El aripiprazol, un agonista parcial de la dopamina, se indica para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios maníacos y mixtos agudos asociados con el trastorno bipolar y, recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. lo aprobó para el mantenimiento de la eficacia en pacientes con trastorno bipolar I con un episodio maníaco o mixto reciente que lograron la estabilización y el mantenimiento por al menos 6 semanas. La aprobación de la FDA se basó en los resultados positivos de un ensayo aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo diseñado para comparar el mantenimiento de la eficacia del aripiprazol en comparación con el placebo. En el presente artículo se comenta este estudio y se informa acerca de la seguridad del aripiprazol.
Estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo sobre el mantenimiento de la eficacia del aripiprazol en pacientes estables con trastorno bipolar I con un episodio maníaco o mixto reciente.
En este estudio, los pacientes con trastorno bipolar I con antecedentes recientes de un episodio maníaco o mixto, primero fueron estabilizados con aripiprazol por al menos 6 semanas consecutivas. Luego de cumplir los criterios de estabilización definidos por un puntaje menor o igual a 10 en la Escala de Puntuación de Manía de Young (Y-MRS [Young Mania Rating Scale Total Score]) o menor o igual a 13 en la Escala de Puntuación de Depresión de Montgomery Asberg (MADRS [Montgomery-Asberg Depression Rating Scale]), 161 sujetos recibieron aripiprazol o placebo al azar y a doble ciego. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la recaída de los síntomas maníacos y depresivos. Los pacientes que recibieron aripiprazol recayeron significativamente más tarde en comparación con aquellos tratados con placebo (p = 0.020) y, además, el número total de recaídas fue muy inferior en las personas tratadas con aripripazol en comparación con aquellas que recibieron placebo (25% versus 43%, respectivamente, p = 0.013). La mayoría de las recaídas se debieron a síntomas maníacos más que a depresivos. Por su parte, no existen datos suficientes que permitan saber si el aripripazol es efectivo en retrasar el tiempo para la aparición de depresión en pacientes con trastorno bipolar I. En general, los efectos adversos que se informaron en este ensayo fueron comparables a los comunicados en otros estudios sobre aripiprazol a largo plazo y controlados con placebo.
La aprobación de aripiprazol para esta nueva indicación terapéutica es importante para los pacientes con trastorno bipolar I con episodios maníacos y mixtos, dado que las recaídas son muy frecuentes. Las personas que lograron la estabilización con la terapia con aripiprazol durante la fase maníaca o mixta pueden continuar en forma segura y efectiva con el tratamiento. Los médicos que opten por continuar este tratamiento por períodos extensos -más de 6 semanas- deben reevaluar en forma periódica la utilidad a largo plazo de esta droga en forma individual.
Además de la presentación en comprimidos para su administración una vez por día, con o sin alimentos, recientemente la FDA aprobó el aripiprazol en una formulación como solución oral, que constituye una nueva opción terapéutica para los pacientes adultos incapaces de tragar un comprimido.
Seguridad del aripiprazol
Al igual que otros fármacos antipsicóticos, se informó que el uso de aripiprazol puede asociarse con la aparición de síndrome neuroléptico maligno y disquinesia tardía. Se comunicó una incidencia mayor de eventos adversos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio), inclusive mortales, en los ensayos clínicos realizados en ancianos con psicosis relacionada con demencia que recibían aripiprazol y de modo dependiente de la dosis en un estudio con dosis fijas. El aripiprazol no se aprobó para el tratamiento de los pacientes con psicosis relacionada con demencia.
En pacientes que recibían antipsicóticos atípicos se comunicó la aparición de hiperglucemia, inclusive cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte; pero el aripiprazol no se incluyó en estudios epidemiológicos. Por ende, el riesgo de hiperglucemia con aripiprazol es desconocido y los pacientes deben evaluarse en forma apropiada antes y después de la terapia.
El aripiprazol se asoció con hipotensión ortostática y debe utilizarse con precaución en personas con enfermedad cardiovascular conocida, patología cerebrovascular o enfermedades que puedan predisponer a la hipotensión.
Al igual que con otras drogas antipsicóticas, el aripiprazol debe prescribirse con cautela a pacientes con antecedentes de convulsiones o enfermedades que puedan disminuir el umbral convulsivo. Se produjeron convulsiones en el 0.3% de los individuos con trastorno bipolar tratados con aripiprazol en ensayos controlados con placebo. Además, el aripiprazol puede provocar de manera potencial alteraciones en el juicio y las capacidades motoras e intelectuales. Los pacientes no deben conducir ni operar maquinaria peligrosa hasta que exista seguridad de que el aripiprazol no afecta en forma adversa estas habilidades.
Debido a que en las enfermedades psicóticas y el trastorno bipolar existe la posibilidad de intentos de suicidio, debe realizarse la supervisión directa de los individuos de alto riesgo.
Se atribuyó a los agentes antipsicóticos la interrupción de la capacidad para reducir la temperatura corporal central, por lo tanto, es necesario advertir a las personas que practican ejercicios enérgicos, estén expuestas a temperaturas extremas, reciban en forma concomitante fármacos con actividad anticolinérgica o puedan padecer deshidratación.
Dado que las drogas antipsicóticas se asociaron con dismotilidad esofágica y aspiración, el aripiprazol debe emplearse con precaución en los pacientes con riesgo de neumonía aspirativa.
Los médicos deben determinar si las mujeres están embarazadas o intentan estarlo durante el tratamiento con aripiprazol. Además, debe advertirse a los pacientes que no beban alcohol o amamanten mientras estén bajo terapia con aripiprazol.
Los sistemas enzimáticos CYP3A4 y CYP2D6 son responsables del metabolismo de aripiprazol. Los agentes que inducen el CYP3A4 como carbamacepina pueden incrementar el aclaramiento de aripiprazol y disminuir sus niveles plasmáticos. Los inhibidores del CYP3A4 como ketoconazol o del CYP2D6 como quinidina, fluoxetina o paroxetina pueden inhibir la eliminación del aripiprazol e incrementar los niveles en sangre.
Las reacciones adversas más comunes observadas, en ensayos de 3 semanas en pacientes con manía bipolar, con una incidencia mayor o igual al 5% y a una tasa de al menos el doble de la encontrada con placebo, fueron acatisia (15% versus 4%, respectivamente), constipación (13% versus 6%, respectivamente) y lesiones accidentales (6% versus 3%, respectivamente).
Los efectos adversos secundarios al tratamiento con aripiprazol comunicados en estudios a corto plazo, con una incidencia mayor o igual al 10% y mayor a la de placebo, fueron cefaleas (31% versus 26%, respectivamente), excitación (25% versus 24%), ansiedad (20% versus 17%, respectivamente), insomnio (20% versus 15%, respectivamente), náuseas (16% versus 12%, respectivamente), dispepsia (15% versus 13%, respectivamente), somnolencia (12% versus 8%, respectivamente), acatisia (12% versus 5%, respectivamente), aturdimiento (11% versus 8%, respectivamente), vómitos (11% versus 6%, respectivamente) y constipación (11% versus 7%, respectivamente).
Los efectos adversos comunicados en un ensayo a doble ciego de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia, que comparó aripiprazol con placebo, en general fueron comparables con aquellos informados en los estudios a corto plazo, excepto por una incidencia más alta de temblor (9% para aripiprazol versus 1% para placebo). Además, en un ensayo a largo plazo (52 semanas) controlado con droga activa, la incidencia de temblor con el uso de aripiprazol fue del 4%.
Conclusión
Los datos clínicos demostraron que los pacientes con trastorno bipolar I y antecedentes de episodios maníacos o mixtos recientes, que lograron la estabilización con aripiprazol por al menos 6 semanas, tuvieron una demora significativa en la aparición de recaídas con la continuidad del tratamiento en comparación con el placebo. El perfil de seguridad fue comparable al de otros agentes antipsicóticos.