A COVID prolongada, ou, também conhecido como sequelas pós-agudas da COVID-19, é uma condição multissistêmica que compreende sintomas frequentemente graves após infecção por SARS-CoV-2. O fenômeno pode ser observado em todas as idades e gravidade da doença na fase aguda, com maior percentagem de diagnósticos entre os 36 e os 50 anos.

A maioria dos casos é encontrada em pacientes não hospitalizados com doença aguda leve, pois essa população representa a maioria dos casos gerais da COVID-19.

Centenas de descobertas biomédicas foram documentadas com muitos pacientes apresentando dezenas de sintomas em vários sistemas de órgãos (Fig. 1). A COVID prolongada abrange vários resultados adversos, com condições comuns de início recente, incluindo doenças cardiovasculares, trombóticas e cerebrovasculares, diabetes tipo 2, encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) e disautonomia, especialmente a síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS). Os sintomas podem durar anos e, particularmente em casos de encefalomielite miálgica de início recente/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) e disautonomia, espera-se que durem por toda a vida.

Várias hipóteses para sua patogênese foram sugeridas, incluindo reservatórios persistentes de SARS-CoV-2 nos tecidos; desregulação imunológica com ou sem reativação de patógenos subjacentes, incluindo vírus do herpes, como o vírus Epstein-Barr (EBV) e o vírus do herpes humano 6 (HHV-6); impactos do SARS-CoV-2 na microbiota, incluindo o viroma; autoimunidade e iniciação do sistema imunológico a partir do mimetismo molecular; coagulação sanguínea microvascular com disfunção endotelial; e sinalização disfuncional no tronco encefálico e/ou nervo vago (Fig. 2).

Os fatores de risco potencialmente incluem sexo feminino, diabetes tipo 2, reativação de EBV, presença de autoanticorpos específicos, distúrbios do tecido conjuntivo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, urticária crônica e rinite alérgica, embora um terço das pessoas com COVID prolongada não tenham pré-identificado condições existentes.

Na revisão, Davis e colaboradores (2023) exploraram a base de conhecimento atual sobre a COVID de longo prazo, bem como equívocos e áreas em que mais pesquisas são necessárias.

Figura 1. Sintomas prolongados da COVID e os impactos em vários órgãos com diferentes patologias. A apresentação de patologias muitas vezes se sobrepõe, o que pode exacerbar os desafios de manejo. MCAS, síndrome de ativação de mastócitos; ME/CFS, encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica; POTS, síndrome de taquicardia ortostática postural.

> Imunologia e virologia

Estudos que analisam a desregulação imunológica em pessoas com COVID de longo prazo que tiveram COVID-19 agudo leve encontraram anormalidades nas células T que persistem por pelo menos 13 meses. Estudos também relataram células imunes inatas altamente ativadas, falta de células T e B virgens e expressão elevada de interferons tipo I e tipo III (interferon-β (IFNβ) e IFNλ1), que persistem por pelo menos 8 meses.

Vários estudos encontraram níveis elevados de autoanticorpos em pacientes com COVID prolongada, incluindo autoanticorpos contra ACE2 (o receptor para a entrada de SARS-CoV-2), β2-adrenoceptor, receptor muscarínico M2 e receptor AT1 da angiotensina II.

Vírus reativados, incluindo EBV e HHV-6, foram encontrados em pacientes com COVID de longo prazo (e foram identificados em ME/CFS) para levar à fragmentação mitocondrial e afetar gravemente o metabolismo energético.

> Problemas vasculares e danos orgânicos

Embora a COVID-19 tenha sido inicialmente reconhecido como uma doença respiratória, o SARS-CoV-2 tem a capacidade de danificar múltiplos órgãos. O dano demonstrado em vários tecidos foi atribuído predominantemente à resposta imunomediada e à inflamação, em vez da infecção direta das células pelo vírus. A interrupção do sistema circulatório inclui disfunção endotelial e subsequentes efeitos a jusante e riscos aumentados de trombose venosa profunda, embolia pulmonar e eventos hemorrágicos.

Os microcoágulos detectados na COVID-19 aguda e prolongada contribuem para a trombose e são um alvo diagnóstico e terapêutico atraente. Alterações de longo prazo no tamanho e rigidez das células sanguíneas também foram encontradas em casos prolongados da COVID, com o potencial de afetar o fornecimento de oxigênio. Uma redução durável na densidade vascular, afetando especificamente pequenos capilares, foi encontrada em pacientes com COVID-19 prolongada em comparação com controles, 18 meses após a infecção.

> Sistema neurológico e cognitivo

Os sintomas neurológicos e cognitivos são uma característica importante da COVID de longo prazo, incluindo sintomas sensório-motores, perda de memória, comprometimento cognitivo, parestesias, tonturas e problemas de equilíbrio, sensibilidade à luz e ao ruído, perda de olfato ou paladar e disfunção autonômica, muitas vezes afetando as atividades de vida diária. As manifestações audiovestibulares da COVID prolongada incluem zumbido, perda auditiva e vertigem.

O comprometimento cognitivo é uma característica que se manifesta independentemente de condições de saúde mental, como ansiedade e depressão. Ocorre em taxas semelhantes em pacientes hospitalizados e não hospitalizados.

Possíveis mecanismos dessas neuropatologias incluem neuroinflamação, danos aos vasos sanguíneos por coagulopatia, disfunção endotelial e danos aos neurônios.

Nos olhos, a perda de pequenas fibras nervosas da córnea e o aumento da densidade de células dendríticas foram encontrados em pacientes com COVID prolongado, bem como respostas pupilares significativamente alteradas à luz e microcirculação retiniana prejudicada.

Relatórios recentes indicaram níveis baixos de cortisol no sangue em pacientes com COVID de longo prazo em comparação com indivíduos de controle, com mais de 1 ano de duração dos sintomas. A baixa produção de cortisol pela glândula adrenal deve ser compensada pelo aumento da produção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela glândula pituitária, mas esse não foi o caso, sustentando a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise. Isso também pode refletir um processo neuroinflamatório subjacente.

Figura 2. Mecanismos hipotéticos da patogênese prolongada de COVID. Existem vários mecanismos hipotéticos para a patogênese prolongada de COVID, incluindo desregulação imunológica, interrupção da microbiota, autoimunidade, coagulação e anormalidade endotelial e sinalização neurológica disfuncional. EBV, vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpesvírus humano 6; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2.

ME/CFS é uma doença neuroimune multissistêmica que geralmente aparece após uma infecção viral ou bacteriana. Os critérios incluem uma "redução substancial ou prejuízo na capacidade de participar de atividades ocupacionais, educacionais, sociais ou pessoais pré-doença" por pelo menos 6 meses, acompanhada de fadiga profunda não aliviada pelo repouso, juntamente com mal-estar pós-esforço, sono não reparador e comprometimento cognitivo ou intolerância ortostática (ou ambos).

Muitos pesquisadores comentaram sobre a semelhança entre ME/CFS e COVID prolongado. Estima-se que cerca de metade das pessoas com COVID de longo prazo atendem aos critérios para ME/CFS.

Achados anormais consistentes com encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) incluem diminuição da função das células natural killer, depleção de células T e outras anormalidades de células T, disfunção mitocondrial e anormalidades vasculares e endoteliais, incluindo glóbulos vermelhos deformados e volume reduzido sangue.

A disautonomia, particularmente STOP, é comumente comorbidade com ME/CFS e também costuma ter um início viral. STOP está associado a receptores adrenérgicos acoplados à proteína G e autoanticorpos de receptores muscarínicos de acetilcolina, pool de plaquetas deficiente, neuropatia de fibras pequenas e outras neuropatologias.

> Sistema reprodutivo

As alterações menstruais tem mais probabilidade de ocorrer em mulheres que menstruaram com a COVID-19 prolongada do que em mulheres que não tem antecedente da COVID-19 ou não apresentaram a COVID-19 prolongada.

A diminuição da reserva ovariana e distúrbios endócrinos reprodutivos foram observados em pessoas com COVID-19. As teorias iniciais sugeriram que a infecção por SARS-CoV-2 afeta a produção de hormônios ovarianos e/ou a resposta endometrial devido à abundância de receptores ACE2 no tecido ovariano e endometrial.

A pesquisa sobre encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) mostra associações entre ME/CFS e transtorno disfórico pré-menstrual, síndrome dos ovários policísticos, anormalidades do ciclo menstrual, cistos ovarianos, menopausa precoce e endometriose. Gravidez, alterações pós-parto, perimenopausa e flutuações do ciclo menstrual afetam ME/CFS e influenciam alterações metabólicas e do sistema imunológico.

A persistência viral no tecido peniano foi documentada, assim como um risco aumentado de disfunção erétil, provavelmente como resultado da disfunção endotelial. Em um estudo, deficiências na contagem de espermatozoides, volume de sêmen, motilidade, morfologia e concentração de espermatozóides foram relatadas em indivíduos com COVID de longa duração em comparação com indivíduos de controle.

> Sistema respiratório

Falta de ar e tosse são os sintomas respiratórios mais comuns e persistem por pelo menos 7 meses em 40% e 20% dos pacientes com COVID de longa duração, respectivamente. Vários estudos de imagem que incluíram pessoas não hospitalizadas com COVID prolongado demonstraram anormalidades pulmonares.

> Sistema gastrointestinal

Os sintomas gastrointestinais prolongados de COVID incluem náusea, dor abdominal, perda de apetite, azia e constipação. A composição da microbiota intestinal é significativamente alterada em pacientes com COVID-19 e a disbiose da microbiota intestinal também é um componente chave do ME/CFS.

A maioria dos pacientes com sintomas prolongados de COVID e doença inflamatória intestinal 7 meses após a infecção apresentou persistência do antígeno na mucosa digestiva. Níveis mais altos de translocação fúngica, do epitélio intestinal e/ou pulmonar, foram encontrados no plasma de pacientes com COVID de longo prazo em comparação com aqueles sem COVID de longo prazo ou controles negativos de SARS-CoV-2, possivelmente induzindo a produção de citocinas.

> Cronologia

O início e o curso dos sintomas diferem entre os indivíduos e dependendo do tipo de sintoma.

Os sintomas neurológicos geralmente têm um início tardio de semanas a meses: entre os participantes com sintomas cognitivos, 43% relataram um início tardio pelo menos 1 mês após a infecção por COVID-19, e o atraso foi associado à idade avançada. Vários sintomas neurocognitivos pioram com o tempo e tendem a persistir, enquanto os sintomas gastrointestinais e respiratórios têm maior probabilidade de resolução.

Dor nas articulações, ossos, orelhas, pescoço e costas são mais comuns em 1 ano do que em 2 meses, assim como parestesias, perda de cabelo, visão turva e inchaço das pernas, mãos e pés. A parosmia tem um início médio de 3 meses após a infecção inicial; ao contrário de outros sintomas neurocognitivos, geralmente desaparece com o tempo.

Poucas pessoas com COVID de longa duração demonstram uma recuperação completa; um estudo constatou que 85% dos pacientes que apresentaram sintomas 2 meses após a infecção inicial relataram sintomas 1 ano após o início dos sintomas.

Semelhante aos adultos, as crianças com COVID prolongada apresentam fadiga, mal-estar pós-esforço, disfunção cognitiva, perda de memória, dores de cabeça, intolerância ortostática, dificuldade para dormir e falta de ar.

Lesão hepática foi relatada em crianças que não foram hospitalizadas durante infecções por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e, embora raras, crianças que tiveram COVID-19 têm risco aumentado de embolia pulmonar aguda, miocardite e cardiomiopatia, eventos tromboembólicos venosos, insuficiência renal aguda e não especificada e diabetes tipo 1.

Bebês nascidos de mulheres que tiveram COVID-19 durante a gravidez tiveram maior probabilidade de serem diagnosticados com distúrbios do neurodesenvolvimento no primeiro ano após o parto. A experiência de um centro pediátrico de COVID no tratamento de pacientes sugeriu que adolescentes com uma forma moderada a grave de COVID de longo prazo apresentam características consistentes com encefalomielite miálgica/síndrome de fadiga crônica.

Embora existam ferramentas de diagnóstico para alguns componentes da COVID prolongada, a maioria está em desenvolvimento, incluindo imagens para detectar microcoágulos, microscopia corneana para identificar neuropatia de fibras pequenas, refragmentação do complexo QRS em eletrocardiogramas como indicativo de lesão cardíaca e uso de ressonância magnética hiperpolarizada para detectar anormalidades na troca gasosa pulmonar.

A pesquisa inicial de biomarcadores sugere que os níveis de vesículas extracelulares e/ou marcadores imunológicos indicando alta citotoxicidade podem ser indicativos de COVID prolongado. Curiosamente, os cães podem identificar pessoas com COVID de longo prazo com base em amostras de suor.

Embora atualmente não haja terapêutica amplamente eficaz para COVID a longo prazo, os tratamentos para certos componentes têm sido eficazes para subconjuntos de populações.

Muitas estratégias de ME/CFS são eficazes para pessoas com COVID de longo prazo, incluindo opções de medicamentos específicos para sintomas (por exemplo, β-bloqueadores para STOP, naltrexona em baixa dose para neuroinflamação e imunoglobulina intravenosa para disfunção imunológica) opções e não medicamentosas (incluindo aumento da ingestão de sal para STOP, estimulação cognitiva para disfunção cognitiva e dietas de eliminação para sintomas gastrointestinais).

Deve-se observar que o exercício é prejudicial para pacientes com COVID prolongado que apresentam ME/CFS ou mal-estar geral após o esforço e não deve ser usado como tratamento. Um estudo com pessoas com COVID de longo prazo descobriu que a atividade física piorou a condição de 75% dos pacientes e menos de 1% experimentou uma melhora.

Tomadas em conjunto, as opções atuais são baseadas em estudos piloto de pequena escala em COVID de longo prazo ou no que tem sido eficaz em outras doenças. Vários ensaios adicionais estão em andamento.

O impacto da vacinação na incidência da COVID prolongada difere entre os estudos, em parte devido a diferentes métodos, tempo desde a vacinação e definições de COVID de longo prazo.

Um artigo não indicou nenhuma diferença significativa no desenvolvimento de COVID prolongado entre pessoas vacinadas e não vacinadas. Outros estudos indicam que as vacinas fornecem proteção parcial, com um risco reduzido de COVID de longo prazo entre 15% e 41%, com o COVID de longo prazo continuando a afetar 9% das pessoas com COVID-19.

As reinfecções são cada vez mais comum.

O impacto de vários casos de COVID-19, incluindo a taxa de COVID de longo prazo naqueles que se recuperaram de uma primeira infecção, mas desenvolveram COVID de longo prazo após a reinfecção e o impacto da reinfecção naqueles com COVID de longo prazo pré-existente é crucial para a compreensão, para informar futuras decisões políticas.

> Testes

A maioria dos pacientes com COVID-19 nas primeiras ondas não apresentava infecção confirmada em laboratório, e os testes de PCR eram de difícil acesso, a menos que as pessoas estivessem hospitalizadas. Provavelmente, apenas 1% a 3% dos casos foram detectados até março de 2020, e o CDC estima que apenas 25% dos casos nos EUA foram relatados entre fevereiro de 2020 e setembro de 2021.

Embora os testes de PCR sejam a melhor ferramenta para detectar infecções por SARS-CoV-2, suas taxas de falsos negativos permanecem altas. Além disso, a falta de acesso ao teste, bem como as taxas de falsos negativos, criaram uma barreira significativa para o atendimento, pois muitas clínicas COVID exigem teste de PCR para admissão.

> Erros importantes

A narrativa de que a COVID-19 apresentava apenas sequelas respiratórias levou a uma compreensão tardia dos impactos neurológicos, cardiovasculares e outros multissistêmicos da COVID-19. Muitas clínicas ainda se concentram desproporcionalmente na reabilitação respiratória, resultando em dados de registros eletrônicos de saúde distorcidos.

A narrativa de que casos inicialmente leves de COVID-19, geralmente definidos como não exigindo hospitalização na fase aguda, não teriam consequências a longo prazo também teve efeitos a jusante na pesquisa. Esses chamados casos leves que resultam em COVID prolongado geralmente têm uma biologia subjacente diferente dos casos graves agudos, mas os mesmos tipos de testes são usados ​​para testar os pacientes.

> Desinformação

A ampla falta de conhecimento de doenças de início viral, especialmente encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) e disautonomia, bem como a codificação muitas vezes imperfeita, impedem os médicos de identificar e documentar essas condições; isso significa que eles estão frequentemente ausentes dos dados do prontuário eletrônico. Além disso, como a pesquisa de ME/CFS e disautonomia não é amplamente conhecida ou ensinada de forma abrangente nas faculdades de medicina, a pesquisa da COVID prolongada geralmente não se baseia em descobertas anteriores e tende a repetir hipóteses antigas.

> Recomendações

A pesquisa existente não é suficiente para melhorar os resultados para pessoas com COVID de longo prazo.

Para garantir uma resposta adequada à crise prolongada, é necessário o desenvolvimento de pesquisas que se baseiem no conhecimento existente e incluam a experiência do paciente, treinamento e educação da equipe de saúde e pesquisa, uma campanha de comunicação pública e políticas e financiamento forte na COVID-19 prolongada.