Introducción

Aún no se comprenden por completo los mecanismos involucrados en el dolor neuropático y la mayoría de los tratamientos resultan ineficaces o insuficientes. Además, se han realizado pocos estudios clínicos controlados donde se evalúen los efectos analgésicos de los fármacos más empleados. Existe experiencia con modelos de dolor experimental con pruebas sensoriales cuantitativas (PSC) que emplean estímulos térmicos, mecánicos y eléctricos; no obstante, estas técnicas no suelen utilizarse en estudios clínicos de dolor agudo o crónico.

El empleo de diferentes tipos de modalidades de estimulación y de funciones de estímulo-respuesta aporta información adicional a las mediciones clínicas estándar respecto de los mecanismos del dolor neuropático crónico y del efecto de diferentes drogas para disminuirlo.

Con frecuencia, para el tratamiento del dolor neuropático se han utilizado antidepresivos tricíclicos, que se asocian con efectos colaterales anticolinérgicos o antihistamínicos, incluso sedación. La venlafaxina es un antidepresivo nuevo no relacionado químicamente con otros fármacos disponibles de este tipo. Su ventaja reside en la fuerte inhibición en la recaptación de norepinefrina y serotonina; esta acción dual presenta los beneficios de mayor eficacia para la depresión de mayor gravedad y los trastornos de ansiedad generalizada. Además, a diferencia de los demás antidepresivos, la venlafaxina carece de efectos antimuscarínicos y no presenta afinidad para uniones histamínicas cerebrales. Por otro lado, se observan similitudes entre venlafaxina y tramadol, aunque el efecto de la primera sobre el dolor neuropático y su mecanismo de acción todavía son poco claros.

Los autores realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo para investigar la efectividad y seguridad de 75 mg y 150 mg de venlafaxina XR sobre las manifestaciones clínicas del dolor neuropático y en diferentes PSC.

Materiales y métodos

Fueron incluidos 60 pacientes con dolor neuropático del Departamento de Algología de la Universidad de Estambul, Turquía. La evaluación inicial comprendió la historia médica y psiquiátrica detallada, el examen físico, el inventario Beck de depresión y de ansiedad y análisis de laboratorio. Los criterios de inclusión abarcaron edad entre 20 y 70 años, síntomas compatibles con dolor neuropático por más de 6 meses, puntaje de dolor en la Visual Analogue Pain Scale (VAS) de al menos 4 (VAS 0: ausencia de dolor hasta VAS 10: el peor dolor posible) sin tratamiento médico. El diagnóstico de dolor de tipo neuropático se basó en la historia médica, el examen físico, las PSC, la electromiografía, los estudios de laboratorio y de imágenes.

Fueron excluidos los pacientes con dolor mixto, hipersensibilidad a venlafaxina, infarto de miocardio en los 6 meses previos, tratamiento actual para angor, adicción a drogas y alcohol, depresión bipolar, trastornos psicóticos o tratamiento para depresión mayor con inhibidores de la monoaminooxidasa.

Luego de 2 semanas de reposo farmacológico, los pacientes fueron asignados al azar a 1 de 3 grupos de tratamiento durante 8 semanas: 75 mg/d de venlafaxina XR, 150 mg/d de venlafaxina XR o placebo. Como medicación de refuerzo se empleó paracetamol 3 o 4 veces por día.

Las evaluaciones de seguimiento comprendieron 6 visitas programadas durante las 8 semanas del estudio. En cada una se evaluó la intensidad del dolor mediante VAS, la satisfacción del paciente, el efecto limitante del dolor sobre las actividades de la vida diaria y los efectos colaterales. Al final del estudio, cada sujeto respondió respecto de la eficacia y tolerabilidad.

Las mediciones sensoriales, realizadas al inicio y al final del estudio, incluyeron hiperalgesia con prueba de punción, estímulos eléctricos y térmicos. Además, se evaluó la hiperalgesia mediante la prueba de punción con un filamento de von Frey (314 nM) y la alodinia con un hisopo de algodón en la zona cutánea afectada; ambos fueron registrados como presentes o ausentes. En caso de áreas localizadas de hiperalgesia y alodinia, la evaluación se inició desde la zona libre de sensación de dolor circundante al área de hiperalgesia hacia la zona central, hasta que el paciente refiriera modificación en la percepción.

Los estímulos eléctricos fueron aplicados mediante un estimulador de corriente constante a través de pares de electrodos cutáneos bipolares ubicados sobre la piel afectada. Cada estímulo eléctrico comprendió 5 pulsos de 1 ms a 200 Hz. Se midieron el umbral de detección y de dolor a un estímulo eléctrico individual y el umbral de sumación temporal.

Esta última se evaluó mediante la aplicación de 5 estímulos idénticos a una frecuencia de 2 Hz. Los pacientes asignaron una puntuación al primero y quinto estímulo. Se definió umbral de sumación cuando el quinto estímulo se percibiera como doloroso. En la piel afectada se midió el umbral de percepción y de dolor a un estímulo de calor individual y el umbral de sumación. La temperatura de inicio fue 36º C y la velocidad de incremento de la temperatura, 0.5º C/s con un retorno inmediato de 8º C/s a la temperatura inicial. Para evaluar la sumación temporal se aplicó una serie de 5 estímulos y el grado fue cuantificado por las diferencias entre el quinto y el primer estímulo, que fueron aplicados con un intervalo de 3 s.

Resultados

Cincuenta y cinco pacientes completaron el estudio y 5 lo abandonaron por efectos colaterales: un sujeto que recibió placebo, 1 tratado con 75 mg/d de venlafaxina XR y 3 que recibieron 150 mg/d del mismo agente.

Los puntajes VAS disminuyeron significativamente en todos los grupos respecto de la intensidad del dolor, aunque la reducción del dolor actual fue más pronunciada en ambos grupos de venlafaxina, no se observó una disminución sustancial entre los grupos respecto de la intensidad del dolor y de la medicación de refuerzo.

Los puntajes de actividad diaria mejoraron significativamente en 42.1% de los pacientes, mientras que 26.31% no mostraron mejoría y un paciente tratado con placebo (5.26%) informó empeoramiento. Se observó alivio sustancial en 73.68% de los pacientes en el grupo que recibió 75 mg/d de venlafaxina XR y ausencia de mejoría en 3 (17.64%) pacientes. En 47.05% de los sujetos se verificó mejoría significativa en las actividades diarias con 150 mg/d de la droga en estudio, pero no se observó alivio en 7 pacientes. Las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas.

La satisfacción de los individuos mejoró sustancialmente en todos los grupos y fue mayor de manera significativa en el tratado con 75 mg/d de venlafaxina frente a placebo.

Se detectó alodinia en las mediciones iniciales en 78.94% de los pacientes en el grupo placebo, en 68.42% de los tratados con 75 mg/d de venlafaxina y en 52.94% de los sujetos que recibieron 150 mg/d del mismo agente. Al final del estudio, el número de pacientes con alodinia se redujo a 15.78% y 17.64% en los grupos que recibieron 75 y 150 mg/d de venlafaxina, respectivamente. Estas disminuciones fueron significativamente diferentes del placebo, y la alodinia todavía se manifestaba en 15 pacientes de este grupo.

Al inicio del estudio se detectó hiperalgesia en 78.94% de los sujetos que recibieron placebo, en 73.68% de los tratados con 75 mg/d de venlafaxina y en 58.82% de los que recibieron 150 mg/d de la droga en estudio. Al final del trabajo, el número de pacientes con hiperalgesia se redujo a 17.64% y 15.78% en los grupos que recibieron 75 y 150 mg/d de venlafaxina, respectivamente. Estas disminuciones fueron significativamente diferentes del placebo y la hiperalgesia aún se observó en 68.42% de los pacientes de este grupo. Las áreas de hiperalgesia y alodinia disminuyeron significativamente en los grupos tratados con ambas dosis de venlafaxina en comparación con placebo.

Respecto del umbral de percepción de estímulos eléctricos, no se observaron diferencias sustanciales entre los grupos o con las mediciones de inicio. El umbral de dolor y el de sumación a estímulos eléctricos aumentaron significativamente luego del tratamiento con venlafaxina en ambos grupos en comparación con placebo. El grado de sumación temporal disminuyó sustancialmente en todos los participantes que recibieron la droga en estudio en comparación con placebo. Por otra parte, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos o respecto del inicio en el umbral de detección y de dolor a estímulos de calor.

El umbral de sumación aumentó significativamente luego del tratamiento con venlafaxina en ambos grupos en comparación con placebo. No se observó una discrepancia sustancial entre los grupos que recibieron venlafaxina respecto de los resultados del umbral de sumación. El grado de sumación temporal disminuyó significativamente luego del tratamiento con la droga en estudio en ambos grupos frente a placebo.

Los efectos colaterales comprendieron náuseas y vómitos, mareos y somnolencia y aparecieron con mayor frecuencia en los sujetos que recibieron 150 mg/d de venlafaxina luego de la segunda visita. No obstante, no hubo diferencias significativas entre los grupos respecto de los efectos colaterales.

La eficacia fue considerada buena o excelente por 42% de los pacientes del grupo placebo, 68% del grupo tratado con 75 mg/d de venlafaxina y 41% de los que recibieron 150 mg/d del mismo agente. Asimismo, 94%, 89% y 76% de los grupos, respectivamente, consideraron que la tolerabilidad fue buena o excelente. No hubo diferencias entre los grupos respecto de ambos aspectos.

Discusión

Los resultados indican que 75 y 150 mg/d de venlafaxina XR y el placebo alivian el dolor actual, con reducción más pronunciada con ambas dosis de la droga. La dosis de 150 mg parece reducir el dolor espontáneo en un 50% frente a 13% con placebo.

Ambas dosis de venlafaxina inhibieron la hiperalgesia en la prueba de punción y la alodinia al tacto en pacientes con dolor neuropático. La droga en estudio también tuvo efecto sobre la sumación temporal al calor y a estímulos eléctricos dentro de la región dolorosa; esto apoya la proposición de Marchand de que el efecto antinociceptivo de la venlafaxina parece involucrar mecanismos supraespinales y espinales. Los autores no comprobaron diferencias respecto de la eficacia global y la tolerabilidad.

Este estudio demostró que los parámetros clínicos y la PSC aportan información diferencial y complementaria. La última –es decir, la evaluación sensorial del dolor provocado– es una herramienta muy útil en el diagnóstico del dolor neuropático. La selección de los estímulos apropiados que activan subclases específicas de receptores periféricos permite evaluar diferentes modalidades de dolor. En conclusión, este trabajo mostró que la disminución de la intensidad del dolor actual fue más pronunciada con 75 y 150 mg/d de venlafaxina que con placebo. No obstante, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Además, concluyen los autores, ambas dosis del agente son efectivas para aliviar la hiperalgesia en la prueba de punción, la alodinia al tacto y la sumación temporal del dolor en pacientes con dolor neuropático.

SIIC