En esta revisión, los autores definen como hepatotoxicidad a la lesión del hígado acompañada por una disfunción provocada por la exposición a un fármaco u otro agente no infeccioso. La distinción entre lesión y función es importante, porque es principalmente cuando está alterada la función que aparecen los síntomas y las manifestaciones clínicas. Aquí se trata especialmente la HF discapacitante o que pone en riesgo la vida, o requiere hospitalización. Aunque dicha hepatotoxicidad no es infrecuente, su frecuencia es difícil de determinar. Los números pueden ser mucho más elevados debido a la falta de reportes, dificultades en la detección o el diagnóstico, y la observación incompleta de las personas expuestas. En un esfuerzo para mejorar la tasa de reportes, un grupo de médicos franceses fue entrenado para investigar e informar las causas posibles de lesión hepática provocada por reacciones medicamentosas en Francia, pero aún así existe la posibilidad de una subestimación.
En la mayoría de los casos, no existe otro tratamiento que suspender el fármaco y brindar tratamiento de sostén. Son excepciones el uso inmediato de N-aceilcisteína luego de la sobredosis de acetaminofeno y de la carnitina intravenosa, para la lesión mitocondrial por valproato. Los responsables de la revisión sostienen que en la actualidad, en Estados Unidos, la HF es la causa principal de insuficiencia hepática aguda en los pacientes derivados para trasplante hepático¾la mayoría de los cuales no padecía hepatopatía previa¾debido a la sobredosis intencional o no intencional de acetaminofeno, el fármaco que con mayor frecuencia está involucrado en tales casos.
Cuando un fármaco está catalogado como de escasa hepatotoxicidad es utilizado por millones de personas, momento en que recién pueden aparecer los cuadros de hepatotoxicidad que obligan a eliminarlo de la práctica clínica. Aunque el fármaco entrañe un gran peligro solo para unos pocos pacientes, su eliminación del mercado conduce a la pérdida de su disponibilidad para la gran mayoría de los pacientes que pueden verse beneficiados. La HF es un riesgo posible que los médicos deben tener en cuenta; para la industria farmacéutica significa la pérdida financiera y, desde el punto de vista de la regulación, es la causa más común de acciones reglamentarias por parte de la Food and Drug Administration (FDA).
Dada su poca frecuencia, es posible que durante los trabajos clínicos la HF no se ponga de manifiesto, dado que suelen incluir algunos miles de pacientes. Sin embargo, luego que el fármaco es aprobado para su uso y comercialización es expuesto a un gran número de pacientes pudiendo entonces surgir los efectos tóxicos raros. En este artículo, los autores brindan información acerca de la detección, evaluación, prevención posible y manejo de la HF. Aunque la discusión de los investigadores está enfocada principalmente en la hepatotoxicidad asociada con medicamentos prescritos o de venta libre, los mismos principios se aplican a otros agentes, como los suplementos dietarios y complementarios o alternativos.
La lesión hepática y sus características
En 1989, un panel de 12 especialistas europeos y estadounidenses definió por consenso a la lesión hepática como un aumento de más de dos veces por encima del límite superior normal de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina conjugada, o un aumento combinado de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina total.
Los patrones clínicos más característicos de la lesión hepática fueron el hepatocelular, con un predominio de la elevación inicial de la ALT, y el colestásico, con un aumento, al inicio, de la fosfatasa alcalina. Estos patrones de lesión hepática no se excluyen entre sí y pueden ser coexistentes. Más tarde, de acuerdo con las conclusiones de varios organismos especializados, se recomendó que el nivel de la ALT superior a tres veces el límite superior normal y un nivel de bilirrubina total superior al doble del mismo límite pueden servir como una prueba hepática combinada para definir las anormalidades clínicamente significativas, sumado al análisis de las manifestaciones clínicas.
Las elevaciones enzimáticas (ALT, AST y fosfatasa alcalina) fueron considerados indicadores de lesión hepática, mientras que el aumento de las bilirrubinas total y conjugada fue tomado como una medida de la función hepática. Según los autores, es importante reconocer la característica de la lesión hepática, dado que ciertos fármacos tienden a provocar lesiones correspondientes a un patrón o al otro. No es frecuente determinar la bilirrubina conjugada verdadera mientras que se sobrestima la reacción de la bilirrubina directa. El concepto de combinar el diagnóstico de la lesión y la función hepáticas derivó de la observación de Hyman Zimmerman, referida a que “la ictericia hepatocelular medicamentosa es una injuria grave con una mortalidad entre el 10 y l50%.” Esta observación, dicen los investigadores, referida por el Dr. Robert Temple como “Hy´s Law " (Ley de Hy) ha mostrado una regularidad notable, y continúa siendo utilizada por la FDA para iniciar la evaluación más meticulosa de los pacientes con pruebas hepáticas alteradas.
Dos encuestas actuales, de Suecia y España, avalan la observación de que la lesión hepatocelular medicamentosa con ictericia se asocia más con una aumento de la mortalidad o la necesidad de trasplante que las lesiones colestásicas o mixtas. Sin embargo, aclaran que en cada caso se requiere información clínica adicional para determinar si lo valores elevados son consecuencia del fármaco o de la enfermedad.
Lesión vs función
En general, la lesión hepática se manifiesta por las elevaciones de los niveles de aminotrasferasas séricas, pero el aumento superior a tres veces el límite superior normal puede no acompañarse de un daño hepático clínicamente significativo. Esto se debe a la gran capacidad del hígado para curar las agresiones, con el desarrollo posterior de una tolerancia adaptativa, observada luego de una corta exposición al fármaco, como sucede con la isoniazida y la tacrina. Las pruebas que reflejan solo la agresión al hígado no siempre reflejan hepatotoxicidad grave.
Los síntomas inespecíficos, como la fatiga, la anorexia, las náuseas, el malestar en el hipocondrio derecho y la orina oscura pueden ser los primeros indicios de hepatotoxicidad. Cuando estos síntomas se acompañan de las alteraciones bioquímicas propias de la lesión hepática, debe sospecharse el diagnóstico de HF. La regulación de la actividad de las enzimas séricas no es una función del hígado, la cual se evalúa mejor a través de los niveles de las bilirrubinas total o conjugada. Otro análisis útil de la función es la síntesis de proteínas, el cual se hace determinando la concentración de albúmina y el tiempo de protrombina (o su relación internacional normalizada [RIN]).
Manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad puede ser predecible o impredecible. En general, las reacciones predecibles no tienen relación con la dosis y ocurren en la mayoría de las personas expuestas por un corto plazo a un nivel del fármaco superior al umbral de toxicidad. El acetaminofeno es una hepatotoxina bastante predecible, como también los son el tetracloruro de carbono, el fósforo y el cloroformo, los cuales no son utilizados como medicamentos. Las reacciones hepatotóxicas ocurren sin aviso, no están relacionadas con la dosis y tienen períodos de latencia variables, de pocos días a 12 meses. Muchos fármacos provocan un patrón de injuria con cuadros bioquímico, clínico, histológico y cronológico, que pueden presentarse solos o combinados. En conjunto, esos cuadros forman lo que se denomina una enfermedad medicamentosa. Se pueden reconocer varios patrones de HF, cada uno con un mecanismo de injuria diferente.
Las formas hepatocelular o citolíticas incluyen las elevaciones importantes de las aminotransferasas séricas, usualmente precedidas por el aumento de la bilirrubina total y una elevación leve de la fosfatasa alcalina. Como ejemplo, los autores citan la HF por isoniazida o troglitazona. La lesión colestásica se caracteriza por el aumento de la fosfatasa alcalina que precede o es relativamente más importante que el aumento de las aminotransferasas y aparece provocada por amoxicilina con ácido clavulánico o con la clorpromazina.
La hipersensibilidad o injuria inmunológica suele a parecer con más retraso y ocurre con la exposición repetida después de un intervalo, a veces acompañada por fiebre, erupción o eosinofilia. Con frecuencia, es mucho más rápida o más grave con la exposición repetida (y más peligrosa con las “provocaciones” sucesivas), como sucede con la fenitoína, la nitrofurantoína o el halotano. Esto ha sido referido como un síndrome de hipersensibilidad al fármaco.
La lesión mitocondrial se observa en la biopsia hepática como una esteatosis microvesicular, acompañada por acidosis láctica y elevaciones moderadas de las aminotransferasas y puede estar provocada por el ácido valproico o dosis parenterales elevadas de tetraciclina.
Mecanismos de hapatotoxicidad y factores de susceptibilidad
La HF no puede considerarse una enfermedad única pues intervienen muchos mecanismos diferentes: a) la disrupción de la membrana celular y la muerte celular que resultan de una unión covalente del fármaco con las proteínas celulares, la cual crea nuevos aductos que sirven de blancos inmunológicos, y por lo tanto incitan a una reacción del mismo tipo; b) la inhibición de las vías celulares del metabolismo del fármaco; c) el flujo anormal de bilis provocado por la disrupción de los filamentos de actina subcelular o la interrupción de las bombas de transporte, generando colestasis e ictericia, a veces con una lesión celular mínima; d) la muerte celular programada (apoptosis), que ocurre a través del factor de tumornecrosis y la vía Fas; e) la inhibición de la función mitocondrial, con la acumulación de las especies de oxígeno reactivo y peroxidación lípidica, acumulación de grasas y la muerte celular.
En general, los adultos son más susceptibles a la hepatotoxicidad que los niños, y las mujeres más que los hombres. La obesidad y la malnutrición¾en particular con el acetaminofeno, el cual puede producir en los malnutridos, la depleción de glutatión¾ son factores de susceptibilidad. La muerte atribuible a la ingestión de acetaminofeno suele ocurrir con las dosis de 15 a 27 gr; ciertos datos indican que el consumo de alcohol y el ayuno disminuyen el umbral para la hepatotoxicidad al acetaminofeno. El embarazo, junto con las medicaciones administradas, y el antecedente de reacciones a fármacos también aumenta la susceptibilidad. La hepatopatía preexistente y la coexistencia de enfermedades pueden tener un efecto negativo sobre la capacidad del paciente para recuperar la lesión hepática.
Los autores sostienen que la susceptibilidad es genéticamente variable. Los polimorfismos genéticos tienen una gran influencia sobre el metabolismo farmacológico y pueden aumentar el riesgo. Por ejemplo, dicen, el polimorfismo del gen de la N-acetiltransferasa 2 diferencia a los acetiladores rápidos de los lentos; estos últimos tienen mayor susceptibilidad a la toxicidad por isoniazida. Otro ejemplo es la relación de la toxicidad por irinotecano con una capacidad disminuida de glucoronidación en pacientes con síndrome de Gilbert.
Cerca del 1,8% de la población de Estados Unidos es portadora de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C; el 74% tienen viremia y riesgo de hepatopatía crónica. La hepatopatía grasa no alcohólica es aún más común. Los pacientes con hiperlipidemia suelen tener elevaciones de la aminotransferasas por este tipo de enfermedad hepática; estos pacientes no parecen tener mayor riesgo de hepatotoxicidad por estatinas.
Diagnóstico
La aparición de síntomas que van desde los inespecíficos (anorexia, náuseas y fatiga) hasta la ictericia, en un paciente que recibe medicamentos prescritos, de venta libre o suplementos dietarios, aumenta la sospecha de HF. Se deben descartar otras causas de agresión hepática, como la infección por los virus de las hepatitis A o B (y con menor frecuencia la infección aguda por el virus de la hepatitis C), la hepatitis alcohólica o autoinmune, las enfermedades del tracto biliar y los problemas hemodinámicos. La hepatitis viral puede evaluarse determinando el anticuerpo IgM, el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo o el RNA de la hepatitis C, los cuales son positivos en la etapa aguda de cada una de ellas, respectivamente. En los países desarrollados, la lesión hepática puede ser consecuencia de la infección por el virus de la hepatitis E, en cuyo caso hay que investigar su anticuerpo.
Las anomalías biliares pueden provocar lesión hepática por obstrucción o infección, como sucede en la colecistitis o la colangitis. Es útil la ecografía del árbol biliar seguida por imágenes de sección cruzada con tomografía computarizada o resonancia magnética. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es diagnóstica y terapéutica al mismo tiempo. La hepatopatía por alcohol debe ser sospechada ante el consumo reciente de alcohol, o alcoholemia detectable o aumento de la AST y ALT en una relación de 2:1.
La enfermedad autoinmune se sospecha cuando la lesión hepática aparece en presencia de anticuerpos antinucleares o antimúsculo liso o niveles elevados de globulina.
Las anormalidades hemodinámicas, como el shock cardiovascular o la insuficienca cardíaca, pueden causan daño hepático. En esta situación, es común el antecedente de hipotensión o síncope. Finalmente, los trastornos genéticos o metabólicos pueden producir daño hepático; la elevación de la ferritina y la ferremia y una capacidad de saturación total pueden indicar la presencia de hemocromatosis; un nivel bajo de alfa-antitripsina y un fenotipo anormal pueden indicar una enfermedad asociada con una deficiencia de esta proteína; y, una nivel bajo de ceruloplasmina en una persona joven con daño hepático debe hacer sospechar la enfermedad de Wilson.
La injuria hepática en ausencia de otra causa puede ser medicamentosa pero requiere información adicional sobre el comienzo de la injuria. Además de los análisis bioquímicos deben tenerse en cuenta los datos clínicos, con el fin de determinar si la lesión ha sido causada por una enfermedad o un fármaco. Se asignan puntajes a diversos factores: tiempo de exposición, edad, consumo de alcohol, embarazo, uso concomitante de otros medicamentos, exclusión de causas no medicamentosas, información conocida sobre las reacciones al fármaco y le respuesta a una nueva provocación. Una vez sumados los puntos adjudicados a cada factor, se puede hacer el diagnóstico de hepatotoxicidad, con diversos niveles de confianza.
Las presentaciones clínicas de la hepatotoxicidad mejor conocidas son la lesión hepatocelular aguda y la hepatopatía colestásica. La hepatopatía hepatocelular suele ir asociada con debilidad, dolor abdominal e ictericia. La ALT está muy elevada, con elevaciones mínimas de la fosfatasa alcalina. La combinación de ictericia, función hepática alterada (aumento del tiempo de protrombina o del RIN) y encefalopatía indica una lesión hepática particularmente grave. La aparición de estos signos en menos de 26 semanas de haber comenzado la enfermedad en un paciente sin cirrosis preexistente es el sello característico de la insuficiencia hepática aguda. Este síndrome tiene mal pronóstico si no se hace un trasplante.
La hepatopatía colestásica se presenta con ictericia y prurito, elevación de la fosfatasa alcalina, siendo ésta la enzima hepática más alterada. La recuperación suele ser completa pero tarda varias semanas o meses. En muy pocos casos se llega a la hepatopatía crónica, por una agresión que se perpetúa, denominada síndrome del conducto biliar evanescente. La HF colestásica es menos grave pero puede ser prolongada.
Manejo
En presencia de síntomas, en particular la ictericia, y de la alteración de la función hepática, o de signos clínicos de insuficiencia hepática aguda, se debe suspender la administración de cualquier agente sospechoso de ser hepatotóxico. Se deben realizar estudios bioquímicos seriados y la consulta inmediata con el especialista. No se debe hacer prueba de provocación, dado que la lesión recurrente puede ser peor que la inicial, sobre todo si hay componente inmunológico.
La mayoría de los casos mejora, aunque los índices varían y no siempre lo hacen inmediatamente de haber suspendido el fármaco. Así que la recuperación puede tardar de semanas a meses. Es frecuente que algunos fármacos provoquen elevaciones transitorias y asintomáticas pero no progresivas de las aminotransferasas, aún no habiendo suspendido el fármaco, lo que sería el reflejo de la adaptación del órgano. En los animales, las estatinas provocan elevaciones de las aminotransferasas con lesión grave del hígado; en los seres humanos tales elevaciones son comunes pero raramente provocan hepatotoxicidad con significado clínico. La isoniazida, dicen los autores, es otro ejemplo de un fármaco que suele ocasionar aumentos de los niveles enzimáticos pero que solo 1 de cada mil pacientes requiere su suspensión.
Prevención
Proceso de desarrollo del fármaco
La primera oportunidad para evitar la hepatotoxicidad se halla en los primeros estadios del desarrollo del fármaco, durante la experimentación en animales mientras que los estudios de seguridad en Fase I brindan la primera oportunidad de detectar la HF en los seres humanos. Estos estudios están limitados por el número pequeño de participantes ¾12 a 30 sujetos sanos¾y por la exposición breve de esos individuos a dosis bajas del fármaco. Durante las pruebas de eficacia, el número de pacientes es mayor y la posibilidad de hepatotoxicidad también lo es.
La troglitazona pone de relieve la importancia del reconocer los signos de hepatotoxicidad durante el desarrollo farmacológico, ya que se comprobó que esos signos fueron predictores, al punto que la cantidad de casos de hepatotoxicidad aparecidos luego de su comercialización hicieron que se retirara del mercado en el año 2000.
Vigilancia pos comercialización
En la actualidad, el período posterior a la aprobación del fármaco es el más importante para identificar la hepatotoxicidad. La FDA tiene un programa de vigilancia, el FDA´s MedWatch, que recibe los informes (en forma voluntaria) sobre sospechas de hepatotoxicidad. Los casos que aparecen en la literatura también llaman la atención sobre hepatotoxinas potenciales, especialmente de sustancias no estudiadas por los fabricantes o reguladas por la FDA, como sucede con las medicaciones herbarias, de venta libre o alternativas.
Monitoreo de las pruebas hepáticas en la práctica clínica
No existe ninguna evidencia que demuestre que el monitoreo de las enzimas hepáticas evite la hepatotoxicidad clínicamente significativa, la que en su mayoría es impredecible y bastante infrecuente. Por lo tanto, dicen los autores, el método más eficaz para detectar y prevenir la hepatotoxicidad sería la vigilancia de los pacientes que presentan síntomas, seguido de la evaluación clínica inmediata. Por supuesto, que este enfoque no puede aplicarse a todos los fármacos.
Farmacogenómicos
Según los autores, el conocimiento actual que se tiene sobre los polimorfismos genéticos debe cambiar nuestra capacidad para prevenir la hepatotoxicidad. El estudio de proteómicos y metabonómicos también promete un conocimiento mejor de los mecanismos de la HF. Se ha postulado que el tratamiento farmacológico adaptado a cada paciente puede llegar a elevar al máximo los efectos terapéuticos y disminuir al mínimo la hepatotoxicidad, pero se aclara que todavía no se cuenta con pruebas genéticas para ser utilizadas en la práctica clínica.
Investigación clínica
Solo los trabajos prospectivos grandes pueden brindar más información sobre la HF, como la incidencia verdadera y los factores de riesgo asociados, y permitir el acceso a muestras biológicas que ayuden a conocer mejor sus mecanismos. El estudio multicéntrico Acute Liver Failure recoge información de casos de insuficienca hepática aguda de 50 centros de trasplante hepático en todo Estados Unidos. Este estudio que todavía no ha finalizado ha contribuido al conocimiento de la hepatotoxicidad, habiendo podido establecer que la HF es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda. 