La enfermedad de Paget extramamaria es un tumor que afecta principalmente la región genital en pacientes añosos. Generalmente tienen un buen pronóstico ya que las células tumorales se extienden in situ en la epidermis. Para los pacientes con tumor in situ, la exéresis local amplia es el tratamiento de elección.
Dada la escasa frecuencia de la enfermedad, es poco lo que se conoce sobre los factores pronósticos y el tratamiento óptimo. Un pequeño número de estudios han sugerido que el nivel de invasión del tumor primario sería el factor pronóstico más importante. Con respecto al tratamiento, no se ha estandarizado el método de exéresis quirúrgica ni el márgen quirúrgico debido a la complejidad anatómica de lesiones genitales.
Incluso las resecciones extensas se complican por un alto grado de recurrencia local (15-44%) debido a la multicentricidad y bordes mal definidos.
Aunque algunos reportes recientes han sugerido la utilidad de la biopsia de ganglio centinela en esta enfermedad, el manejo de ganglios linfáticos aumentados de tamaño en pacientes con enfermedad de Paget extramamaria, es controversial. En éste articulo se resumen los hallazgos en 76 pacientes con esta enfermedad. Se discuten las características clínicas y patológicas, tipos de tratamiento, recurrencia y porcentaje de sobrevida, y factores pronósticos.
Se estudiaron en forma retrospectiva 76 pacientes con enfermedad de Paget extramamaria. Todos los pacientes eran japoneses; 55 (72%) hombres y 21 (28%) mujeres. La edad media era 72 años. La mayoría de los pacientes presentaron demora en el diagnóstico. El tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico varió de 1 a 360 meses (media 24).
La distribución de las lesiones era la siguiente: 62 genital, 5 genital y perianal, 3 genital y axilar, 2 axilar y 4 perianal. El tamaño promedio de la lesión fue de 64.4 cm2 (rango 5-225). El eritema fue una característica clínica de todas las lesiones. Los nódulos estaban presentes en 18 (24%), erosión en 37 (49%) e hipopigmentación en 19 (25%) de los pacientes. Los ganglios linfáticos fueron palpables en 30 (39%) de los pacientes.
Se midieron los niveles séricos de antígeno carcinoembrionario (CEA) en 60 pacientes al inicio de la presentación. Diez de los 60 pacientes tenían CEA elevado. Siete de los diez pacientes tenían enfermedad metastásica, mientras que 5 con metástasis no tenían CEA elevado.
El grado de invasión se categorizaba en 3 niveles: in situ en la epidermis, microinvasión a dermis papilar, invasión profunda en dermis reticular o tejido celular subcutáneo. Cuarenta y tres pacientes (57%) tenían tumores intraepidérmicos, 22 (29%) mínima invasión dérmica y 11(14%) invasión profunda. Se definía el nivel de metástasis de ganglios linfáticos como N0, no metástasis; N1, metástasis en nódulos linfáticos regionales ipsilaterales; N2, metástasis en ganglios linfáticos bilaterales. Siete de 15 pacientes tenían enfermedad metastásica N2, y dos de éstos pacientes tenían múltiples metástasis en ganglios linfáticos bilaterales.
Tratamiento
A todos los pacientes se les realizó exéresis quirúrgica, excepto a tres que presentaban metástasis diseminadas. En siete pacientes con metástasis sistémicas o complicaciones, el procedimiento quirúrgico se realizó para aliviar el dolor, por lo que no se tomó en cuenta el márgen quirúrgico. De los 66 pacientes restantes que se sometieron a exéresis local, 28 tuvieron un amplio márgen (+de 2 cm) alrededor del tumor, y 38 un márgen delgado (menor o igual a 2 cm). Los 73 procedimientos quirúrgicos incluyeron reconstrucción por suturas simples en 16 pacientes (22%), injerto de piel en 54 pacientes (74%), y colgajos locales en 3 pacientes (4%). A veinticuatro pacientes se les realizó biopsia de ganglio centinela para determinar la presencia de metástasis linfáticas regionales. A doce pacientes con metástasis de ganglios linfáticos se les realizó resección ganglionar completa. Se utilizó a la radioterapia como tratamiento paliativo en 4 pacientes con metástasis de ganglios linfáticos iliofemorales. La quimioterapia sistémica fue utilizada para tratar 12 pacientes con metástasis a distancia. Incluyó una combinación de cisplatino + fluoruracilo, Mitomicina C + tegafur/uracil (UFT) y cisplatino + epirubicin + paclitaxel. Aunque se observaron remisiones parciales de lesiones metastásicas, todos éstos pacientes desarrollaron nuevas metástasis durante la quimioterapia. Dos pacientes sin metástasis recibieron quimioterapia adyuvante con UFT.
Recurrencia y sobrevida
De los 66 pacientes a los que se les realizó la extirpación quirúrgica, 5 (8%) desarrollaron recurrencia local. El periodo transcurrido hasta la primer recurrencia varió entre 2 y 70 meses (media 27). Ningún paciente con recurrencia local desarrolló metástasis a distancia. El márgen quirúrgico no se correlacionó con la recurrencia local.
El porcentaje de sobrevida a 5 años fue del 85%. Trece pacientes presentaron metástasis sistémicas y 10 de ellos murieron por la enfermedad. Seis pacientes murieron por otras enfermedades. Los sitios más comunes de metástasis sistémicas fueron los pulmones y ganglios linfáticos para-aórticos.
Los siguientes factores se correlacionaban con el tiempo de sobrevida, presencia de nódulos en el tumor primario, ganglios linfáticos aumentados de tamaño, antígeno carcinoembrionario sérico elevado, nivel de invasión tumoral y metástasis de ganglios linfáticos (N1 o N2). Los pacientes con tumor intraepidérmico tuvieron mayor sobrevida. El estado de los ganglios linfáticos se correlacionó con la sobrevida. Otros factores como edad, sexo, retardo en el diagnóstico, presencia de erosión o hipopigmentación, y el tamaño tumoral no se correlacionan de manera significativa con la sobrevida.
Los autores analizaron los nódulos del tumor primario, aumento de tamaño de ganglios linfáticos, nivel sérico de antígeno carcinoembrionario elevado y nivel de invasión tumoral. La invasión profunda y el nivel de antígeno carcinoembrionario sérico elevado fueron los únicos factores que fueron asociados de forma independiente con la sobrevida. Los pacientes con antígeno carcinoembrionario elevado tenían un mayor riesgo de muerte comparado con pacientes con antígeno carcinoembrionario normal. También los pacientes con tumor profundo tenían un riesgo incrementado de muerte comparado con el intraepidérmico y dérmico superficial.
La apariencia típica de la enfermedad de Paget extramamaria es una placa con eritema, hipo o hiperpigmentación en el área genital. El márgen del tumor a veces es mal definido especialmente en la mucosa vaginal y esto se asocia con alto porcentaje de recurrencia local luego de la cirugía (16-44%). Hendi y col recomiendan un márgen de 5 cm en los casos en que no se puede realizar la cirugía micrográfica de Mohs. No obstante, en casos en que no se utilizó cirugía de Mohs, o congelación intraoperatoria, no se encontró diferencia significativa en el grado de recurrencia entre márgenes delgados (menor o igual a 2 cm) y amplios (mayor a 2cm).
Se observó mayor recurrencia en pacientes femeninas que en masculinos (14.3% vs 4.8%), por lo que debe considerarse la diferencia anatómica en el plan de tratamiento. Excepto en pacientes con adenocarcinoma subyacente, la enfermedad de Paget extramamaria comienza como carcinoma in situ en la epidermis e invade la dermis. La determinación de la invasión dérmica por células tumorales es crítica en el manejo de la enfermedad. El nivel de invasión fue el factor más significativo asociado a disminución de la sobrevida. En relación a las características clínicas, la presencia de nódulos en la lesión primaria se asoció con disminución de la sobrevida.
El nivel sérico de antígeno carcinoembrionario es un marcador tumoral útil para adenocarcinomas como el cáncer de colon. Como la enfermedad de Paget extramamaria comparte ciertas características con los adenocarcinomas, no es sorprendente que se reporten niveles elevados de antígeno carcinoembrionario en pacientes con enfermedad de Paget extramamaria con metástasis sistémicas. En éste estudio en 10 de 60 pacientes a los que se les realizó el dosaje fueron positivos para la medición. Por lo tanto el antígeno carcinoembrionario no puede considerarse marcador de enfermedad de Paget extramamaria. No obstante, todos los pacientes con antígeno carcinoembrionario elevado revelaron metástasis. La sensibilidad y especificidad de éste test para detectar enfermedad de Paget extramamaria fue 70% y 93.8%, respectivamente. Aunque la sensibilidad fue relativamente baja, el nivel sérico de antígeno carcinoembrionario podría servir como marcador de metástasis sistémica y de respuesta al tratamiento.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
Como la mayoría de los casos de enfermedad de Paget extramamaria tienen un pronóstico favorable, la mejor propuesta de tratamiento para enfermedad de Paget extramamaria no invasiva es el control local del tumor. La exéresis quirúrgica con la evaluación cuidadosa del márgen es el tratamiento más común, no obstante un márgen extendido no está asociado con un riesgo menor de recurrencia local. El nivel de invasión y las metástasis de múltiples nódulos linfáticos son factores pronósticos importantes en la enfermedad de Paget extramamaria. Como no existen terapias efectivas disponibles para enfermedad metastásica, la estrategia terapéutica para enfermedad de Paget extramamaria avanzada requiere de futuras investigaciones.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello