Dada la escala y la rápida propagación de la nueva enfermedad respiratoria aguda de coronavirus (2019-nCoV) de 2019, existe una necesidad inmediata de medicamentos que puedan ayudar antes de que se pueda producir una vacuna.
Los resultados de la secuenciación rápida de 2019-nCoV, junto con el modelado molecular basado en los genomas de las proteínas víricas relacionadas han sugerido algunos compuestos que probablemente sean efectivos, incluida la combinación de lopinavir más ritonavir contra el VIH.
El gráfico de conocimiento de BenevolentAI es un gran depósito de información médica estructurada, que incluye numerosas conexiones extraídas de la literatura científica mediante el aprendizaje automático. Junto con las personalizaciones personalizadas para 2019-nCoV, utilizamos BenevolentAI para buscar medicamentos aprobados que podrían ayudar, centrándonos en aquellos que podrían bloquear el proceso de infección viral.
Identificamos baricitinib, que se predice que reduce la capacidad del virus para infectar células pulmonares.
La mayoría de los virus ingresan a las células a través de la endocitosis mediada por receptores. El receptor que usa 2019-nCoV para infectar las células pulmonares podría ser ACE2, una proteína de la superficie celular en las células del riñón, los vasos sanguíneos, el corazón y, lo que es más importante, las células epiteliales alveolares AT2 pulmonares (figura).
Estas células AT2 son particularmente propensas a la infección viral. Uno de los reguladores conocidos de la endocitosis es la proteína quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1). La interrupción de AAK1 podría, a su vez, interrumpir el paso del virus a las células y también el ensamblaje intracelular de las partículas del virus.
Figura El gráfico de conocimiento de BenevolentAI. El gráfico de conocimiento BenevolentAI integra datos biomédicos de fuentes estructuradas y no estructuradas. Una flota de algoritmos lo consulta para identificar nuevas relaciones que sugieran nuevas formas de abordar la enfermedad. 2019-nCoV = 2019 nuevo coronavirus. AAK1 = quinasa asociada a AP-2 1. GAK = quinasa asociada a ciclina g. JAK1 / 2 = janus quinasa 1/2.
De los 378 inhibidores de AAK1 en el gráfico de conocimiento, 47 han sido aprobados para uso médico y seis inhibieron AAK1 con alta afinidad. Estos incluyeron una serie de medicamentos oncológicos como sunitinib y erlotinib, los cuales han demostrado inhibir la infección viral de las células mediante la inhibición de AAK1.5
Sin embargo, estos compuestos traen efectos secundarios graves, y nuestros datos infieren altas dosis para inhibir AAK1 efectivamente. No consideramos que estos medicamentos sean una terapia segura para una población de personas enfermas e infectadas.
Por el contrario, uno de los seis fármacos de unión a AAK1 de alta afinidad fue el inhibidor de la quinasa Janus baricitinib, que también se une a la quinasa asociada a la ciclina G, otro regulador de la endocitosis. Debido a que la concentración plasmática de baricitinib en la dosificación terapéutica (ya sea como 2 mg o 4 mg una vez al día) es suficiente para inhibir AAK1, sugerimos que podría probarse, utilizando una población de pacientes apropiada con enfermedad respiratoria aguda 2019-nCoV, para reducir tanto la entrada viral y la inflamación en pacientes, utilizando puntos finales como el puntaje MuLBSTA, un modelo de alerta temprana para predecir la mortalidad en la neumonía viral.
Los eventos relacionados con el brote de 2019-nCoV están evolucionando rápidamente, y ponemos a disposición nuestros pensamientos iniciales en esta correspondencia de buena fe y para ayudar en la respuesta global. Nuestras primeras investigaciones y sugerencias requieren más trabajo y análisis detallados y no se debe confiar en que constituyen ningún tipo de consejo o recomendación médica o de otro tipo.
JS es editor en jefe de Oncogene, ha participado previamente en una serie de juntas de asesoramiento científico, incluido BenevolentAI, y ha consultado con socios de Lansdowne, Vitruvian y Social Impact Capital; ahora es miembro de la Junta Directiva de BB Biotech Healthcare Trust y preside Xerion Healthcare. Todos los demás autores son empleados de BenevolentAI.