Desde tiempos prehistóricos, los recursos naturales han sido utilizados por distintos pueblos con propósitos medicinales. La investigación científica ha conducido al desarrollo de muchos medicamentos de origen vegetal, entre los que se cuentan cardiotónicos (digoxina), analgésicos (morfina), citostáticos (vincristina) y antimicrobianos (eugenol), de uso médico y odontológico.

En consonancia con la OMS, que promueve la búsqueda de agentes medicamentosos a partir de recursos naturales, varios estudios de la UBA han demostrado la actividad de plantas contra distintos microorganismos. Algunas tienen usos terapéuticos populares, como la naranja amarga (Citrus aurantium L.), que además está codificada en la Farmacopea Nacional Argentina. En cambio,  otras carecen de ellos, como Dalea elegans, leguminosa de las sierras cordobesas potencialmente medicamentosa.

En efecto, un compuesto aislado de ella, el 2',4'-dihidroxi-5'-(1''',1'''-dimetilalil)-6-prenilpinocembrina.(abreviado como 6PP) tiene efecto antioxidante, bloquea la respiración celular y mata células cancerosas, según un artículo publicado por Igal Elingold y colaboradores en la revista Chemical Biological interactions.

Los autores conforman un equipo multidisciplinario del Centro de estudios farmacológicos y botánicos (CEFYBO)  y  las Facultades de Medicina y Odontología de la UBA, así como de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC). Fueron liderados por la Dra. Marta Dubin, del CEFYBO, investigadora independiente del CONICET.
 
Para demostrar la actividad antioxidante in vitro, los autores utilizaron  partes de células hepáticas como el retículo endoplasmático (presente en un preparado denominado como microsomas) y las mitocondrias. El primero es un conjunto de cisternas donde se metaboliza la mayoría de los medicamentos. Las segundas son recintos generadores de energía. También utilizaron células tumorales humanas del tipo HEp-2 y combinaron distintos métodos de cultivo y aislamiento de partículas celulares, centrifugación, y espectrofotometría. Anteriormente, parte del grupo había reportado la actividad del 6PP contra hongos y bacterias multi-resistentes.

Máquinas que respiran
Comúnmente, la respiración es entendida como un proceso de intercambio en el que se inspira oxígeno y se espira anhídrido carbónico. Sin embargo, existe otro significado más técnico, que alude a la respiración de las células y da cuenta de un tipo específico de oxidación desarrollado dentro de ellas. A través de éste, con intervención del oxígeno y dentro de las mitocondrias, los seres vivos obtienen energía al “quemar” sustancias provenientes de los alimentos, entre ellas productos de degradación de la glucosa.

“Por metabolizar también medicamentos, las mitocondrias suelen utilizarse como blanco o diana en estudios de potenciales fármacos. En particular, nosotros las aislamos  del hígado, ya que éste es el laboratorio principal del organismo y puede modificar sustancias con el consiguiente aumento o disminución de sus efectos”, explica la doctora en Bioquímica Marta Dubin.

La energía liberada en la respiración celular es almacenada químicamente en moléculas de adenosín trifosfato (ATP), que se sintetizan en ese momento durante un proceso conocido como fosforilación oxidativa. Fisiológicamente, dicho compuesto podrá liberar energía en la medida necesaria para cumplir funciones diversas, como locomoción, contracción muscular, crecimiento, reproducción, etc.

El ATP es el principal acumulador de energía en los seres vivos y recupera el 40 % de la energía desprendida. La eficiencia de las “máquinas biológicas” es notable en comparación con las térmicas creadas por el hombre, como los motores a combustión de nafta, que nunca superan el 25 %, ya que el resto se pierde en forma de calor.

Al “paralizar” la máquina respiratoria e inhibir la síntesis de ATP, el compuesto vegetal disminuye la generación de energía y deteriora células provenientes de un paciente con cáncer de garganta. “Este efecto, que puede conducir a la muerte por perturbar funciones vitales, es potencialmente medicamentoso”- comenta el doctor en Medicina Roberto Diez, profesor titular de Farmacología en la Facultad de Medicina de la UBA, con amplia experiencia en citotoxicidad de drogas.

Curiosamente, parte de ese fenómeno resulta beneficioso para preservar la vida de los animales que hibernan, algunas de cuyas mitocondrias producen termogenina, una proteína del tejido adiposo conocida como grasa parda. Esta sustancia, al inhibir la síntesis de ATP sin alterar el consumo de oxigeno, permite la disipación de la energía en forma de calor. De esta forma, los animales atemperan el frío intenso y disminuyen las funciones vitales con el consiguiente beneficio de ahorrar energía.

Usinas celulares en el tiempo
El 6PP bloquea las mitocondrias, que se comportan como usinas energéticas generadoras del 95 % de ATP en las células animales. La respiración mitocondrial. comprende dos entidades: el ciclo de Krebs y la cadena terminal de transporte de electrones.

El primero es una especie de hoguera, regulada por distintas enzimas, como la succinato deshidrogenasa (SDH, inhibida por el 6PP). En condiciones normales, el ciclo de Krebs desmembra moléculas y desprende átomos de hidrógeno, los cuales serán descompuestos en electrones y protones.

Los electrones pasan por una cadena de transporte integrada por diferentes complejos enzimáticos que funcionan como cataratas secuenciales aguas abajo de un río. Al final, los electrones son fijados sobre el oxígeno previamente captado, con la intervención de la enzima NADH oxidasa, que también es inhibida por el 6PP. La energía desprendida en este pasaje “cuesta abajo” es aprovechada para que los protones atraviesen la membrana interna y se acumulen en su exterior, originando un potencial electroquímico, que oficia de dique acumulador de energía.

En este punto entra en juego la ATP sintetasa, enzima que al permitir el ingreso de los protones, aprovecha la energía para sintetizar ATP. El 6PP colapsa el potencial de protones e inhibe la enzima y consiguiente generación de energía celular.

Finalmente, el oxígeno y los protones formarán agua, componente esencial de la vida. En épocas anteriores a la aparición del oxígeno atmosférico, es probable que los organismos unicelulares primitivos que vivían en el agua hayan utilizado otro mecanismo generador de energía, conocido como glucolisis y a través del cual la glucosa se oxida perdiendo hidrógeno y transformándose en ácido pirúvico o láctico. Si bien esta reacción genera sólo el 5 % del ATP total producido en presencia de oxígeno, habría sido suficiente para satisfacer sus necesidades energéticas. La glucolisis, que se desarrolla en el citosol, especie de lago donde flotan las enzimas que la regulan, ha quedado en los organismos que consumen oxigeno como paso previo a la respiración.

Cóctel de alimentos energéticos 
Dado que la mayoría de los organismos no se alimentan directamente de glucosa, existen sistemas biológicos capaces de degradar otros nutrientes y convertirlos en sustancias que ingresen en distintos pasos al ciclo de Krebs, el cual funciona como un gran centro de comunicación. Así, las moléculas grandes de hidratos de carbono o “azúcares”, como el almidón, son transformadas en glucosa, la cual puede a su vez entrar en glucolisis y finalmente en el ciclo. El gusto por los azúcares, iniciado en la temprana infancia, es compartido con los chimpancés, presuntos antecesores que se alimentaban con frutos de sabor y coloración atractivos.

Cuando los azúcares que se ingieren sobrepasan las posibilidades de utilización o almacenamiento, se convierten en grasas, las cuales acumulan mucha mas energía química que ellos. Así, por ejemplo, la metabolización de 1 Kg de grasas es suficiente para mantener vivo a un hombre adulto durante 3 días. Los lípidos, además de ingresar al ciclo de Krebs, pueden funcionar como aislantes térmicos debajo de la piel, amortiguadores de golpes o constituyentes fundamentales de membranas celulares.

También otros componentes de la dieta, como las proteínas, pueden ingresar al Krebs y nos evocan su papel fundamental en la evolución del hombre como especie y como individuo, ya que propician su desarrollo, al cumplir múltiples funciones que incluyen estructuración de células, movilidad,  actividad neuronal, etc. La historia nos remite a 3 millones de años atrás, cuando los primates se irguieron y enriquecieron su ingesta proteica al incorporar carne a su dieta. En un largo proceso sujeto a distintos factores, su cerebro triplicó su volumen y alcanzó los 1500 cm3.

¿Mitocondrias o bacterias?
Hace 3.500 millones de años algunos microorganismos primitivos ingresaron a las células y evolucionaron hasta devenir mitocondrias. Aún hoy, éstas presentan vestigios de su vida anterior, p.e., se reproducen como bacterias y tienen un pequeño cromosoma,  material genético que codifica sus proteínas.

Con formas esféricas o cilíndricas, se encuentran entre los compartimientos u  organelas más grandes de las células y su número guarda relación con los requerimientos energéticos de una célula que poseen núcleo (eucarióticas). Así, una célula hepática tiene aproximadamente 2.500, que ocupan el 25 % de su volumen, mientras que una muscular contendrá varias veces más y de mayor tamaño. Es más, suelen encontrarse agrupadas en áreas de alto requerimiento energético.

Están compuestas por dos membranas, la más interna de las cuales se pliega hacia adentro formando crestas, donde de localizan algunas enzimas de la respiración celular.  Los tejidos más activos, como los músculos que mueven las alas de los insectos voladores, muestran una gran densidad de crestas, lo cual refleja su intensa respiración.

La membrana interna es mucho más selectiva que la externa y sólo deja pasar ciertas moléculas como las de ATP, que queda disponible para distintas funciones celulares. Dentro del compartimiento interno se encuentra la matriz, solución densa que contiene enzimas y otras sustancias.

Naturaleza química y perspectivas
El 6PP pertenece a un grupo de sustancias conocidas como flavonoides, que en número mayor que 5.000 están ampliamente distribuidas en la naturaleza, en particular en los vegetales coloreados. Ahora bien, los que contienen en sus moléculas grupos prenilo, como el 6PP, son escasos y tienen características atípicas de interés farmacológico, entre ellas mayor solubilidad en lípidos y por ende mejor disponibilidad dentro del organismo. Por estas razones, el 6PP fue seleccionado, entre varias sustancias, para continuar estudios farmacológicos.

“Los resultados obtenidos en este trabajo sugerirían que el 6PP tiene potencialidad como agente antitumoral y antimicrobiano”, explica Dubin y prosigue: “en el primer caso sería interesante probarlo sobre otras líneas celulares y modelos, como se estila habitualmente”.  

“La baja letalidad del 6PP en ratones ameritaría la exploración sobre otras infecciones, como la toxoplasmosis, acerca de la cual tenemos algunos estudios incipientes”, acota Diez, mientras observa a otros investigadores que trabajan en proyectos conjuntos entre la UBA y el CEFYBO.

También serían necesarios otros estudios, a fin de dilucidar si las concentraciones de 6PP en animales son similares a las ensayadas in vitro. Los  datos que fueren obteniéndose ayudarán a decidir si estamos en la “punta del ovillo” y se continúa explorando las propiedades de este flavonoide prenilado o se buscan otros compuestos derivados que solucionen sus limitaciones.

En este sentido, otras sustancias vegetales, como la beta lapachona, dieron pie a la síntesis de numerosos derivados, de los cuales se seleccionaron para su posterior estudio 120, según su potencialidad contra Tripanosoma cruzi, parásito causante del mal de Chagas. Habiendo partido de resultados de toxicidad hepática similares a los del 6PP, se  evaluaron derivados del lapacho, árbol autóctono de Corrientes y de Brasil.

En otros tópicos, la actividad ansiolítica de flavonoides provenientes de pasturas de los bovinos devino en la síntesis de numerosos derivados emparentados con las benzodiazepinas, que fueron  estudiados por el equipo de Medina y Paladini en la UBA y CONICET.

Flavonoides medicamentosos
Los flavonoides son utilizados como hormonas femeninas (fitoesteroles de la soja, p.e.), antiasmáticos y antioxidantes. El  6PP protegería de las oxidaciones lesivas para el organismo, capturando directamente las sustancias responsables e inhibiendo los sistemas celulares que las producen.

Obtenida de los cítricos, la hesperidina, componente del licor homónimo, es un flavonoide antialérgico y antivaricoso, en tanto la naringina puede inhibir la metabolización de distintas sustancias.

Otros flavonoides aislados por la UNC de la planta Flaveria bidentis, al ser anticoagulantes y antiplaquetarios, tendrían potencialidad en el tratamiento y prevención de infartos, al igual que el el vino tinto, el chocolate negro o las manzanas.

“El desarrollo de nuevos medicamentos está regulado en la Argentina por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología medica  (ANMAT), que concuerda en general con la normativa internacional”, comenta Diez.

Actualmente el 6PP esta en la fase preclínica de la evaluación de potenciales fármacos, que utiliza sistemas in vitro y animales de experimentación. Si los datos lo ameritaren, el flavonoide podría pasar a estudiarse en seres humanos y finalmente ser aprobado como medicamento, para ser utilizado por la población bajo receta de profesionales autorizados.

Actualmente, el 80 % de la población mundial consume al menos alguna hierba medicinal; en la Argentina, gran consumidor de fármacos, esta proporción alcanza el 90 %, en tanto se estiman en un millar las especies utilizadas en el país.

Nuestro país cuenta con diez laboratorios internacionales de renombre que trabajan con productos derivados de plantas extranjeras. Además de albergar especies medicinales autóctonas, el clima es propicio para el cultivo de plantas  exóticas de valor terapéutico.

Tales condiciones facilitarían la investigación de recursos naturales, lo que podría redundar en grandes avances para países en vías de desarrollo, particularmente si se tiene en cuenta que el mercado de medicamentos moviliza grandes sumas de dinero.

Dra. Cristina Pérez
Doctora en Bioquímica
Profesora adjunta de Farmacología en la Facultad de Odontología. UBA.

Bibliografía
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• Curtis, Helena y Barnes, N. Sue. Editorial Médica Panamericana, 6ª ed., Buenos Aires (2001).
• Elingold, I., M.P. Isollabella, M. Casanova; A.M. Celentano, C. Pérez, J. L. Cabrera. R.A. Diez & M. Dubin. Mitochondrial toxicity and antioxidant activity of a prenylated flavonoid isolated from Dalea elegans. Chemico-Biological Interactions, a Journal of Molecular, Cellular and Biochemical Toxicity 171, 294-305 (2008).
• Cristina Pérez. A la defensa con lavandina y productos vegetales. Inmunidad, dieta y medicamentos: oxidantes y antioxidantes. http://portal.educ.ar/debates/eid/ciencia/1-ninatrabajando-2-historieta.php