Sepsis pediátrica: epidemiología, clínica y tratamiento

La sepsis y el shock séptico son causas importantes de morbilidad, mortalidad y de costo de atención sanitaria para los niños en todo el mundo.^1,2

En 2017, se estima que ocurrieron 20 millones de casos de sepsis en niños <5 años y 5 millones de casos en niños de 5 a <19 años, que resultaron en 3,5 millones de muertes.³ Los niños representan la mitad de todos los casos de sepsis a nivel mundial y un tercio de las muertes, con una carga desproporcionada en África, América del Sur y el subcontinente indio.^3,4

Las tasas de letalidad varían del 3% al 5% para la sepsis en niños previamente sanos hasta un 25% a 50% en niños con enfermedades médicas comórbidas, infecciones hospitalarias, acceso limitado a la atención de salud y desnutrición. ^2,5 Casi todas las muertes pediátricas relacionadas con la sepsis implican síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS por su sigla en inglés), definido como disfunción en ≥2 sistemas de órganos.⁶

Las muertes prematuras (dentro de las 72 horas) son más a menudo de MODS agudo con shock/paro cardíaco, mientras que las muertes más tardías son impulsadas por MODS persistentes y la retirada de tecnologías de soporte vital. ^6–8 Entre los estudios recientes de niños que sobreviven al tratamiento de la sepsis que requieren cuidados intensivos, hasta un tercio ha sufrido deterioros funcionales nuevos o empeoramiento, incluyendo reducción de la calidad de vida, nuevos problemas respiratorios, nutricionales o de asistencia tecnológica e infecciones graves recurrentes.^9–14

El objetivo de este informe es resumir las prácticas recientes basadas en evidencia para el diagnóstico y tratamiento inicial de niños con sepsis, incluido el creciente énfasis en los subfenotipos de sepsis vinculados a la terapéutica de precisión. La aplicación de terapias óptimas generales y específicas puede reducir la morbilidad asociada a la sepsis y la mortalidad infantil en general, mientras que la identificación de subfenotipos con anomalías fisiopatológicas mensurables facilitará cada vez más la adopción de terapias complementarias específicas para niños en los que los antibióticos, los líquidos, los medicamentos vasoactivos y los cuidados de apoyo siguen siendo insuficientes.

> Definición de sepsis

A principios de la década de 2000, la caracterización predominante de la sepsis fue la de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida por infección (SIRS) que provocaba shock y disfunción orgánica a menudo alejada del sitio de la infección. Más recientemente, la comprensión de la fisiopatología de la sepsis ha avanzado más allá de la de un estado hiperinflamatorio primario (o "tormenta de citocinas") a una condición en la que tanto los mediadores pro como los antiinflamatorios se superponen a la reprogramación genómica, proteómica y metabolómica de la respuesta inmunoinflamatoria completa.^15,16

En un estudio de 1092 niños tratados por sepsis en una UCI pediátrica en China, la presencia de disfunción orgánica (área bajo la curva del operador receptor, 0,74; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,71–0,77) fue más predictiva de muerte relacionada con sepsis que SIRS (área bajo la curva del operador receptor 0,56; IC 95%, 0,51–0,60).²¹ De manera similar, entre 2.594 pacientes ingresados con infección en UCIP en Australia y Nueva Zelanda, SIRS tuvo menor validez predictiva para la mortalidad que las puntuaciones de disfunción orgánica.²²

Actualmente, existen varios criterios para definir la disfunción orgánica en sepsis pediátrica.^23–29 Más recientemente, el Mandato Pediátrico de Actualización de Información sobre Disfunción de Órganos (PODIUM) desarrolló un conjunto actualizado de criterios de diagnóstico dicotómicos para disfunción en 9 sistemas de órganos utilizando revisión de la literatura y consenso de expertos.²⁴ Entre 22.427 pacientes de UCIP indiferenciados, PODIUM fue capaz de discriminar mortalidad hospitalaria igual o mejor que los criterios IPSCC, aunque la validación en sepsis pediátrica aún no está disponible.²⁸ Los esfuerzos para identificar los criterios de disfunción orgánica más útiles  están en curso a través de un estudio  de un grupo de trabajo internacional que trabaja para actualizar las definiciones de sepsis pediátrica y shock séptico.³⁰

> Diagnóstico de sepsis

Es importante destacar que los criterios utilizados al pie de cama para diagnosticar y tratar la sospecha de sepsis no se tienen que alinear perfectamente con los puntos de corte operativos que definen la sepsis. Los médicos pueden (y deben) considerar criterios para reconocer y diagnosticar niños con sospecha de sepsis o shock séptico que son oportunos y apoyan la sepsis sobre diagnósticos alternativos.

Una encuesta internacional de 2835 médicos de cuidados intensivos pediátricos, medicina de emergencia y enfermedades infecciosas informaron que los signos vitales anormales, las pruebas de laboratorio con evidencia de inflamación, los signos clínicos de infección y la perfusión cutánea fueron más útiles para reconocer la sepsis y el shock séptico en niños en la práctica clínica que la adherencia estricta a las definiciones de IPSCC o Sepsis-3 de 2005.²⁰ Este enfoque reconoce que la sepsis se encuentra en algún lugar de la evolución desde una infección no complicada hasta la muerte sin delimitación clara.

Por lo tanto, la atención a las primeras y sutiles alteraciones de la temperatura (alta o baja), taquicardia, taquipnea, alteración del estado mental, retraso del relleno capilar, extremidades distales frías, pulsos periféricos disminuidos o rebotantes, disminución de la producción de orina, presión arterial baja, y la presión del pulso estrecha o amplia pueden indicar que un niño debe ser tratado por sepsis/shock séptico incluso antes de cruzar un umbral arbitrario.

Ha habido un interés de larga data por identificar biomarcadores para ayudar en el diagnóstico de sepsis, siendo el lactato en sangre, la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT) los más comúnmente utilizados.³¹

Los niveles de lactato en sangre aumentan cuando la entrega de oxígeno a los tejidos es insuficiente para soportar la demanda metabólica, lo que resulta en una conversión anaeróbica de piruvato en lactato en lugar de impulsar la producción de trifosfato de adenosina a través de la respiración aeróbica mitocondrial.³²

Con la reversión del shock para restaurar el suministro de oxígeno y el sustrato en los tejidos, los niveles de lactato en sangre normalmente se normalizan. Sin embargo, hay muchas otras causas de hiperlactatemia (incluyendo aumentos artificiales por flebotomía difícil) y el shock séptico puede ocurrir antes o incluso sin un aumento del lactato en sangre. Como resultado, el lactato sanguíneo es menos útil para estratificar a los niños con enfermedad aguda por riesgo de sepsis, pero debería ser una tendencia a lo largo del tiempo como un método para monitorear la respuesta a la terapia después de que se sospeche sepsis.^{33, 34}

La Proteína C Reactiva​ (PCR) es un reactivo de fase aguda de origen hepático que sirve como marcador sensible, aunque inespecífico, de inflamación, y la procalcitonina (PCT) es una prohormona de la calcitonina secretada de forma ubicua en respuesta a citoquinas mediadas por bacterias. La PCT es un biomarcador más específico y generalmente más temprano para infecciones bacterianas invasivas que la PCR.³⁵ Tanto la PCT como la PCR son útiles para diferenciar grupos de pacientes con sepsis de una infección no complicada y tienen un alto valor predictivo negativo para excluir la enfermedad grave de la sepsis, pero su utilidad clínica dentro de los individuos se ve atenuada por frecuentes resultados falso positivos y el potencial de una tranquilidad errónea si se mide muy temprano en el curso de la evolución de una enfermedad.

Otros biomarcadores han demostrado cierta utilidad para ayudar al diagnóstico y/o estratificar el riesgo de los pacientes con sepsis, incluyendo presepsina, sTREM, amiloide A sérico, sCD163, pentraxina-3, interleucina-7 (IL-7) e IL-8, y microARNs, entre otros.^{31, 37} Sin embargo, es poco probable que cualquier biomarcador pueda representar la totalidad de la compleja biología de la sepsis. En cambio, medir varios biomarcadores simultáneamente ha demostrado ser prometedor para superar las limitaciones de cualquier biomarcador único, al igual que la combinación de la expresión diferencial de múltiples genes.³⁸

Cada vez hay más datos que sugieren que biomarcadores seleccionados pueden ofrecer información sobre diferentes aspectos de la fisiopatología de la sepsis más allá de la respuesta inmunoinflamatoria. Por ejemplo, biomarcadores de activación endotelial (p. ej., angiopoyetina-1/2, tirosina quinasa-1 soluble similar a fms, trombomodulina, factor de crecimiento endotelial vascular), disfunción microvascular y degradación del glucocáliz (p. ej., perfusión de región límite en video microscopía sublingual, syndecan-1) y permeabilidad intestinal (p. ej., claudina-3, proteína fijadora de ácidos grasos intestinales, citrulina) son áreas activas de investigación para mejorar el reconocimiento de los grupos de alto riesgo.^39–42

Los compuestos orgánicos volátiles menos invasivos con aliento exhalado también han demostrado ser prometedores para mejorar la detección de infecciones asociadas con la sepsis.⁴³ Es necesario tener evidencia adicional del impacto en los resultados de los pacientes junto con la disponibilidad de realizar pruebas con informes rápidos de los resultados antes de que puedan recomendarse para su uso generalizado, pero es muy probable que tales herramientas estén cada vez más disponibles para su implementación clínica en el futuro.

> Detección de sepsis

Se recomienda una detección sistemática para ayudar con el reconocimiento oportuno del shock séptico y otras disfunciones de órganos asociados a la sepsis en niños que presentan un malestar agudo.^33,34 Un proceso sistemático que desencadene la consideración deliberada de que un niño enfermo puede sufrir sepsis reduce tiempo hasta el tratamiento, acorta la duración de la estancia hospitalaria y disminuye diagnósticos de sepsis omitidos.^44–46 Los algoritmos electrónicos que continuamente miden alteraciones en los signos vitales, evaluaciones de enfermería, y los valores de laboratorio son generalmente más sensibles y específicos que las evaluaciones a intervalos de tiempo predeterminados, pero el rango informado de valor predictivo positivo (VPP) permanece sólo entre el 4% y el 49%.⁴⁷

Los algoritmos de detección que incorporan medidas de gravedad de la enfermedad y tienen en cuenta las condiciones comórbidas son útiles para mejorar la precisión, pero continúan confiando en las entradas dirigidas por el médico en el registro electrónico de salud. Por ejemplo, la Herramienta Colaborativa de Shock Séptico Pediátrico de uso común que combina signos vitales, hallazgos del examen físico y condiciones comórbidas demostró una sensibilidad del 99% y un VPP del 20%,⁴⁷ mientras que una herramienta alternativa basada en criterios de disfunción orgánica SIRS e IPSCC sin considerar las condiciones comórbidas logró sólo 72% de sensibilidad y 8,1% de VPP.⁴⁵

Para superar las limitaciones de valor predictivo positivo (VPP) bajo y reducir la fatiga de la alerta, un enfoque comúnmente utilizado ha sido un método de identificación de múltiples etapas mediante el cual una alerta automática inicial desencadena una rápida evaluación de enfermería. Si la valoración de enfermería corrobora posible sepsis, luego se convoca a una reunión para decidir si proceder al tratamiento de la sepsis.⁴⁴

Los algoritmos de inteligencia artificial (IA) que incorporan datos fisiológicos de alta fidelidad directamente desde monitores de cabecera tienen el potencial de identificar la fisiología del shock horas antes de los cambios manifiestos en los signos vitales y mejoran la precisión general.⁴⁸ Por ejemplo, en un estudio de 493 niños admitidos en 1 UCIP, algoritmos de aprendizaje automático que utilizaron DEs de frecuencia cardíaca, presión arterial y transiciones simbólicas de probabilidades de esas variables identificaron sepsis hasta 8 horas antes que un herramienta de detección que se basaba en el SIRS tradicional y los criterios de disfunción de órganos.⁴⁹

Sin embargo, deben aún ser probados los algoritmos basados en IA que necesitan incorporar mejor la variación fisiológica de las enfermedades comórbidas para mejorar realmente en los registros médicos electrónicos, y el impacto de dicha detección en tiempo real, impulsados por herramientas de detección de IA sobre el flujo de trabajo de los proveedores y los resultados de los pacientes.

La Campaña Sobreviviendo a la Sepsis recomienda seis pasos de manejo inicial claves para niños con sospecha de sepsis o shock séptico:

(1) obtener acceso intravenoso/intraóseo,
(2) recolectar un hemocultivo (y otras pruebas de diagnóstico para los sitios más probables de infección),
(3) iniciar pruebas empíricas con antibióticos de amplio espectro,
(4) medir el lactato en sangre,
(5) administrar bolo(s) de líquido si hay shock, y
(6) iniciar agentes vasoactivos si el shock persiste.^33,34

Estas intervenciones debe completarse lo más rápido posible; idealmente dentro de 1 hora del reconocimiento inicial en niños con shock séptico y dentro de las 3 horas posteriores a la sospecha inicial de sepsis en ausencia de shock.

La Mejora de los Resultados de la Sepsis Pediátrica de la colaboración encontraron que la adherencia a un paquete que incluyó el uso de un método de reconocimiento de sepsis, primer bolo de líquido en 60 minutos y administración de antibióticos dentro de los 180 minutos se asoció con una reducción de la mortalidad.⁵⁰

El tratamiento de la hipoxemia con oxígeno suplementario (objetivo de SpO₂ del 92% al 98%) y la reversión de la hipoglucemia y la hipocalcemia ionizada también son importantes.

Los pacientes deben ser reevaluados continuamente para detectar signos de shock en curso, la evolución del estado de los líquidos (incluidos estertores, hepatomegalia, edema periférico y hallazgos ecocardiográficos que pueden sugerir sobrecarga de líquidos), y la respuesta a cada intervención mientras se organiza el traslado a una unidad de cuidados intensivos/críticos apropiada.

> Antibióticos empíricos de amplio espectro

Las bacterias son la etiología primaria de la sepsis en niños en hasta el 78% de los casos.^{8, 51}

Además, las enfermedades virales graves, incluidas influenza y SARS-CoV-2, pueden ir acompañados de infecciones bacterianas concurrentes.^{52, 53} Estos datos ofrecen fuerte justificación biológica para la administración rápida de antibióticos empíricos dirigida a todos los patógenos probables. La elección inicial de la administración de agentes antimicrobianos debe guiarse por la historia y los síntomas del paciente, junto con la epidemiología microbiana local.

En la mayoría de los casos, un único antibiótico de amplio espectro es suficiente, como una cefalosporina de tercera generación (p. ej., ceftriaxona) en niños previamente sanos con sepsis adquirida en la comunidad. Para niños con inmunodeficiencias o en sepsis adquirida en el hospital, se debe utilizar un antibiótico con cobertura antipseudomonas extendida.^{33, 34}

Se deben incluir agentes antimicrobianos adicionales para extender el rango de cobertura para pacientes en riesgo de patógenos con resistencia a los medicamentos (p. ej., estafilococos aureus resistente a meticilina) o para limitar la producción de toxinas en el síndrome de shock tóxico y/o fascitis necrotizante. Los medicamentos antivirales deben también incluirse en casos seleccionados, como los inhibidores de la neuraminidasa para la influenza o el aciclovir para el virus del herpes simplex (especialmente en recién nacidos).

Para niños con shock séptico, la terapia antimicrobiana debería administrarse lo antes posible, idealmente dentro de 1 hora del reconocimiento.^{33, 34}

Varios estudios han demostrado mejores resultados para niños con sepsis/shock séptico cuando se toman antibióticos rápidamente (a menudo dentro de 1 hora después del reconocimiento) incluidos como parte de un paquete de atención, pero el impacto independiente del momento oportuno para tomar antibióticos es menos claro.

Un estudio observacional de 130 niños de una sola UCIP, la mayoría de los cuales presentaron shock, reportó un aumento progresivo en la mortalidad por cada hora de retraso en la administración de antibióticos desde el reconocimiento de la sepsis, pero esta asociación sólo se convirtió en significativa después de un retraso >3 horas (odds ratio, 3,92; IC 95%, 0.1.27–12.06).⁵⁴ No obstante, según datos que apuntan hacia un beneficio probable de la terapia temprana con antibióticos para el shock séptico, el estándar actual de atención debería incluir terapia antimicrobiana lo antes posible, siendo 1 hora un objetivo razonable.

Sin embargo, para evitar riesgos de uso innecesario de antibióticos y porque el riesgo de mortalidad no parece aumentar significativamente dentro de las primeras 3 horas, es razonable realizar primero un examen de diagnóstico acelerado para confirmar la sepsis y la necesidad de antibióticos para aquellos niños que no presentan shock.

Una vez que se confirma la disfunción orgánica inducida por sepsis, un análisis microbiológico rápido respalda una infección bacteriana o la condición del paciente evoluciona hasta incluir shock, se deben administrar antibióticos rápidamente.

> Resucitación con fluidos

La terapia con líquidos en bolo busca restaurar la hipovolemia del volumen intravascular en el shock séptico resultante de una ingesta reducida, la fuga de vénulas poscapilares y la presión oncótica plasmática baja ("tercer espacio") y mayores pérdidas de fluidos (como por fiebre o enfermedad diarreica). A través del principio de Frank-Starling, un bolo de líquido puede aumentar el retorno venoso, aumentar el llenado ventricular e inducir el estiramiento de los miocitos cardíacos lo que a menudo se traduce en una mayor contractilidad, mayor volumen sistólico y mejor flujo sanguíneo microcirculatorio y perfusión tisular.