citalopram y una disminución de su depuración. En caso de insuficiencia hepática, la vida media se prolonga y el área bajo la curva aumenta, mientras que la depuración disminuye. El área bajo la curva también se ve aumentada en pacientes con fenotipo de metabolismo lento vinculado con el CYP2C19. Esto no se observa en caso de metabolismo lento vinculado con el CYP2D6.
La administración simultánea de escitalopram con inhibidores del CYPC19 puede aumentar su concentración plasmática. Dado que el escitalopram inhibe el CYP2D6 en forma leve, su administración junto con sustratos de esta isoenzima puede aumentar la concentración de éstos. No obstante, el escitalopram es metabolizado por diferentes sistemas enzimáticos, con lo cual la inhibición de uno de ellos no afectaría su depuración en forma significativa.
Eficacia terapéutica
Tratamiento a corto plazo
La información sobre el tratamiento con escitalopram a corto plazo fue obtenida en estudios de hasta 12 semanas efectuados en adultos o ancianos con TDM. En general, el tratamiento con 10 a 20 mg/día de la droga resultó más eficaz que la administración de placebo. Esta superioridad se verificó mediante la aplicación de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Además, el comienzo de acción antidepresiva del escitalopram fue rápido. De hecho, el 35.2% y el 21.5% de los pacientes tratados con escitalopram o placebo presentaron una disminución sostenida del 20% del puntaje de la subescala de Maier luego de 2 semanas de tratamiento, respectivamente. También, se verificaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la disminución del puntaje total de la MADRS y de la HAM-D desde la semana 1, 2 o 4 de estudio.
Los índices de respuesta generalmente fueron superiores entre los pacientes tratados con escitalopram en comparación con los que recibieron placebo. En cuanto a la remisión, los resultados fueron heterogéneos. El tratamiento con escitalopram mejoró significativamente el resultado de otros parámetros como las escalas Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) y Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) y el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q), aunque esto no se verificó en todos los estudios. Además, la administración de escitalopram mejoró el nivel de ansiedad en forma significativa en comparación con el placebo. Este efecto pudo apreciarse ante la aplicación de la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), aunque sólo en 1 de los 2 estudios en que se evaluó este parámetro.
La comparación frente al citalopram permitió apreciar la eficacia al menos equivalente del escitalopram para el tratamiento de los pacientes con TDM. No obstante, el escitalopram generó una disminución significativamente superior del puntaje total de la MADRS desde la semana 1 de estudio, aunque los resultados al respecto fueron heterogéneos. También se observó la superioridad significativa del escitalopram al considerar el cambio del puntaje de la subescala de la MADRS correspondiente a los síntomas principales de depresión, desde la semana 1 en adelante. En general, no se encontraron diferencias significativas entre el escitalopram y el citalopram en términos de disminución del puntaje de las escalas HAM-D, CGI-S y CGI-I, excepto en un estudio, en que la superioridad del escitalopram se verificó al aplicar estas dos últimas escalas. En cuanto a la respuesta y la remisión, los resultados obtenidos fueron heterogéneos, ya que en algunos estudios se observó una superioridad significativa para el escitalopram, mientras que en otros no se encontraron diferencias significativas entre ambos agentes. La inclusión de pacientes con depresión grave no modificó significativamente los resultados observados en la población general de pacientes.
No se presentaron diferencias significativas entre el tratamiento con escitalopram y la administración de otros ISRS, como la paroxetina, la sertralina o la fluoxetina, en cuanto al cambio medio del puntaje de las escalas MADRS, HAM-D, CGI-S y CGI-I y a los índices de respuesta y remisión. El análisis de los ítems de la HAM-D17 permitió apreciar la superioridad del escitalopram en términos de índices de respuesta vinculados con el estado de ánimo depresivo, el trabajo y los intereses. Además, la administración de paroxetina generó una cantidad significativa de abandonos del tratamiento durante las 8 primeras semanas de estudio en comparación con la administración de escitalopram. No se hallaron diferencias significativas entre el escitalopram y la sertralina en cuanto a la disminución de la calidad de vida relacionada con la salud y el puntaje de la HAM-A.
La comparación entre el escitalopram y el inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) duloxetina arrojó ventajas significativas para el ISRS en términos de puntaje total de la MADRS desde la semana 1 de estudio. No obstante, la duloxetina no fue inferior en comparación con el escitalopram al considerar el inicio de la eficacia del tratamiento. El escitalopram generó un cambio medio significativo del puntaje de la HAM-D en comparación con la duloxetina sólo al aplicar la versión de la escala de 17 ítems. También, se observó la superioridad significativa del escitalopram respecto de la mejoría del sueño. Si bien en general las drogas no difirieron significativamente en cuanto al tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento, en un estudio se observó un nivel significativamente superior de abandono entre los pacientes tratados con escitalopram. No se observaron diferencias significativas entre ambos agentes al evaluar el cambio del puntaje de las escalas CGI-S, CGI-I, Q-LES-Q o HAM-A y los índices de respuesta y remisión. La comparación entre el escitalopram y la venlafaxina no arrojó diferencias significativas de puntaje ante la aplicación de las escalas MADRS, HAM-D, HAM-A, Q-LES-Q, CGI-S y CGI-I y al considerar los índices de respuesta y remisión. El escitalopram tampoco resultó significativamente diferente al bupropión.
En pacientes ancianos, la eficacia a corto plazo del escitalopram no resultó significativamente superior frente a la administración de placebo. En cambio, la mejoría del puntaje total de la MADRS fue significativamente inferior entre los pacientes que recibieron fluoxetina en comparación con los tratados con escitalopram o placebo. Por último, el escitalopram no difirió significativamente en comparación con el placebo o la fluoxetina en cuanto al puntaje total de la HAM-D, la CGI-S o la CGI-I, la respuesta y la remisión.
Tratamiento a largo plazo
El tratamiento a largo plazo fue considerado ante la administración del fármaco durante 24 semanas como mínimo en pacientes adultos con TDM. El parámetro principal de evaluación fue el cambio del puntaje de la MADRS o el tiempo transcurrido hasta las recaídas. En general, el tratamiento con escitalopram resultó adecuado en comparación con la administración de otros fármacos. La administración de 10 mg/día de escitalopram no difirió significativamente frente a la administración de 20 mg/día de citalopram en presencia de TDM moderado a grave. Más aún, el escitalopram generó una mejoría significativa del puntaje de la CGI-S en comparación con el citalopram. Además, luego de 8 semanas de estudio, el escitalopram se asoció con un índice de respuesta significativamente superior en comparación con el citalopram.
El tratamiento con 20 mg/día de escitalopram también resultó significativamente superior en comparación con la administración de 40 mg/día de paroxetina, aun en caso de depresión grave. No obstante, los fármacos no difirieron en términos de índice de respuesta al final de los estudios. El tratamiento con escitalopram no fue inferior frente al empleo de duloxetina tanto al aplicar las escalas de evaluación como al considerar los índices de respuesta y remisión y la calidad de vida relacionada con la salud.
En algunos estudios se evaluó la prevención de recaídas o recurrencias en pacientes adultos con TDM con antecedente de respuesta al tratamiento agudo con escitalopram. La terapia de mantenimiento con 10 o 20 mg/día de escitalopram durante un período de 24 a 52 semanas resultó eficaz para prevenir las recurrencias o las recaídas en comparación con la administración de placebo. Finalmente, los resultados de estudios de extensión o mantenimiento no arrojaron diferencias significativas entre el escitalopram y la paroxetina o la duloxetina en términos de cambio promedio en el puntaje de las escalas MADRS, HAM-D o CGI-S y de índices de respuesta o remisión.
Tolerabilidad
En general, el escitalopram es un fármaco bien tolerado, y sus efectos adversos son leves a moderados y transitorios. Entre los cuadros más frecuentes se incluyen náuseas, trastornos eyaculatorios, insomnio y diarrea. Según lo informado, la incidencia general de eventos adversos ante la administración de escitalopram o placebo es 66% a 86% y 61%, respectivamente. El fármaco no genera dependencia y la frecuencia de eventos adversos graves varía entre el 0% y el 1.1%. Además, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre el escitalopram y el placebo en cuanto a la afectación de los signos vitales, el peso corporal o los parámetros electrocardiográficos. Mientras que la administración de 10 mg del fármaco no difirió significativamente en comparación con el placebo en términos de interrupción, el tratamiento con 20 mg diarios generó un índice de abandono significativamente superior.
En general, el perfil de tolerabilidad del escitalopram es similar al de otros ISRS, aunque en un estudio de comparación con el citalopram, el escitalopram tuvo una incidencia significativamente inferior de eventos adversos. En cambio, la comparación entre el escitalopram y los IRNS arrojó resultados significativamente más favorables para el primer antidepresivo. Una cuestión para destacar es la incidencia menor de abandono del tratamiento, disfunción sexual y xerostomía entre los pacientes tratados con escitalopram en comparación con los que recibieron paroxetina. La tolerabilidad del escitalopram a largo plazo fue generalmente buena. Debe considerarse que los pacientes jóvenes que reciben antidepresivos pueden presentar aumento del riesgo de suicidio. En estos casos se recomienda una evaluación minuciosa, especialmente al inicio del tratamiento. De todos modos, la información respecto del riesgo de autoagresión y suicidio es heterogénea y no es posible obtener una conclusión definitiva.
La disfunción sexual se relacionó tanto con la depresión como con la administración de ISRS. No obstante, la información al respecto no es precisa debido a cuestiones como la incomodidad al discutir el tema con el profesional. Según los resultados de un estudio, el escitalopram se asocia con mayor nivel de disfunción sexual en comparación con la duloxetina y el placebo sólo durante las primeras semanas de tratamiento. En cambio, no se encontraron diferencias al respecto entre en escitalopram y la paroxetina. Más aún, en un análisis retrospectivo, se observaron mejorías del funcionamiento sexual en pacientes tratados con escitalopram.
La interrupción del tratamiento con ISRS se relaciona con eventos adversos, como la disforia, la irritabilidad, la agitación, la ansiedad y las cefaleas. Estos cuadros se observan, principalmente, ante la suspensión abrupta y, en general, son leves a moderados y transitorios. El escitalopram generaría estos cuadros en forma menos frecuente en comparación con otros antidepresivos como la venlafaxina.
Consideraciones farmacoeconómicas
El escitalopram resultó más rentable en comparación con el citalopram o la duloxetina tanto a corto como a largo plazo. También, se informó la superioridad del escitalopram en términos de rentabilidad en comparación con la fluoxetina, la venlafaxina de liberación sostenida, la fluvoxamina y la sertralina. La superioridad del escitalopram se verificó aun al considerar formulaciones genéricas económicas en comparación con el citalopram de marca. De todos modos, debe considerarse que los análisis farmacoeconómicos presentan limitaciones como la extrapolación de información obtenida en los estudios a la población general. Esto impide la obtención de resultados fidedignos.
Posología y administración
El tratamiento con escitalopram se recomienda en pacientes con TDM o trastorno de ansiedad generalizada, entre otros trastornos de ansiedad, tanto durante la fase aguda como de mantenimiento. La dosis inicial debería ser de 10 mg/día y puede aumentarse hasta 20 mg/día luego de una semana según la respuesta obtenida. No se demostró la seguridad del tratamiento ante el empleo de dosis superiores. En general, el tratamiento debe durar varios meses. En pacientes ancianos o con disfunción hepática o renal, la dosis deberá ser de 10 mg/día, al igual que en pacientes con fenotipo de metabolismo lento del CYP2C19. En este último caso, se recomienda una titulación lenta. No se requiere un ajuste de la dosis en presencia de disfunción renal leve a moderada. En cambio, se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. La suspensión de la droga deberá ser paulatina con el fin de minimizar la aparición de síntomas.
Empleo de escitalopram en pacientes con TDM
Los ISRS son los antidepresivos prescritos con mayor frecuencia y son considerados agentes de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TDM. Si bien todos los ISRS inhiben la recaptación de serotonina, su perfil de unión a receptores y de afinidad por el SERT es diferente. El escitalopram es el ISRS más selectivo por el SERT y tiene baja afinidad por otros receptores. Esto resulta en una disminución de los efectos adversos.
El escitalopram es más eficaz que el placebo y, al menos, tan eficaz como el citalopram y otros antidepresivos, incluida la venlafaxina de liberación sostenida. Su administración resulta adecuada para la terapia de mantenimiento destinada a la prevención de recaídas y recurrencias. Una característica del fármaco es que mejora la calidad de vida relacionada con la salud, sin diferencias significativas al respecto en comparación con la sertralina, la duloxetina o la venlafaxina. A esto debe sumarse la rentabilidad del escitalopram en caso de TDM y su tolerabilidad adecuada en comparación con otros ISRS y con los IRNS. De hecho, se informó que la administración del fármaco se asocia con menos efectos adversos vinculados con su interrupción, en comparación con otros antidepresivos. Se destaca que el riesgo de suicidio en pacientes jóvenes tratados con escitalopram no difirió frente al citalopram, aunque la información al respecto es heterogénea. Finalmente, debe considerarse que el fármaco tiene un potencial bajo de interacciones farmacológicas a nivel del citocromo P450.
Conclusión
El escitalopram es eficaz y bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con TDM. Su comienzo de acción es rápido y su afinidad por el SERT es elevada. Tiene una eficacia al menos similar en comparación con otros antidepresivos pero presenta ventajas en términos de rentabilidad. Lo antedicho permite incluir el escitalopram entre los agentes de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TDM.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica