Recientemente, la nueva literatura científica en relación con el microbioma humano ha aumentado. En los últimos 5 años se han publicado más del 90%de los casi 4.000 artículos sobre el tema, indexados por PubMed.
Aunque la relevancia clínica de este campo inicialmente puede parecer enigmática para la práctica clínica, existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos. Es probable que en un corto plazo, el conocimiento de los conceptos básicos sobre las interacciones entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos médicos como lo es el conocimiento de la genética o la teoría del germen.
El término microbioma se refiere al número total de microorganismos y su material genético y se usa en contraposición al término microbiota, que es la población microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo.
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N. del T: 100 trillons en el original inglés; 1 trillón: 1018 ) de microbios en el intestino, una cifra que se calcula es 10 veces superior al número de células del cuerpo humano, por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en número a las células humanas.
El número y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal, siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal.
Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban más que en la piel, el intestino y las superficies mucosas, cada vez es más evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar. El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios, desarrollándose comunidades de microbios específicos en nichos anatómicos específicos dentro del cuerpo. La ecología microbiana humana y la ecología macroscópica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma.
Así como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales, lo mismo puede esperarse de sistemas ecológicos microbianos similares en zonas anatómicas específicas que son comunes a diferentes personas, porque ellas son similares pero específicas (microecosistemas, por ej., predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca).
El equilibrio específico de la diversidad microbiana en cada sitio anatómico específico diferirá entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene, el comportamiento social y la genética .La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos, en el mismo sitio anatómico y dentro de la misma persona, debido a los cambios en el medio ambiente.
La dieta representa un papel importante en la definición y la composición de la microbiota intestinal. Además, los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguíneo por la absorción y la circulación enterohepática.
La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el huésped, incluyendo las acciones antiinflamatoria y antioxidante, la regulación de la función de barrera del intestino y la producción de vitaminas y fuentes de energía.
La colonización con organismos comensales normales comienza poco después del nacimiento, por la exposición a la microbiota vaginal. Los lactantes siguen captando nueva flora a través de las actividades habituales con otros seres humanos, incluida la alimentación y el juego, lo que da como resultado la aparición del microbioma en la piel, el intestino y las superficies mucosas. La introducción y la reintroducción de flora continúan durante toda la vida, por las interacciones rutinarias entre las personas.
El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su máxima diversidad en la adolescencia, permaneciendo estable hasta las últimas etapas de la vida, cuando comparativamente, la microbiota pasa e tener menor diversidad y estabilidad, lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminución de la diversidad, como la infección por Clostridium difficile (ICD). Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria, seguidos de arqueas, virus y hongos.
El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal, a través de las interacciones con el sistema inmunológico de la mucosa.
La interacción de la flora con el sistema inmunológico genera varios procesos, como la secreción de IgA secretora y la liberación endógena de péptidos antimicrobianos, entre otros, que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma.
Estas interacciones también son vitales para la maduración y el mantenimiento del sistema inmunológico de la mucosa, cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades anérgicas y la autoinmunidad. Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna, como el uso de antimicrobianos, el saneamiento, la vacunación y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano.
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD, la diarrea asociada a los antibióticos, el síndrome del intestino irritable (SII) y la colonización de patógenos (por ej., Enterococcus resistente a la vancomicina) y enfermedades sistémicas, como las enfermedades autoinmunes y alérgicas, los trastornos metabólicos (por ej., la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiátricas (por ej., el autismo).
La mayoría de los estudios que proporcionan información sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales específicas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad, en comparación con individuos sanos que solo implican una asociación y no una causa.
El creciente conocimiento del microbioma en los últimos años se debe al perfeccionamiento de las tecnologías que permiten identificar y cuantificar rápidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano, la mayoría de los cuales no son cultivables con las técnicas microbiológicas de rutina.
En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma económica las regiones específicas en los genes del ribosoma16S o 18S, que permiten identificar en forma rápida y barata los organismos y su abundancia relativa en una muestra, a partir de la cual se purifica el ADN (por ej., las heces).
Debido a que el número de organismos contenido en las muestras (por ej., muestras de heces) es inmenso, la comprensión del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnología solo ha sido posible por el avance simultáneo en la bioinformática, necesaria para interpretar los datos. Colmo en el Proyecto del Genoma Humano, el National Institutes of Ehalth apoya el Proyecto del Microbioma Humana, que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatómicos, y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos.
Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo, se han descubierto muchas asociaciones interesantes que están empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar.
Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infección por Clostridium difficile
La causa más común de diarrea adquirida en el hospital es la ICD, la que anualmente afecta a más de 1 millón de personas en EE. UU. y es la enfermedad que más comúnmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal.
Los factores de riesgo de ICD incluyen:
- Mayor edad
- Exposición a antibióticos
- Hospitalización
- Presencia de comorbilidades graves
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Tumores malignos
- Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminución de la diversidad microbiana intestinal. El uso de antibióticos sistémicos es el factor de riesgo más ampliamente estudiado, ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorece la predisposición a la ICD.
La fisiopatología de esta infección recurrente comprende la interrupción en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunológica del huésped.
La mayoría de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales, como el metronidazol o la vancomicina. El riesgo de ICD recurrente es del 20 % al 30 % en los pacientes que sufren el primer episodio de la infección y aumenta hasta un 60% después de 3 o más de infecciones por C. difficile.
El tratamiento estándar con antibióticos como el metronidazol y la vancomicina puede alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansión de C. difficile. Debido a que las esporas de C. difficile son resistentes al tratamiento con los antibióticos utilizados para la ICD, una vez suspendido el tratamiento antibiótico, este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infección recurrente por C. difficile.
Trasplante de microbiota intestinal
Para los pacientes con múltiples recurrencias de la ICD, actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curación >90%, según datos de un ensayo clínico aleatorizado y controlado, y series de casos) y es una alternativa a la terapia antibiótica estándar, porque se puede restaurar la flora colónica mediante la infusión de una suspensión líquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano.
Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la selección de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la selección, la estandarización para la preparación de las heces, el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y, la seguridad, eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD.
Aunque el TMF no está aprobado por la Drug and Food Administration, esta misma organización permite su aplicación luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente. Actualmente, en muchos centros académicos de todo el mundo, el TMF se realiza en la práctica clínica y bajo protocolos de investigación de la ICD.
Síndrome del intestino Irritable
La enfermedad gastrointestinal comúnmente más diagnosticada es el SII, con una prevalencia estimada del 10 % al 15 %. Se caracteriza por dolor abdominal crónico y alteración del hábito intestinal (diarrea o estreñimiento) en ausencia de una causa estructural.
Se postula que su fisiopatología incluye alteraciones en la motilidad intestinal, aumento de la hipersensibilidad visceral, estados posinfecciosos, sensibilidad a los alimentos y, más recientemente, se acepta que es posible la participación de la microbiota intestinal alterada, sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminución de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos; también puede variar de acuerdo al síntoma de SII que predomina, estreñimiento o diarrea.
La base del tratamiento para el SII es considerar los síntomas predominantes (antidiarreicos, antiespasmódicos, antidepresivos y modificaciones de la dieta, como la dieta pobre en carbohidratos y azúcares fermentables); sin embargo, hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal, como los antibióticos los probióticos, y series de casos de TMF.
En ensayos aleatorizados y controlados, la rifaximina mejoró los síntomas generales de SII y la distensión abdominal. Varios ensayos controlados de probióticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequeño beneficio, pero debido a que los antibióticos o los probióticos brindan pocos beneficios, su uso rutinario no está recomendado para el tratamiento del SII.
Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoría, pero puede haber un sesgo de publicación debido a los informes negativos no publicados. Existe gran heterogeneidad en la variación individual de la microbiota, con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios más grandes para caracterizar fenotípicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad cómo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII.
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, ambas con un componente genético hereditario. Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones genéticas, como los microbios alterados, que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la función de barrera y en la regulación inmunológica del intestino.
Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de gérmenes no desarrollaron colitis; para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales, por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogénesis de la EII. Cuando existe una predisposición genética a desarrollar EII, las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunológico de la mucosa pueden provocar inflamación intestinal crónica.
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad, baja estabilidad temporal y alteración estructural de la capa mucosa segregada, lo que muestra la asociación existente. Sin embargo, no está claro si los cambios de composición y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamación y la diarrea.
Clínicamente, la diversidad fecal suele mejorar la inflamación de la enfermedad de Crohn. Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII, por lo tanto, el TMF actualmente no es una opción para el manejo de lesa enfermedad. Sin embargo, se están haciendo ensayos aleatorizados, y actualmente, el TMF solo debe ser utilizado en el contexto de las investigaciones. Para el tratamiento de la EII también se han estudiado los probióticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso, con excepción del probiótico VSL#3 para la pouchitis crónica.
Colonización de organismos multirresistentes
A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable, como un factor clave para prevenir la colonización y la infección con organismos resistentes a múltiples fármacos. La competencia por el espacio y los recursos, y las complejas interacciones inmunológicas y bioquímicas entre una microbiota intestinal intacta y el huésped pueden prevenir la colonización y la infección con esos organismos en plena salud.
Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes daños colaterales a la microbiota intestinal humana, pudiendo ser una fuerza impulsora para la introducción y proliferación de organismos multirresistentes, como los enterococos resistentes a la vancomicina, productores de ß-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae, productora de carbapenemes.
Se necesitan más investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del huésped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los métodos potencialmente útiles para normalizar la composición, mediante métodos como el tratamiento con antibióticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota, destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes.
Obesidad y alteraciones metabólicas
Recientemente, la American Medical Association ha clasificada a la obesidad como una enfermedad, la que en Estado Unidos ha llegado al estado de epidemia. La obesidad se asocia con hipertensión, hiperlipidemia, hígado graso, diabetes mellitus, enfermedades cardíacas y un estado de inflamación sistémica crónica, de bajo grado.
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humano constituyen aproximadamente 1,800 kg de materia fecal. Estas bacterias mantienen una alta densidad de población utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal. Por ej., el butirato, que se produce por la fermentación bacteriana de fibras dietéticas, puede servir como una fuente de energía para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad.
Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reducción del 50 % en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes, en comparación con los ratones magros. Una proporción similar se ha visto en los seres humanos, habiéndose observado que la relación entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la pérdida de peso y después de la cirugía bariátrica. Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de gérmenes indujeron obesidad.
La composición de la microbiota influye en el huésped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energética de la dieta, dependiendo de la composición relativa de las especies bacterianas.
Un estudio reciente mostró un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados, comparados con los que recibieron trasplantes autofecales.
Los cambios observados en la microbioma intestinal en relación al índice de masa corporal tienen una correlación muy marcada, pero todavía no se ha establecido la causalidad de los cambios. Aún queda por definir completamente la interacción entre la genética humana, la dieta y la microbiota intestinal humana, lo que permitiría elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta, los prebióticos o los probióticos avanzados, con potencial para mejorar el síndrome metabólico o la obesidad.
Enfermedades alérgicas
En las últimas décadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas, como el asma, el eczema y las alergias a los alimentos. La hipótesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario, y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunológico predisponen a los pacientes a la pérdida de la autotolerancia.
La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunológicos que podrían generar enfermedades alérgicas. La modificación de la colonización microbiana y las exposiciones durante el período perinatal y principios de la infancia, especialmente con la exposición recurrente a los antibióticos, pueden promover respuestas inmunológicas desreguladas, dando lugar a trastornos alérgicos y atópicos.
Sin embargo, a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atópicas, el tratamiento de estos trastornos con probióticos han sido inútiles. Esto puede estar relacionado con la elección o la eficacia de las cepas probióticas seleccionadas, la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulación de la inmunidad causada por la alteración de la microbiota puede no ser completamente reversible.
Enfermedades neuropsiquiátricas
La diafonía mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogénesis de varias enfermedades, como la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, el trastorno obsesivo-compulsivo, el autismo, el trastorno de déficit de atención, la anorexia nerviosa, la narcolepsia y el síndrome de fatiga crónica.
En individuos genéticamente susceptibles, la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteración de la barrera hematoencefálica y la generación de autoanticuerpos contra el cerebro, mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupción de la barrera hematoencefálica que puede facilitar el transporte y luego la unión de los autoanticuerpos a los epítopes, en reacción cruzada, lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales.
Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y función adecuados del cerebro; algunos estudios han comprobado que los probióticos o las bacterias específicas pueden modificar las anormalidades específicas. Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nervioso central a través de la interrupción de la integridad de la barrera epitelial del intestino, la entrada en la circulación de proteínas bacterianas (por ej., el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas. Sin embargo, hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos.
Tratamiento reconstituyente de la microbiota: le biótica
Hay muchos productos disponibles en el mercado, en su mayoría de venta libre, que pueden modular el microbioma intestinal, como los prebióticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra), los probióticos (de especies biológicas, ingeridos oralmente o aplicados por vía rectal) y, los simbióticos (combinaciones de prebióticos y probióticos destinados a actuar en forma sinérgica). Esto ha dado lugar a la expansión industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 millón de millones de dólares anuales. Muchos productos probióticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos, como Lactobacillus acidophilus, Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium.
Sin embargo, otros productos comercializados como probióticos están en forma de alimentos, como los yogures y las bebidas cultivadas. Algunos ensayos clínicos avalan el uso de ciertos probióticos para condiciones tales como la ICD, la diarrea viral, la diarrea asociada a los antibióticos y la diarrea del viajero, pero los prebióticos, los probióticos y los simbióticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestión o el tratamiento de los síntomas de fatiga crónica, para los cuales los datos clínicos son escasos o nulos. Aunque se han informado casos de infecciones hemáticas y abscesos intraabdominales, sobre todo en pacientes con anormalidades inmunológicas estructurales, en general, el uso de los probióticos es seguro.
A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probióticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma, el uso de los probióticos solos actualmente disponibles como terapéutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo.
Probablemente, esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecológico microbiano intestinal (en su mayoría microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente está contenido en los probióticos de venta libre. A menudo, el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido éxito en el tratamiento de la ICD, y se está investigando para ser utilizado en otras enfermedades. Se espera que el perfeccionamiento de los futuros probióticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF.
Conclusión
En resumen, la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad. La composición y la función de una microbiota intestinal saludable aún no han sido definidas con claridad. Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal, aunque no está claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia.
Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son, si las alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente están asociadas a enfermedades y, si terapéuticamente, la manipulación de la microbiota intestinal mediante cambios dietéticos, terapias reconstituyentes de la microbiota o modulación inmunológica podrían alterar el curso de la enfermedad.
♦ Traducción y resuen objetivo: Dra. Marta Papponetti