Resumen

Después del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS - CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS - CoV), otro coronavirus altamente patógeno llamado SARS - CoV - 2 (anteriormente conocido como 2019 - nCoV) surgió en diciembre de 2019 en Wuhan, China , y se extiende rápidamente por todo el mundo.

Este virus comparte una secuencia altamente homológica con el SARS-CoV y causa la enfermedad por coronavirus de la neumonía aguda altamente letal 2019 (COVID-19) con síntomas clínicos similares a los informados para el SARS-CoV y el MERS-CoV.

El síntoma más característico de los pacientes con COVID-19 es la dificultad respiratoria, y la mayoría de los pacientes ingresados en cuidados intensivos no pudieron respirar espontáneamente. Además, algunos pacientes con COVID-19 también mostraron signos neurológicos, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos.

La evidencia creciente muestra que los coronavirus no siempre se limitan al tracto respiratorio y que también pueden invadir el sistema nervioso central induciendo enfermedades neurológicas.

La infección por SARS-CoV se ha informado en los cerebros de pacientes y animales experimentales, donde el tronco encefálico estaba muy infectado. Además, se ha demostrado que algunos coronavirus pueden propagarse a través de una ruta conectada a la sinapsis al centro cardiorrespiratorio medular desde los mecanorreceptores y quimiorreceptores en el pulmón y las vías respiratorias inferiores.

Teniendo en cuenta la gran similitud entre el SARS-CoV y el SARS-CoV2, queda por aclarar si la posible invasión del SARS-CoV2 es parcialmente responsable de la insuficiencia respiratoria aguda de los pacientes con COVID-19. El conocimiento de esto puede tener una importancia orientadora para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia respiratoria inducida por el SARS-CoV-2.

Introducción

Los coronavirus (CoV), que son virus de ARN de sentido positivo, no segmentados y de gran envoltura, generalmente causan enfermedades entéricas y respiratorias en animales y humanos. La mayoría de los CoV humanos, como hCoV - 229E, OC43, NL63 y HKU1 causan enfermedades respiratorias leves, pero la propagación mundial de dos CoV no reconocidos anteriormente, el CoV del síndrome respiratorio agudo severo (SARS - CoV) y el CoV del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS - CoV) han llamado la atención mundial sobre el potencial letal de los CoV humanos.

Mientras que el MERS - CoV todavía no se elimina del mundo, otro CoV altamente patógeno, actualmente llamado SARS-CoV-2 (anteriormente conocido como 2019-nCoV), surgió en diciembre de 2019 en Wuhan, China. Este nuevo CoV ha causado un brote nacional de neumonía grave (enfermedad por coronavirus 2019 [COVID - 19]) en China, y se propaga rápidamente por todo el mundo.

El análisis genómico muestra que SARS-CoV-2 está en el mismo clado de beta-coronavirus (βCoV) que MERS-CoV y SARS-CoV, y comparte una secuencia altamente homológica con SARS-CoV. La evidencia pública muestra que COVID-19 comparte una patogénesis similar con la neumonía inducida por SARS-CoV o MERS-CoV. Además, se ha identificado la entrada de SARS-CoV-2 en células huésped humanas para usar el mismo receptor que el SARS-CoV.

La mayoría de los CoV comparten una estructura viral y una vía de infección similares, y, por lo tanto, los mecanismos de infección encontrados previamente para otros CoV también pueden ser aplicables para el SARS-CoV-2.

Un creciente cuerpo de evidencia muestra que el neurotropismo es una característica común de los CoV.

 Por lo tanto, es urgente aclarar si el SARS-CoV-2 puede obtener acceso al sistema nervioso central (SNC) e inducir lesiones neuronales. a la dificultad respiratoria aguda.

Características clínicas

El SARS-CoV-2 causa neumonía aguda y altamente letal con síntomas clínicos similares a los reportados para el SARS-CoV y el MERS-CoV.2. El examen de imágenes reveló que la mayoría de los pacientes con fiebre, tos seca y disnea mostraron opacidades bilaterales en el vidrio esmerilado en tomografías computarizadas de tórax.

Sin embargo, a diferencia de los pacientes con infección por SARS-CoV, los pacientes con infección por SARS-CoV-2 rara vez mostraron signos y síntomas prominentes del tracto respiratorio superior, lo que indica que las células objetivo de SARS-CoV-2 pueden estar ubicadas en la parte inferior vía aérea.

Según la evidencia de primera mano de los hospitales locales de Wuhan, los síntomas comunes de COVID-19 fueron fiebre (83% -99%) y tos seca (59,4% -82%) al inicio de la enfermedad. Sin embargo, el síntoma más característico de los pacientes es la dificultad respiratoria (~ 55%).

Entre los pacientes con disnea, más de la mitad necesitaban cuidados intensivos. Alrededor del 46% al 65% de los pacientes en cuidados intensivos empeoraron en un corto período de tiempo y murieron debido a insuficiencia respiratoria. Entre los 36 casos en cuidados intensivos informados por Wang et al. el1% recibió terapia de oxígeno de alto flujo, 41.7% recibió ventilación no invasiva y 47.2% recibió ventilación invasiva. Estos datos sugieren que la mayoría (aproximadamente el 89%) de los pacientes que necesitan cuidados intensivos no podían respirar espontáneamente.

Ahora se sabe que los CoV no siempre se limitan al tracto respiratorio y que también pueden producir enfermedades neurológicas inductoras del SNC. 

Con respecto a la alta similitud entre SARS-CoV y SARS-CoV2, queda por saber si la neuroinvasión potencial de SARS-CoV-2 juega un papel en la insuficiencia respiratoria aguda de pacientes con COVID-19.

El potencial neuroinvasivo del SARS-CoV2

Se cree que las distribuciones tisulares de los receptores del huésped son generalmente consistentes con los tropismos de los virus. La entrada de SARS-CoV en las células del huésped humano está mediada principalmente por el receptor celular de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es expresado en epitelios de las vías respiratorias humanas, parénquima pulmonar, endotelios vasculares, células renales y células del intestino delgado.

A diferencia del SARS-CoV, el MERS-CoV ingresa a las células huésped humanas principalmente a través de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), que está presente en el tracto respiratorio inferior, riñón, intestino delgado, hígado y las células del sistema inmunitario. 

Sin embargo, la presencia de ACE2 o DPP4 únicamente no es suficiente para hacer que las células huésped sean susceptibles a la infección. Por ejemplo, algunas células endoteliales que expresan ACE2 y líneas celulares intestinales humanas no pudieron ser infectadas por SARS-CoV, mientras que algunas células sin un nivel de expresión detectable de ACE2, como los hepatocitos, también podrían infectarse por SARS-CoV.

 Asimismo, la infección por SARS-CoV o MERS-CoV también se informó en el SNC, donde el nivel de expresión de ACE230 o DDP430 es muy bajo en condiciones normales.

A principios de 2002 y 2003, los estudios en las muestras de pacientes con SARS han demostrado la presencia de partículas de SARS-CoV en el cerebro, donde se ubicaron casi exclusivamente en las neuronas. -CoV34 o MERS - COV, cuando se administran por vía intranasal, podrían ingresar al cerebro, posiblemente a través de los nervios olfativos, y luego extenderse rápidamente a algunas áreas específicas del cerebro, como el tálamo y el tronco encefálico.

Es de destacar que en los ratones infectados con bajas dosis de inóculo de partículas del virus MERS-CoV se detectaron solo en el cerebro, pero no en el pulmón, lo que indica que la infección en el SNC fue más importante para la alta mortalidad observada en los ratones infectados. Entre las áreas del cerebro involucradas, se ha demostrado que el tronco encefálico está muy infectado por SARS-CoV34, 35 o MERS-CoV.13

Todavía no se informa la ruta exacta por la cual el SARS-CoV o MERS-COV ingresa al SNC. Sin embargo, la ruta hematógena o linfática parece imposible, especialmente en la etapa inicial de la infección, ya que casi no se detectaron partículas virales en las células no neuronales en las áreas del cerebro infectadas.

Por otro lado, la creciente evidencia muestra que los CoV pueden primero invadir terminales nerviosas periféricas, y luego acceder al SNC a través de una ruta conectada a la sinapsis. La transferencia trans-sináptica ha sido bien documentada para otros CoV y bronquitis aviar virus.

HEV 67N es el primer CoV que invade el cerebro porcino, y comparte más del 91% de homología con HCoV-OC43. HEV primero infecta por vía oral la mucosa nasal, las amígdalas, los pulmones y el intestino delgado en lechones lactantes, y luego se entrega retrógradamente a través de los nervios periféricos a las neuronas medulares a cargo de la función peristáltica del tracto digestivo, lo que resulta en las llamadas enfermedades de vómitos. La transferencia de HEV 67N entre neuronas ha sido demostrada por nuestros estudios ultraestructurales previos para utilizar el vía endocitótica / exocitótica mediada por revestimiento de clatrina.

De manera similar, se informó la transferencia trans-sináptica para el virus de la bronquitis aviar. Se informó que la inoculación intranasal en ratones con el virus de la influenza aviaria causó infección neural además de la bronquitis o la neumonía.

De interés, se han detectado antígenos virales en el tronco encefálico, donde las regiones infectadas incluían el núcleo del tracto solitario y el núcleo ambiguo. El núcleo del tracto solitario recibe información sensorial de los mecanorreceptores y quimiorreceptores en el tracto pulmonar y respiratorio, mientras que las fibras eferentes del núcleo ambiguo y el núcleo del tracto solitario proporcionan inervación al músculo liso, las glándulas y a los vasos sanguíneos de las vías respiratorias. Dichas interconexiones neuroanatómicas indican que la muerte de animales o pacientes infectados puede deberse a la disfunción del centro cardiorrespiratorio en el tronco encefálico.

En conjunto, la propensión neuroinvasiva se ha demostrado como una característica común de los CoV. A la luz de la alta similitud entre SARS-CoV y SARS-CoV2, es bastante probable que el SARS-CoV-2 también posea un potencial similar.

Según una encuesta epidemiológica sobre COVID - 19, la mediana del tiempo desde el primer síntoma hasta la disnea fue de 5.0 días, hasta el ingreso hospitalario fue de 7.0 días y hasta la terapia intensiva fue de 8.0 días. Por lo tanto, el período de latencia puede ser suficiente para virus para entrar y destruir las neuronas medulares. De hecho, los estudios previos mencionados anteriormente han informado que algunos pacientes infectados con SARS-CoV-2 mostraron signos neurológicos como dolor de cabeza (alrededor del 8%), náuseas y vómitos (1%).

Más recientemente, un estudio en 214 pacientes con COVID - 19 realizado por Mao et al. encontró además que alrededor del 88% (78/88) entre los pacientes graves mostraron manifestaciones neurológicas, incluidas enfermedades cerebrovasculares agudas y alteración de la conciencia.

Por lo tanto, la conciencia de la posible neuroinvasión puede tener una importancia orientadora para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia respiratoria inducida por el SARS-CoV-2.