Introducción
Aunque la supervivencia entre los bebés prematuros ha mejorado, la prematuridad es uno de los principales contribuyentes a la mortalidad neonatal en los Estados Unidos. Aproximadamente uno de cada cuatro niños extremadamente prematuros nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación no sobreviven a la hospitalización del nacimiento; las tasas de mortalidad disminuyen con cada semana adicional completa de gestación.
Históricamente, la mayoría de los bebés extremadamente prematuros murieron pocos días después del nacimiento. Entre los bebés de peso extremadamente bajo al nacer nacidos en los centros de Investigación Neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (National Institute of Child Health and Human Development - NICHD) entre 1993 y 1997, la inmadurez fue la causa principal de muerte en las 12 horas después del nacimiento, y las condiciones pulmonares fueron la causa predominante de muerte de los que sobrevivieron durante más de 12 horas.
Los cambios en la atención neonatal desde este período, incluyendo los cambios en el uso prenatal de glucocorticoides y antibióticos, el uso de surfactante, y estrategias de ventilación, pueden haber dado lugar a una disminución relativa de las muertes atribuibles a causas pulmonares con un aumento concomitante de las causas extrapulmonares de muerte. Sin embargo, los datos de una gran cohorte contemporánea de bebés prematuros no estuvieron disponibles para abordar esta cuestión.
El presente estudio se realizó para evaluar las causas y el tiempo de muerte entre los niños extremadamente prematuros en los Estados Unidos y para evaluar los cambios temporales en la mortalidad general y las causas y el momento de la muerte durante tres períodos desde 2000 hasta 2011. La hipótesis fue que la frecuencia de causas pulmonares de muerte, como el síndrome de dificultad respiratoria y la displasia broncopulmonar, habían disminuido entre los bebés extremadamente prematuros de 2000 a 2011, mientras que la frecuencia de las causas de muerte no pulmonares había aumentado.
Métodos
Población de estudio y definiciones
Fueron elegibles los nacidos vivos inscriptos en el registro de base de datos genérico de la Red de Investigación Neonatal NICHD y se incluyeron en el estudio si cumplían los siguientes tres criterios: que fueran nacidos entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2011, que su edad gestacional al nacer fuera de 22 0/7 a 28 6/7 semanas, y que hubieran nacido en un centro de Investigación Neonatal.
Se eligieron los criterios de inclusión para garantizar una selección coherente de los bebés en todo el período de estudio, debido a que los criterios de selección de registro se revisaron en 2008 para excluir a los niños no nacidos en centros de Investigación Neonatal y aquellos con una edad gestacional al nacer de 29 semanas o más. El registro fue revisado y aprobado por la junta de revisión institucional de cada centro participante. En 3 centros, se obtuvo el consentimiento informado oral o escrito de los padres o tutores, y en los otros 22 centros, fue aprobada una exención del requisito de consentimiento por la junta de revisión institucional.
Los datos fueron recolectados prospectivamente por los coordinadores capacitados de investigación en todos los recién nacidos vivos, incluidos los que no ingresaron en una unidad de cuidados intensivos. La edad gestacional se determinó con el uso de la mejor estimación obstétrica en base a la fecha de la última menstruación, las variables obstétricas, la ecografía prenatal, o los tres. Si la mejor estimación obstétrica no estaba disponible o era incierta, la edad gestacional se determinó sobre la base de la estimación del neonatólogo con el uso de criterios de examen físico, incluyendo el examen de Ballard o Dubowitz.
Los recién nacidos reclutados fueron seguidos activamente desde el nacimiento hasta una edad postnatal de 120 días, muerte, alta hospitalaria, o de transferencia a otro centro (lo que ocurriera primero); los lactantes que permanecieron internados por más de 120 días se evaluaron para mortalidad hasta el año de vida. La principal causa de muerte fue prospectivamente identificada y definida como la única enfermedad de base que inició la serie de acontecimientos que condujeron a la causa final de muerte y fueron incluidos en el manual de operaciones para el registro.
La causa principal de la muerte tenía que ser causalmente específica para la enfermedad subyacente y anteceder a todas las demás causas con respecto al tiempo y la relación patológica. Las causas principales de muerte con infección o lesiones del sistema nervioso central (SNC) como factores de complicación fueron identificadas a partir de sub causas predefinidas. Si los resultados de la autopsia estaban disponibles, la causa de la muerte se basó tanto en los hallazgos clínicos como en los de la autopsia.
En situaciones en las que la causa de la muerte no era cierta, se seleccionó la causa de muerte después de consultar con el investigador principal (o persona designada) de cada centro. Sin embargo, no se evaluó la fiabilidad entre observadores. Las causas de la muerte que no se podían clasificar como uno de las causas pre especificadas fueron clasificadas como "otras". Las causas que fueron investigadas, pero que no podían establecerse fueron clasificadas como "desconocidas".
Análisis estadístico
Se comparó la tasa global y causa-específica de mortalidad (número de defunciones por cada 1.000 nacidos vivos) y la mortalidad proporcional (porcentaje de contribución relativa) de las causas codificadas de muerte entre los niños nacidos en tres períodos de nacimiento-años: 2000-2003, 2004- 2007 y 2008-2011.
Se seleccionaron las comparaciones entre tres períodos en vez de años de nacimiento individuales para proporcionar una muestra nacimiento-año suficientemente grande para control de la confusión en el análisis y proporcionar estimaciones de la mortalidad con mayor precisión. Se compararon las características maternas y neonatales entre los tres períodos utilizando la prueba de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel para las variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas.
Se realizaron análisis post hoc de subgrupos para evaluar las posibles diferencias en la mortalidad general y relacionadas con la inmadurez debido a la adición y el desgaste de los centros a través del tiempo, y se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar los efectos de posibles errores de clasificación de las muertes debidas a inmadurez, síndrome de dificultad respiratoria o displasia broncopulmonar.
Se realizaron análisis adicionales de las causas de muerte que se complicaron ya sea por lesión del SNC o infección para la cual fue incluida otra causa primaria.
Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de Wald en una regresión logística para probar la hipótesis nula de que no hubo diferencias en la mortalidad entre los tres períodos de nacimiento-año, después de ajustar por posibles factores de confusión según el centro e importantes predictores de referencia conocidos de la muerte. Estas variables, incluían la edad gestacional, el peso al nacer, el sexo, la raza o el origen étnico, la gestación múltiple (sí vs no), y la masa corporal para la edad gestacional (sí vs no).
Si la diferencia global fue significativa, se realizaron comparaciones por pares específicas entre el parto y el periodo 2008-2011 y los dos períodos anteriores. Las variables relacionadas con la terapia clínica, como el uso prenatal de glucocorticoides o cuidados respiratorios, que pueden dar cuenta de los cambios en la mortalidad en el tiempo y se cree que son parte de la vía causal entre las mejoras en la atención a través del tiempo y disminuciones en la mortalidad no se incluyeron como co-variables en el modelo de regresión.
Para proporcionar protección contra el modelo de sobreajuste, el número de parámetros en el modelo para la comparación de la mortalidad por causas específicas debido a la lesión del SNC se redujo debido al pequeño número de eventos. Para evitar un tipo de aumento de la tasa de error del 1 de múltiples ensayos, solo se proporcionaron estimaciones descriptivas de la mortalidad proporcional; los autores no ajustaron para comparaciones múltiples de la mortalidad por causas específicas. Se comparó el tiempo de muerte entre los tres períodos con el método de Kaplan-Meier y se utilizó la prueba de Wilcoxon, dado que éste aplica más peso a las muertes tempranas que lo que hace la prueba de rango logarítmico. Se consideró un valor de P de dos caras menor a 0,05 para indicar la significación estadística.
Resultados
Características de la población de estudio
A partir del 1 de enero de 2000 y hasta el 31 de diciembre de 2011, nacieron con vida un total de 22.248 niños extremadamente prematuros (22 0/7 a 28 6/7 semanas de gestación) en alguno de los 25 centros de estudio y reunieron criterios para la inclusión en el estudio.
Entre estos niños, 6.075 (27,3%) murieron durante la internación del nacimiento; 6045 (99,5%) de los niños que murieron tenían una causa modificable de muerte que aparece en el registro. La edad gestacional, peso al nacer y el sexo fueron similares en los tres períodos de nacimiento años para ambos nacidos vivos y muertos. Los recién nacidos muy prematuros que murieron eran 2 semanas más pequeños en edad gestacional que los recién nacidos supervivientes (edad media gestacional al nacer, 24,3 frente a 26,3 semanas; P <0,001). Además, la frecuencia de recepción de glucocorticoides prenatales fue menor entre las madres cuyos bebés murieron que entre aquellos cuyos bebés sobrevivieron (62,0% vs. 87,6%, P <0,01).
De 2000 a 2011, se detectaron incrementos en los porcentajes de mujeres que recibieron atención prenatal, que recibieron glucocorticoides prenatales, y que dieron a luz por cesárea, así como disminuciones en el porcentaje de mujeres que recibieron tratamiento antibiótico prenatal (P <0,001 para cada comparación entre los nacidos vivos en los tres períodos).
El aumento en la administración de glucocorticoides prenatales en los tres períodos se observó en los lactantes de todas las edades gestacionales, incluidos los nacidos a las 22 a 23 semanas de gestación.
Los cambios en las características neonatales entre los nacidos vivos en el período 2000-2003 a 2008-2011 incluyeron una disminución en la frecuencia de una temperatura por debajo de 36°C en la admisión (de 49,2% a 24,4%, P <0,001), un factor que ha sido previamente asociado con aumento de la mortalidad neonatal, y un aumento en la tasa de uso de ventilación de alta frecuencia (de 28,3% a 38,5%, P <0,001); la tasa se duplicó de 2000-2003 a 2008-2011 para los bebés nacidos a las 22 a 23 semanas de gestación, de 29,3% a 62,4%.
No hubo ningún cambio significativo en la frecuencia del uso de la terapia surfactante en el período 2000-2003 a 2008-2011 (74,7% a 75,0%, P = 0,63).
Tendencias en la mortalidad general
La tasa de mortalidad general en el hospital no cambió significativamente de 2000-2003 a 2004-2007, pero se redujo un 9,6%, 285 a 258 muertes por cada 1.000 nacidos vivos, 2004-2007 para 2008-2011 (P ajustada = 0,003 para la comparación a través de los tres períodos). Hubo un alto riesgo de muerte prematura en los tres períodos, con diferencias en las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia en los tres períodos cada vez más evidente durante las primeras semanas después del parto.
Por el contrario, la edad a la muerte se mantuvo sin cambios durante los tres períodos, que se produjeron en una mediana de 3 días.
Las muertes neonatales en el período 2000-2011 se distribuyeron uniformemente entre las muertes tempranas (dentro de las primeras 12 horas de vida) y las que se produjeron entre 12 horas y 28 días de edad.
En los análisis de subgrupos post hoc, no se detectó heterogeneidad significativa en el cambio en la mortalidad general entre los tres períodos entre los centros con participación continua en la Red de Investigación Neonatal y los centros con participación no continua. En general, los centros con participación continua proporcionaron mayor comodidad de cuidados en la sala de partos (P <0,001) y una mayor mortalidad global (P <0,001) que los centros participantes no continuos.
Tendencias de la mortalidad por causas específicas
Entre 2000 y 2011, las muertes se atribuyeron con mayor frecuencia a la inmadurez (83 muertes por cada 1.000 nacidos vivos), al síndrome de dificultad respiratoria (64 muertes por cada 1.000 nacidos vivos), y a la infección (54 muertes por cada 1.000 nacidos vivos, atribuidos o complicados por infección).
En general, el número de muertes por cada 1.000 nacidos vivos atribuidas al síndrome de dificultad respiratoria y a la displasia broncopulmonar se mantuvo prácticamente inalterable en los períodos 2000 a 2003 y 2004 a 2007 (83 y 84 muertes por cada 1.000 nacidos vivos, respectivamente), pero mostró una disminución posterior en 2008- 2011, a 68 muertes por cada 1.000 nacidos vivos (P = 0,002 ajustado para la comparación entre los tres períodos).
La disminución de las muertes atribuidas a causas pulmonares representó el 53% de la reducción total de la mortalidad 2000-2003 para el período 2008-2011. Por el contrario, el aumento de las muertes atribuidas a enterocolitis necrotizante compensó la reducción general de la mortalidad en un 26%. Además, los cambios en el tiempo en las frecuencias de las muertes atribuidas a la inmadurez no fueron significativos en un análisis de sensibilidad limitada a los bebés nacidos antes de las 24 semanas de gestación.
Sólo el 3% de las muertes codificadas como "otros" tenía una especificación de la causa de la muerte. Se revisaron las historias de estos pacientes y se encontró que la frecuencia de las enfermedades coexistentes en los bebés con muertes codificadas como "otros" fue similar a la de los lactantes con una causa codificada de muerte específica.
Causas de muerte según la edad postnatal
Desde 2000 hasta 2011, las muertes entre los niños que fallecieron dentro de las 12 horas después del nacimiento se atribuyeron con mayor frecuencia a la inmadurez. En los bebés que sobrevivieron más de 12 horas, las muertes se atribuyeron más comúnmente al síndrome de dificultad respiratoria; esta condición se considera que es la base del 49,5% de las muertes en los primeros 14 días y el 42,8% de las muertes en el primer mes de vida.
De 15 a 60 días después del parto, la enterocolitis necrotizante fue la causa más común de muerte; después de 60 días, la displasia broncopulmonar se convirtió en la causa predominante de muerte. Se identificaron algunos potenciales errores de clasificación entre las muertes debido al síndrome de dificultad respiratoria y las muertes debido a la displasia broncopulmonar (por ejemplo, las muertes atribuidas a la displasia broncopulmonar en los primeros 28 días después del parto o al síndrome de dificultad respiratoria después de 28 días después del parto); sin embargo, los resultados globales de un análisis de sensibilidad para dar cuenta de esta clasificación errónea fueron consistentes con los del análisis primario.
Además, el porcentaje de muertes atribuidas a la infección aumentó considerablemente desde la primera semana de vida (3,5% de todas las muertes) a la segunda semana de vida (15,3% de todas las muertes).
Causa y momento de la muerte según la edad gestacional
La inmadurez se identificó con mayor frecuencia como la causa de muerte de bebés nacidos a las 22 o 23 semanas de gestación; la mayoría de estos niños murieron dentro de las12 horas después del nacimiento y no fueron intubados en la sala de parto.
En contraste, las muertes entre los bebés nacidos entre las 24 a 27 semanas de gestación fueron atribuidas principalmente al síndrome de dificultad respiratoria; la mayoría de las muertes de estos niños se produjo entre las 12 horas y los 28 días de edad, pero más del 20% de las muertes se produjo después de los 28 días de edad. Como la edad gestacional aumentó, el porcentaje de muertes atribuido a la enterocolitis necrotizante y anomalías congénitas también aumentó. Se observaron los mayores descensos absolutos de la mortalidad de 2000-2003 a 2008-2011 en los bebés nacidos a las 23 o 24 semanas de gestación.
Discusión
Este estudio muestra una reducción en las tasas de mortalidad entre los bebés extremadamente prematuros nacidos en el centro de Investigación Neonatal del NICHD y se centra entre los años 2000 y 2011. El descenso de la mortalidad global fue mayor entre 2004-2007 y 2008-2011, un período durante el cual la disminución relativa de la tasa general de mortalidad fue del 9,6%.
Más de la mitad de la disminución de la mortalidad global se explicó por una reducción en las muertes atribuidas al síndrome de dificultad respiratoria y a la displasia broncopulmonar. En contraste, las muertes atribuidas a la enterocolitis necrotizante se incrementó significativamente desde 2000-2003 a 2008-2011. Las tendencias observadas en las muertes atribuidas a causas pulmonares o enterocolitis necrotizante fueron consistentes con las tendencias desde 1988 hasta 2008 en los bebés nacidos antes de las 31 semanas de gestación, según se informa en la Encuesta de Mortalidad Perinatal de Reino Unido.
Sin embargo, se encontró una disminución de las muertes atribuidas a complicaciones por infección, mientras que se registraron aumentos en las muertes relacionadas con infecciones en la Encuesta de Mortalidad Perinatal del Reino Unido. El aumento de la mortalidad atribuida a la enterocolitis necrotizante puede estar relacionado con las mejoras en la supervivencia de los recién nacidos prematuros que de otra manera hubieran muerto antes de llegar a la edad postnatal típica a la que ocurre la enterocolitis necrotizante.
Los datos de la Encuesta de Mortalidad Perinatal del Reino Unido y una cohorte sueca son consistentes con estas observaciones.
La mejora de la supervivencia global de los bebés prematuros se informó recientemente por investigadores de la Red Vermont Oxford, de la Red Canadiense de Neonatología, y de Japón, aunque estos estudios no evaluaron los cambios de mortalidad causa-especifica asociados con reducciones en la mortalidad general. La disminución observada en la mortalidad general en este estudio es poco probable que sea consecuencia de la reanimación más agresiva en la sala de partos de bebés en los márgenes de viabilidad, ya que la frecuencia de la reanimación agresiva en la sala de partos, incluyendo la intubación endotraqueal en neonatos nacidos antes de las 24 semanas de gestación, fue similar en los tres períodos.
Sin embargo, los aumentos en el uso de la ventilación de alta frecuencia pueden reflejar cuidados respiratorios más agresivos con el tiempo para los bebés más inmaduros en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Las limitaciones del presente estudio deben ser reconocidas.
La determinación de una única causa de la muerte cuando múltiples causas pueden jugar un papel puede ser difícil y subjetiva. Se utilizó una evaluación prospectiva con definiciones estandarizadas e inclusión de resultados de la autopsia, cuando estuvieron disponibles, en un esfuerzo por minimizar el sesgo en la determinación de la causa primaria de la muerte, pero la validez de tales determinaciones es incierta. Puede haber ocurrido una clasificación errónea, sobre todo en la atribución de las causas de muerte a la inmadurez frente al síndrome de dificultad respiratoria o la displasia broncopulmonar.
Para solucionar esto, se evaluó la sensibilidad de los resultados a posibles errores de clasificación de estas causas y también a muertes "pulmonares", atribuidas tanto al síndrome de dificultad respiratoria como a la displasia broncopulmonar. También se combinaron las muertes que fueron codificadas como directamente atribuidas o complicadas por infección o lesión del SNC, porque la distinción entre causalidad y co-ocurrencia es a menudo poco clara.
No fue posible identificar una causa de muerte en el 13,7% de los lactantes cuya causa de muerte fue clasificada como "otro", a pesar de los intentos de caracterizar mejor a este grupo de niños. Además, no se pudo determinar la frecuencia de retirada o limitación de cuidados intensivos y su efecto sobre los cambios en la mortalidad. Además, los autores no ajustaron para comparaciones múltiples de la mortalidad por causas específicas, lo que aumentó la probabilidad de que algunas diferencias significativas en la mortalidad por causas específicas a través del tiempo puedan haber sido el resultado de la casualidad. Por último, los centros de Investigación Neonatal pueden no ser representativos de otros, grandes unidades de cuidados intensivos neonatales terciarios, y esto puede limitar la generalización de los hallazgos.
En conclusión, desde 2000 hasta 2011, las tasas de muerte en general y, específicamente, las muertes atribuidas a inmadurez o causas pulmonares (la displasia broncopulmonar y el síndrome de dificultad respiratoria) y las atribuidas a complicación por infección o a lesión del SNC, disminuyeron entre los bebés extremadamente prematuros, mientras que las atribuidas a la enterocolitis necrotizante aumentaron.
Los presentes resultados ponen de relieve la continua necesidad de desarrollar e implementar estrategias para reducir las complicaciones potencialmente letales del parto prematuro.
Comentario
La comprensión de las causas y el momento de muerte de los bebés extremadamente prematuros pueden guiar los esfuerzos de investigación e informar y orientar a las familias.
Se encontró que de 2000 a 2011, la mortalidad general descendió entre los bebés extremadamente prematuros. Las muertes relacionadas con causas pulmonares, inmadurez, infección y lesión del sistema nervioso central disminuyeron, mientras que las muertes relacionadas con enterocolitis necrotizante se incrementaron.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo