Antecedentes

Desde que se informaron los primeros casos en diciembre de 2019, la infección por el coronavirus respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) se ha convertido en una pandemia mundial. Covid-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, es abrumadora sistemas de atención médica a nivel mundial.

Los síntomas de la infección por SARS-CoV-2 varían ampliamente, desde la enfermedad asintomática hasta la neumonía y las complicaciones potencialmente mortales, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la insuficiencia multisistémica y, en última instancia, la muerte y aquellos con afecciones respiratorias o cardiovasculares preexistentes parecen tener el mayor riesgo de complicaciones graves.

En ausencia de una terapia efectiva comprobada, el tratamiento actual consiste en atención de apoyo, incluido el soporte de oxígeno invasivo y no invasivo y el tratamiento con antibióticos. Además, muchos pacientes han recibido terapias fuera de etiqueta o de uso compasivo, que incluyen antirretrovirales, agentes antiparasitarios, compuestos antiinflamatorios y plasma convaleciente.

Remdesivir es un profármaco de un análogo de nucleótido que se metaboliza intracelularmente a un análogo de trifosfato de adenosina que inhibe las ARN polimerasas virales.

Remdesivir tiene una actividad de amplio espectro contra miembros de varias familias de virus, incluidos filovirus (p. Ej., Ébola) y coronavirus (p. Ej., SARS-CoV y coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente [MERS-CoV]) y ha demostrado eficacia profiláctica y terapéutica en modelos no clínicos. de estos coronavirus.

Las pruebas in vitro también han demostrado que remdesivir tiene actividad contra el SARS-CoV-2. Remdesivir parece tener un perfil de seguridad clínica favorable, según lo informado sobre la base de la experiencia en aproximadamente 500 personas, incluidos voluntarios sanos y pacientes tratados por infección aguda por el virus del Ébola y respaldados por nuestros datos (en archivo y compartidos con el mundo Organización de la Salud [OMS]).

En este informe, describimos los resultados en una cohorte de pacientes hospitalizados por Covid-19 grave que fueron tratados con remdesivir sobre una base de uso compasivo.

Métodos

Proporcionamos remdesivir sobre una base de uso compasivo a pacientes hospitalizados con Covid-19, la enfermedad causada por la infección por SARS-CoV-2.

Los pacientes eran aquellos con infección confirmada por SARS-CoV-2 que tenían una saturación de oxígeno del 94% o menos mientras respiraban aire ambiente o recibían oxígeno.

Los pacientes recibieron un ciclo de remdesivir durante 10 días, que consistía en 200 mg administrados por vía intravenosa el día 1, seguidos de 100 mg diarios durante los 9 días restantes de tratamiento.

Este informe se basa en datos de pacientes que recibieron remdesivir durante el período comprendido entre el 25 de enero de 2020 y el 7 de marzo de 2020, y tienen datos clínicos de al menos 1 día posterior.

Resultados

• De los 61 pacientes que recibieron al menos una dosis de remdesivir, no se pudieron analizar los datos de 8 (incluidos 7 pacientes sin datos posteriores al tratamiento y 1 con un error de dosificación).
   
• De los 53 pacientes cuyos datos fueron analizados, 22 estaban en los Estados Unidos, 22 en Europa o Canadá y 9 en Japón.
   
• Al inicio del estudio, 30 pacientes (57%) recibían ventilación mecánica y 4 (8%) recibían oxigenación por membrana extracorpórea.
   
• Durante una mediana de seguimiento de 18 días, 36 pacientes (68%) tuvieron una mejora en la clase de soporte de oxígeno, incluidos 17 de 30 pacientes (57%) que recibieron ventilación mecánica que fueron extubados.
   
• Un total de 25 pacientes (47%) fueron dados de alta y 7 pacientes (13%) murieron; la mortalidad fue del 18% (6 de 34) entre los pacientes que recibieron ventilación invasiva y del 5% (1 de 19) entre los que no recibieron ventilación invasiva.

Mortalidad

Siete de los 53 pacientes (13%) fallecieron después de completar el tratamiento con remdesivir, incluidos 6 de 34 pacientes (18%) que recibían ventilación invasiva y 1 de 19 (5%) que recibían soporte de oxígeno no invasivo. La mediana del intervalo entre el inicio de remdesivir y la muerte fue de 15 días (rango intercuartil, 9 a 17).

La mortalidad general desde la fecha de ingreso fue de 0,56 por 100 días de hospitalización (IC del 95%, 0,14 a 0,97) y no difirió sustancialmente entre los pacientes que recibieron ventilación invasiva (0,57 por 100 días de hospitalización; IC del 95%, 0 a 1,2]) en comparación con aquellos que recibieron ventilación no invasiva (0.51 por 100 días de hospitalización; IC 95%, 0.07 a 1.1]).

El riesgo de muerte fue mayor entre los pacientes que tenían 70 años o más (razón de riesgo en comparación con pacientes menores de 70 años, 11.34; IC del 95%, 1.36 a 94.17) y entre aquellos con creatinina sérica más alta al inicio del estudio (razón de riesgo por miligramo por decilitro, 1.91; IC 95%, 1.22 a 2.99).

La razón de riesgo para los pacientes que recibieron ventilación invasiva en comparación con aquellos que recibieron oxígeno no invasivo fue de 2.78 (IC 95%, 0.33 a 23.19).

Incidencia acumulada de mejoría clínica desde el inicio hasta el día 36. La mejoría clínica se muestra en la cohorte completa, en la cohorte estratificada según el estado de ventilación al inicio y en la cohorte estratificada por edad.

Discusión

Hasta la fecha, ninguna terapia ha demostrado eficacia para pacientes con Covid-19.

Este informe preliminar describe los resultados clínicos en una pequeña cohorte de pacientes que estaban gravemente enfermos con Covid-19 y fueron tratados con remdesivir. Aunque los datos de varios ensayos controlados aleatorios en curso pronto proporcionarán evidencia más informativa sobre la seguridad y la eficacia de remdesivir para Covid-19, los resultados observados en este programa de uso compasivo son los mejores datos disponibles actualmente.

En un reciente ensayo aleatorizado y controlado de lopinavir-ritonavir en pacientes hospitalizados por Covid-19, la mortalidad a los 28 días fue del 22% .Es importante tener en cuenta que solo 1 de 199 pacientes en ese ensayo recibían ventilación invasiva al inicio del estudio. En series de casos y estudios de cohortes, en gran parte de China, se han informado tasas de mortalidad del 17 al 78% en casos severos, definidos por la necesidad de ingreso a una unidad de cuidados intensivos, ventilación invasiva o ambos.

Por ejemplo, entre 201 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, la mortalidad fue del 22% en general y del 66% (44 de 67) entre los pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva. A modo de comparación, el 13% de mortalidad observada en esta cohorte de uso compasivo remdesivir es notable, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad en esta población de pacientes; sin embargo, los pacientes inscritos en este programa de tratamiento compasivo no son directamente comparables con los estudiados en estos otros informes.

Por ejemplo, el 64% de los pacientes tratados con remdesivir estaban recibiendo ventilación invasiva al inicio del estudio, incluido el 8% que recibían ECMO, y la mortalidad en este subgrupo fue del 18% (en comparación con el 5,3% en pacientes que recibieron oxígeno no invasivo), y la mayoría (75%) de los pacientes eran hombres, tenían más de 60 años y tenían condiciones coexistentes.

Desafortunadamente, nuestro programa de uso compasivo no recopiló datos de carga viral para confirmar los efectos antivirales de remdesivir o cualquier asociación entre la carga viral inicial y la supresión viral, si la hubiera, y la respuesta clínica.

Además, la duración de la terapia con remdesivir no fue completamente uniforme en nuestro estudio, en gran parte porque la mejoría clínica permitió el alta del hospital. La eficacia de una menor duración de la terapia (por ejemplo, 5 días, en comparación con 10 días), que permitiría el tratamiento de más pacientes durante la pandemia, se está evaluando en ensayos aleatorios en curso de esta terapia.

No se detectaron nuevas señales de seguridad durante la terapia con remdesivir a corto plazo en esta cohorte de uso compasivo. Los estudios de toxicología no clínica han mostrado anormalidades renales, pero no se observó evidencia clara de nefrotoxicidad debido a la terapia con remdesivir.

Como se informó en estudios en voluntarios sanos y pacientes infectados con el virus del Ébola, se observaron elevaciones de leves a moderadas en ALT, AST o ambas en esta cohorte de pacientes con Covid-19 grave. Sin embargo, considerando la frecuencia de disfunción hepática en pacientes con Covid-19, la atribución de hepatotoxicidad a remdesivir o la enfermedad subyacente es un desafío. Sin embargo, la seguridad y el perfil de efectos secundarios de remdesivir en pacientes con Covid-19 requieren una evaluación adecuada en ensayos controlados con placebo.

La interpretación de los resultados de este estudio está limitada por el pequeño tamaño de la cohorte, la duración relativamente corta del seguimiento, los posibles datos faltantes debido a la naturaleza del programa, la falta de información sobre 8 de los pacientes tratados inicialmente, y la falta de un grupo de control aleatorizado. Aunque esto último excluye conclusiones definitivas, las comparaciones con cohortes contemporáneas de la literatura, en las que se espera que el cuidado general sea consistente con el de nuestra cohorte, sugieren que remdesivir puede tener un beneficio clínico en pacientes con Covid-19 grave.

Sin embargo, otros factores pueden haber contribuido a las diferencias en los resultados, incluido el tipo de atención de apoyo (por ejemplo, medicamentos concomitantes o variaciones en las prácticas de ventilación) y las diferencias en los protocolos de tratamiento institucional y los umbrales para la hospitalización. Además, el uso de ventilación invasiva como indicador de la gravedad de la enfermedad puede verse influido por la disponibilidad de ventiladores en un lugar determinado. Los hallazgos de estos datos no controlados serán informados por los ensayos aleatorios en curso controlados con placebo de la terapia con remdesivir para Covid-19.

Financiado por Gilead Sciences