Las complicaciones cardiovasculares están emergiendo rápidamente como una amenaza clave en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) además de la enfermedad respiratoria. Sin embargo, los mecanismos subyacentes al efecto desproporcionado de la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en pacientes con comorbilidades cardiovasculares permanecen incompletamente comprendidos. 2
El SARS-CoV-2 infecta al huésped utilizando el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que se expresa en varios órganos, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones y el intestino. Los receptores ACE2 también se expresan por las células endoteliales.
Actualmente se desconoce si los trastornos vasculares en COVID-19 se deben a la participación de las células endoteliales por el virus. Curiosamente, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente los organoides de los vasos sanguíneos humanos diseñados in vitro.4
Aquí demostramos la participación de las células endoteliales a través de lechos vasculares de diferentes órganos en una serie de pacientes con COVID-19.
El paciente 1 era un receptor de trasplante renal masculino, de 71 años de edad, con enfermedad arterial coronaria e hipertensión arterial. La condición del paciente se deterioró después del diagnóstico de COVID-19, y requirió ventilación mecánica. Se produjo falla orgánica multisistémica y el paciente falleció el día 8.
El análisis post-mortem del riñón trasplantado por microscopía electrónica reveló estructuras de inclusión viral en las células endoteliales (figura A, B). En los análisis histológicos, encontramos una acumulación de células inflamatorias asociadas con el endotelio, así como cuerpos apoptóticos, en el corazón, el intestino delgado (figura C) y el pulmón (figura D). Se encontró una acumulación de células mononucleares en el pulmón, y la mayoría de los vasos pulmonares pequeños aparecieron congestionados.
(A, B) La microscopía electrónica de tejido renal muestra cuerpos de inclusión viral en un espacio peritubular y partículas virales en las células endoteliales de las asas capilares glomerulares. Los agregados de partículas virales (flecha) aparecen con una superficie circular densa y un centro lúcido. El asterisco en el panel B marca el espacio peritubular consistente con el capilar que contiene partículas virales. El recuadro en el panel B muestra la membrana basal glomerular con células endoteliales y una partícula viral (flecha; aproximadamente 150 nm de diámetro). (C) Muestra de resección del intestino delgado del paciente 3, teñida con hematoxilina y eosina. Las flechas apuntan a infiltrados de células mononucleares dominantes dentro de la íntima a lo largo de la luz de muchos vasos. El recuadro del panel C muestra una tinción inmunohistoquímica de la caspasa 3 en muestras de intestino delgado de la sección en serie del tejido descrito en el panel D. Los patrones de tinción fueron consistentes con la apoptosis de las células endoteliales y las células mononucleares observadas en las secciones teñidas con hematoxilina-eosina, lo que indica que La apoptosis se induce en una proporción sustancial de estas células. (D) La muestra de pulmón post-mortem teñida con hematoxilina y eosina mostró tabiques pulmonares engrosados, incluido un vaso arterial grande con infiltración mononuclear y neutrofílica (flecha en el recuadro superior). El recuadro inferior muestra una tinción inmunohistoquímica de caspasa 3 en la misma muestra de pulmón; estos patrones de tinción fueron consistentes con la apoptosis de las células endoteliales y las células mononucleares observadas en las secciones teñidas con hematoxilina-eosina. COVID-19 = enfermedad por coronavirus 2019.
El paciente 2 era una mujer, de 58 años, con diabetes, hipertensión arterial y obesidad. Ella desarrolló insuficiencia respiratoria progresiva debido a COVID-19 y posteriormente desarrolló insuficiencia multiorgánica y necesitó terapia de reemplazo renal.
El día 16, la isquemia mesentérica provocó la extracción del intestino delgado necrótico. Se produjo insuficiencia circulatoria en el contexto de insuficiencia cardíaca derecha como consecuencia de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST, y el paro cardíaco resultó en la muerte.
La histología post mortem reveló endoteliitis linfocítica en pulmón, corazón, riñón e hígado, así como necrosis de células hepáticas. Encontramos evidencia histológica de infarto de miocardio pero ningún signo de miocarditis linfocítica. La histología del intestino delgado mostró endoteliitis (endotelialitis) de los vasos submucosos.
El paciente 3 era un hombre, de 69 años, con hipertensión que desarrolló insuficiencia respiratoria como resultado de COVID-19 y requirió ventilación mecánica. La ecocardiografía mostró una fracción de eyección ventricular izquierda reducida. El colapso circulatorio se produjo con isquemia mesentérica, y se realizó la resección del intestino delgado, pero el paciente sobrevivió. La histología de la resección del intestino delgado reveló endoteliitis prominente de los vasos submucosos y cuerpos apoptóticos (figura C).
Encontramos evidencia de infección viral directa de la célula endotelial y inflamación endotelial difusa. Aunque el virus usa el receptor ACE2 expresado por los neumocitos en el revestimiento alveolar epitelial para infectar al huésped, causando así una lesión pulmonar, el receptor ACE2 también se expresa ampliamente en las células endoteliales, que atraviesan múltiples órganos.3
El reclutamiento de células inmunes, ya sea por infección viral directa del endotelio o mediada por el sistema inmunitario, puede provocar una disfunción endotelial generalizada asociada con la apoptosis (figura D). El endotelio vascular es un órgano parácrino, endócrino y autócrino activo que es indispensable para la regulación del tono vascular y el mantenimiento de la homeostasis vascular.
La disfunción endotelial es un determinante principal de la disfunción microvascular al cambiar el equilibrio vascular hacia una mayor vasoconstricción con isquemia orgánica posterior, inflamación con edema tisular asociado y un estado procoagulante.
Nuestros hallazgos muestran la presencia de elementos virales dentro de las células endoteliales y una acumulación de células inflamatorias, con evidencia de muerte celular endotelial e inflamatoria. Estos hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 facilita la inducción de endotelitis en varios órganos como consecuencia directa de la participación viral (como se observa con la presencia de cuerpos virales) y de la respuesta inflamatoria del huésped.
Además, la inducción de apoptosis y piroptosis podría tener un papel importante en la lesión de células endoteliales en pacientes con COVID-19. La endoteliitis por COVID-19 podría explicar la función microcirculatoria sistémica en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas en pacientes con COVID-19.
Esta hipótesis proporciona una justificación para que las terapias estabilicen el endotelio mientras abordan la replicación viral, particularmente con medicamentos antiinflamatorios anti-citoquinas, inhibidores de la ECA y estatinas7, 8, 9, 10, 11.
Esta estrategia podría ser particularmente relevante para pacientes vulnerables con disfunción endotelial preexistente, que se asocia con el sexo masculino, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la enfermedad cardiovascular establecida, todo lo cual se asocia con resultados adversos en COVID-19.
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