Introducción

La conjunción de varios factores –dislipidemia, inflamación y trombosis– interviene en la progresión de la aterosclerosis. Las guías de prevención de enfermedad cardiovascular (ECV) enfatizan en la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) de acuerdo con los niveles recomendados. No obstante en ciertos pacientes con ECV sin elevación del LDLc, otras lipoproteínas podrían desempeñar un papel en la progresión de la aterosclerosis.

Los pacientes con enfermedad coronaria (EC) suelen presentar bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Además, los niveles de HDLc inferiores a 35 mg/dl constituyen el segundo factor de riesgo más frecuente en hombres con EC prematura.

Si bien las guías del Nacional Colesterol Education Program (NCEP) reconocen el bajo nivel de HDLc (< 40 mg/dl) como factor de riesgo de EC, no plantean su elevación como meta terapéutica y consideran valores de HDLc > 60 mg/dl como factor de riesgo negativo. No obstante, el HDLc ha recibido creciente atención como objetivo potencial del tratamiento a partir de la demostración por el estudio VA-HIT de que la elevación de HDLc con gemfibrozil se asocia con reducción de los eventos cardiovasculares (CV) en un 22%.

Debido a la eficacia de las estatinas para disminuir el LDLc, estas drogas son la terapia de primera línea para el tratamiento de la dislipidemia. Además, incrementan el HDLc.

Papel del HDLc en la aterosclerosis

Las HDL comprenden varias partículas clasificadas de acuerdo con su tamaño y contenido lipídico. La HDL naciente, que contiene apolipoproteínas (apo) y fosfolípidos, es secretada por el hígado e intestino y capta colesterol libre, que es esterificado y constituye el centro lipídico de partículas HDL más grandes. La principal apo asociada con HDL es la apo AI. Existen 2 subfracciones de la HDL: partículas HDL2 grandes y ricas en lípidos (cardioprotectoras) y HDL3 pequeñas y densas (asociadas con riesgo de EC). Una pequeña fracción existe como pre-beta HDL que contiene pocos lípidos y podría ser la más activa para captar colesterol periférico.

El tamaño de las partículas de HDL está influenciado por factores genéticos. Ciertos individuos longevos con baja prevalencia de ECV y síndrome metabólico presentan partículas grandes de HDL y LDL como resultado del polimorfismo del gen que codifica para la colesterol éster transferasa (CETP). La variabilidad de los niveles de HDLc refleja principalmente modificaciones en la subfracción de HDL grandes. Las concentraciones de HDL grandes son insignificantes con valores de HDLc < 40 mg/dl pero aumentan con valores crecientes de HDLc.

El transporte reverso de colesterol es un mecanismo por el cual el colesterol es retirado de áreas de acumulación de lípidos como lesiones y, de este modo, protege contra la aterosclerosis. Las HDL cumplen un papel fundamental en el transporte reverso de colesterol hacia el hígado, donde se reutiliza o se excreta. La captación de fosfolípidos y colesterol no esterificado por las pre-beta HDL de tejidos periféricos depende parcialmente de la proteína ABCA1 (ATP-binding casette) y de su ligando apo AI. El exceso de colesterol es removido de los tejidos periféricos y esterificado por la enzima lecitín-colesterol acil transferasa (LCAT) con la participación de apo AI como cofactor. El colesterol puede ser luego transferido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL por la CETP o captado por el hígado mediante receptores depuradores tipo 1 de clase B (SR-BI). 

Además del transporte reverso de colesterol, las partículas HDL podrían ser beneficiosas por otras propiedades. En las etapas iniciales de la aterosclerosis, los monocitos ingresan a la pared arterial en sitios donde la función endotelial está alterada. Los macrófagos resultantes acumulan LDL oxidada y dan origen a las células espumosas. Las HDL pueden proteger contra este proceso debido a sus efectos positivos sobre la función endotelial.

Además, HDLc previene la modificación oxidativa de las LDL, posiblemente a través de la actividad de las enzimas asociadas a HDL como paraoxonasa junto con la inhibición de la óxido nítrico sintetasa. Las partículas de HDL pequeñas presentan mayor actividad antioxidante que las grandes. Las partículas HDL3 tienen efectos antiinflamatorios por la inhibición de la esfingosina-quinasa y pueden inhibir la activación de la transcripción del factor nuclear kappa B. Las HDL inhiben la expresión de moléculas de adhesión y la migración de monocitos a través de la pared de la aorta en respuesta a las LDL modificadas y también pueden proteger contra complicaciones trombóticas del ateroma que conducen al síndrome coronario agudo (SCA). HDL y apo AI aumentan la producción y vida media de la prostaciclina y protegen a los eritrocitos contra la actividad procoagulante.

HDLc: ¿marcador terapéutico o de riesgo de EC?

Los datos epidemiológicos muestran que los bajos niveles plasmáticos de HDLc representan un factor de riesgo para EC, aun luego del ajuste para otros factores de riesgo.
Por el contrario, un aumento del nivel de HDLc de 1 mg/dl se asoció con disminución del riesgo de EC del 2% a 3%. En estos estudios, el HDLc presentó igual magnitud que el LDLc como factor de riesgo de EC. Los resultados del estudio cardiovascular de Quebec mostraron que los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica presentaban mayor prevalencia de HDLc bajo en comparación con aquellos sin esta patología.

En otro estudio, los niveles de HDLc < 35 mg/dl se asociaron con aumento de 6 veces del riesgo de mortalidad por ECV en comparación con los niveles > 45 mg/dl en hombres con ECV preexistente. Si bien el HDLc y LDLc presentan similar poder predictivo para mortalidad por ECV en hombres, en las mujeres la mortalidad por ECV parece tener asociación más estrecha con los niveles de HDLc. Aún debe determinarse el grado en que la asociación inversa entre HDLc y riesgo de ECV es causa o resultado de otros factores asociados con HDLc bajo.

Los bajos niveles de HDLc suelen asociarse con otras alteraciones lipídicas y de lipoproteínas y factores de riesgo metabólicos para ECV, como el predominio de partículas LDL pequeñas. Respecto del LDLc, lo que confiere el incremento del riesgo es el tamaño y la concentración de partículas de LDL más que el colesterol asociado. Las partículas de LDL pequeñas –que son particularmente aterogénicas– contienen menos colesterol que las LDL normales. La determinación convencional de LDLc puede subestimar el número de partículas de LDL circulantes. Los datos del Framingham Offspring Study mostraron que en los pacientes con HDLc < 40 mg/dl, la concentración de partículas de LDL fue mayor que la sugerida por la estimación de LDLc debido a un exceso de LDL pequeñas y densas.
Por tanto, una significativa proporción del riesgo de ECV asociado con los bajos niveles de HDLc puede haber resultado de una elevación no identificada del número de partículas LDL.

El síndrome metabólico (SM) –que incluye dislipidemia, resistencia a la insulina, hipertensión y obesidad– aumenta el riesgo de eventos CV. El perfil lipídico aterogénico asociado con el SM comprende la combinación de bajos niveles de HDLc y presencia de LDL pequeñas e hipertrigliceridemia.

En el estudio Escandinavo de Supervivencia con simvastatina, los pacientes en el cuartilo inferior de HDLc (< 39 mg/dl) y en el cuartilo superior de triglicéridos (> 159 mg/dl) presentaron mayor incidencia de obesidad, hipertensión y diabetes y mayor riesgo de eventos CV en comparación con los pacientes con LDLc elevado aislado.

Se ha sugerido considerar al HDLc asociado con riesgo de ECV dada la coexistencia de HDLc bajo y otros trastornos metabólicos y de lipoproteínas. Existe creciente interés en el HDLc como objetivo terapéutico. Un reciente estudio sobre los efectos de una forma recombinante de una variante de apo AI sobre la aterosclerosis sugiere que las HDL pueden ser protectoras contra la enfermedad en forma directa. La mutación de apo AI que da lugar a la denominada apo AI milano se asocia con reducción marcada de los niveles de apo AI y HDLc, pero no con mayor incidencia de ECV. Apo AI milano parece ser más efectiva para movilizar el colesterol tisular, asociado con la incidencia de ECV en estos pacientes a pesar de los bajos niveles de HDLc. En un estudio en el que se administraron complejos de apo AI milano y fosfolípidos en pacientes con SCA, se observó reducción significativa del volumen del ateroma frente a placebo. Este estudio sugiere que las HDL son directamente cardioprotectoras.

Las guías actuales de la NCEP no sugieren indicar tratamiento con drogas en pacientes con bajos niveles de HDLc que tienen niveles de LDLc por debajo de la meta. No obstante, estos pacientes presentan riesgo incrementado de ECV y podrían beneficiarse con el tratamiento.

Estatinas en pacientes con HDLc bajo

Para mejorar el riesgo CV en pacientes con bajos niveles de HDLc existen varias opciones terapéuticas, que incluyen modificaciones del estilo de vida y agentes con acción sobre los lípidos. No obstante, como fuera demostrado para la terapia de reemplazo hormonal, no todas las drogas que elevan el HDLc pueden reducir el riesgo de ECV. Los fibratos y el ácido nicotínico son efectivos para elevar el HDLc pero sólo tienen efectos modestos sobre los niveles de LDLc. Las estatinas son consideradas la terapia de primera línea para el tratamiento de la dislipidemia por su eficacia para reducir el LDLc. Además, pueden aumentar el HDLc, pero este efecto depende de la dosis y podría estar relacionado con el aumento de producción de apo AI. En general, las estatinas con mayor eficacia para reducir el LDLc y los niveles de partículas de LDL parecen ser las más efectivas para modificar el perfil de HDLc. Sin embargo, las dosis elevadas de atorvastatina suelen ser menos efectivas que las dosis bajas para aumentar los niveles de HDLc, posiblemente por incremento del catabolismo de apo AI.

El estudio STELLAR –que comparó rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina y pravastatina– demostró la mayor eficacia para reducir el LDLc y aumentar el HDLc con rosuvastatina, en comparación con las otras estatinas.

Varios importantes estudios clínicos prospectivos han demostrado la capacidad de las estatinas de reducir el riesgo de eventos CV. El beneficio de las estatinas no parece deberse por completo a su efecto para reducir el LDLc, ya que podrían también contribuir a la reducción de eventos CV las modificaciones del HDLc y los triglicéridos. El estudio LIPID mostró que 11% de la reducción de la mortalidad por EC o de infarto de miocardio no fatal con pravastatina se asoció al HDLc.

El estudio AFCAPS/TexCAPS mostró los beneficios de la terapia con lovastatina sobre el riesgo de EC en pacientes de prevención primaria con bajos niveles de HDLc (hombres 36 mg/dl, mujeres 40 mg/dl) pero con niveles promedio de LDLc y colesterol total. La lovastatina aumentó 6% los niveles de HDLc y redujo 25% el LDLc y 37% la incidencia de un primer evento coronario mayor. Dado que los bajos niveles de HDLc pueden asociarse con elevación no reconocida de partículas LDL, es probable que la reducción del LDLc contribuyera a su beneficio clínico.

Otro estudio mostró también los beneficios de las estatinas en pacientes con bajos niveles de HDLc: la fluvastatina se asoció con reducción de la progresión de enfermedad coronaria determinada mediante angiografía.

Se ha informado que la simvastatina mejora las propiedades antiinflamatorias de las HDL sin modificar los niveles de HDLc.

Conclusión

Los pacientes con HDLc bajo presentan incremento del riesgo de ECV, probablemente por la presencia de exceso de partículas de LDL pequeñas no identificadas.
Las estatinas son las drogas de primera línea para reducir los niveles de LDLc y el riesgo de ECV. Estas drogas deberían ser consideradas de primera elección para el tratamiento de la dislipidemia independientemente de los niveles de de LDLc, ya que los datos de varios estudios indican que su efecto sobre los niveles de HDLc contribuye al beneficio clínico. 

SIIC