La disponibilidad de un tratamiento de una sola dosis, oral, bien tolerado y efectivo evitaría las desventajas asociadas con la penicilina G benzatínica inyectable. La azitromicina, un antibiótico macrólido con una vida media tisular prolongada (68 horas) y eficacia comprobada contra Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi, es una posibilidad promisoria. Los resultados de dos estudios piloto demostraron que el fármaco puede ser eficaz para prevenir la sífilis en personas expuestas a pacientes con casos infecciosos y para el tratamiento de la sífilis inicial.
Con el fin de ampliar los resultados de estos dos estudios, los autores presentan los resultados de un trabajo aleatorizado y controlado, realizado en un país desarrollado como Estados Unidos.
Objetivo
Comprobar la hipótesis de que la eficacia de una dosis única de 2 g de azitromicina oral es equivalente a la del tratamiento estándar con 2.400.000 unidades de penicilina G benzatínica para el tratamiento de la sífilis temprana.
Métodos
Se incorporaron 328 sujetos, 25 con sífilis latente primaria y 303 con títulos elevados del test de reagina plasmina rápido (RPR) (1:8 o más), dada la imposibilidad de contar con historias clínicas confiables. Otros criterios de elección en el momento del screening fueron la edad (³ 18 años) y ser residente de Mbeya. Los criterios de exclusión fueron el embarazo, la alergia a la penicilina o los macrólidos, el tratamiento con antibióticos contra la sífilis en los 6 meses precedentes para casos sintomáticos o durante los 2 años previos para los casos asintomáticos, o la presencia de otras enfermedades infecciosas con requerimiento de antibióticos efectivos para la sífilis.
El reclutamiento se hizo sobre la base del screening de poblaciones de alto riesgo de Mbeya, Tanzania. Los individuos fueron asignaron al azar para recibir 2 g de azitromicina por vía oral (163 sujetos) o 2.400.000 unidades de penicilina G benzatínica por vía intramuscular (165 sujetos). El resultado principal evaluado fue la eficacia terapéutica, con la curación serológica (la declinación del test de RPR de al menos dos diluciones, a los 9 meses posteriores al tratamiento), y en la sífilis primaria, por la epitelización de las úlceras, en la primera o segunda semanas.
La sífilis primaria y secundaria se definió por la presencia de úlceras genitales o condilomas, respectivamente, confirmado por la positividad para Treponema pallidum con la PCR. Los títulos elevados para sífilis latente se definieron sobre la base de un test de aglutinación de partículas de T. pallidum y el título RPR no inferior a 1:8 en ausencia de úlceras o condilomas, confirmado por la positividad para T. pallidum con la PCR.
Resultados
La edad promedio de los participantes fue 27 años, 235 mujeres (71,6%) y 171 (52,1%) tuvieron el suero positivo para el HIV. El resultado principal fue la curación serológica, definida por disminución del título RPR, al menos en dos diluciones antes del control a los 9 meses del seguimiento. Para la sífilis secundaria, se tomó en cuenta la resolución completa o la mejoría de las lesiones (epitelización en curso), dentro de las semanas primera o segunda del tratamiento.
Las tasas de curación fueron 97,7% para el grupo azitromicina y 95% para el grupo tratado con penicilina G benzatínica, alcanzando así el criterio de equivalencia especificado previamente. Las tasa de curación también fueron similares a los 3 y 6 meses posteriores al tratamiento en los dos grupos y todos los subgrupos. A los 3 meses, dicha tasa fue de 59,4% en el primer grupo y 59,5% en el segundo. A los 6 meses, fueron del 85,5% y 81,5%, respectivamente.
Discusión
La eficacia terapéutica de ambos regímenes fue equivalente (97,7% para la azitromicina y 95% para la penicilina G benzatínica. Las tasas de curación fueron similares en ambos grupos durante todo el seguimiento y en los subgrupos definidos de acuerdo a las características sociodemográficas y biológicas.
Dentro de las limitaciones de los medios serológicos actuales para definir la curación, los autores sostienen haber demostrado que 2 g de azitromicina son tan eficaces como 2.400.000 unidades de penicilina G benzatínica para el tratamiento de la sífilis inicial, en este estudio poblacional.
Los autores destacan la ausencia de fallas terapéuticas entre los participantes con sífilis primaria. Sin embargo, aclaran, un informe reciente de Centers for Disease Control and Prevention sobre 3 casos de fracaso terapéutico en pacientes con sífilis primaria tratados con 2 g de azitromicina y la detección de una cepa de T. pallidum con resistencia a la azitromicina en grupos seleccionados en Estados Unidos e Irlanda, con conducta sexual promiscua, lo cual ha generado dudas acerca de la eficacia de este régimen. En Mbeya, todos los casos de sífilis primaria tuvieron curación clínica a los 3 meses del seguimiento y evidencia de curación serológica a los 6 meses del seguimiento. Los investigadores lamentan no haber realizado PCR en muestras de 9 participantes (4 tratados con azitromicina y 5 con penicilina), cuyas lesiones primarias no se resolvieron por completo al cabo de 1 o 2 semanas, dado que el fracaso del tratamiento desde el punto de vista biológico hubiese podido ser verificado o descartado con posterioridad. “Nuestros hallazgos no indican que en Tanzania existan cepas de T. pallidum resistentes a la azitromicina en este momento, pero las observaciones en Estados Unidos e Irlanda ponen de relieve la importancia de continuar el monitoreo de la resistencia farmacológica.” La frecuencia de efectos adversos no superó a la provocada por las dosis menores.
Estudios previos que evaluaron la respuesta de los pacientes con sífilis inicial con una dosis de 2.400.000 unidades de penicilina G benzatínica han despertado dudas sobre la eficacia de este régimen en pacientes infectados con el HIV. Según los responsables del presente estudio, estas observaciones no fueron confirmadas. Aunque hubo demasiado pocos pacientes con sífilis primaria para que se puedan detectar diferencias pequeñas en la eficacia, la tasa de curación fue 100% en el pequeño número de participantes con sífilis primaria y positividad para el HIV. En los pacientes HIV positivos con sífilis latente, la tasa de curación fue 92,1%, algo menor que el 98,6% que mostraron los pacientes con sífilis latente no infectados con el HIV, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Se sabe que T. pallidum invade el sistema nervioso central en la sífilis temprana y puede persistir en él durante meses después del tratamiento sin que cause signos precoces o síntomas de neurosífilis, aun si los títulos sin rango treponémico indica la ocurrencia de curación serológica, existiendo el problema de que los pacientes HIV positivos pueden tener mayor riesgo de neurosífilis. Dado que no se hizo punción lumbar, los autores no están en condiciones de descartar definitivamente esta posibilidad.
El diseño del trabajo indica que los resultados solo son aplicables al conjunto de personas con sífilis manifiesta o latente, lo que los hace muy importantes para las estrategias de control de la sífilis en países en desarrollo en los cuales, por ejemplo, la duración de la infección suele ser desconocida en las mujeres sometidas a screening para sífilis durante la atención prenatal.
Un problema importante que afecta a la investigación sobre el tratamiento de la sífilis es la imprecisión de la definición de curación serológica. Esta imprecisión puede generar sobreestimación o subestimación de las tasas de curación verdaderas, aunque esto estaría compensado porque los técnicos de laboratorio trabajaron a ciegas con respecto a la asignación terapéutica. .
Por ultimo, se aclara que no se identificaron las recaídas de la curación serológica, por falta de información posterior, salvo en las participantes que trabajaban como acompañantes en bares, las que fueron controladas posteriormente como parte de su actividad.
Se consideró que las recaídas son casi inexistentes cuando se tiene una declinación satisfactoria de los títulos del test no treponémico, en ausencia de síntomas y signos de enfermedad, con una duración de 12 meses. Sin embargo, dado que los participantes no siguieron bajo control una vez curados, algunos pueden haber tenido una recaída no registrada después de la curación serológica. Por otra parte, las elevaciones de los títulos de RPR después del tratamiento no fueron adjudicadas a la reinfección y si se consideran debidas a recaídas, las proporciones con una recaída más allá de los 9 meses de tratamiento fueron el 12,5% en el grupo azitromicina y 12,1% en el grupo penicilina G benzatínica. En consecuencia, sobre la base de estos datos limitados, no hay evidencia de que la tasa de recaída sea superior en cada grupo. De todos modos, se recomienda realizar estudios con seguimiento a largo plazo en una población de menor riesgo, en la cual las reinfecciones sean menos posibles.
Conclusiones
Una dosis única de azitromicina es eficaz para el tratamiento de la sífilis y puede ser particularmente útil en los países en desarrollo, en los cuales el uso de las inyecciones de penicilina G benzatínica es problemático. Sin embargo, finalizan los autores, trabajos recientes informan sobre la existencia de Treponema pallidum resistente a la azitromicina en Estados Unidos, lo cual indica la importancia de continuar el monitoreo de la resistencia a ese antibiótico. Dada la eficacia de la azitromicina en el tratamiento de otras infecciones por transmisión sexual comunes que pueden estar mezcladas con la sífilis, sería útil ampliar el uso de este régimen alternativo para los programas de control de la sífilis.