Los neonatos febriles menores de 1 mes de vida están en riesgo de infección bacteriana, incluyendo meningitis, bacteriemia e infecciones del tracto urinario. Para los recién nacidos que se presentan con fiebre en el departamento de emergencias o ante el profesional, las tasas de infecciones bacterianas severas varían del 4 al 28%. Los criterios disponibles para la identificación de lactantes pequeños febriles con bajo riesgo de sepsis son de limitada confiabilidad cuando se aplican en neonatos. Los síntomas de presentación son a menudo sutiles y pueden ser clínicamente indistinguibles de los que se producen en condiciones no infecciosas, incluyendo casi todos los signos de distress neonatal.
Voora y col. reportaron aproximadamente un 1% de recién nacidos de término de una unidad de neonatología transicional que habían desarrollado fiebre durante los primeros 4 días de vida. Aunque las causas comunes de fiebre durante los primeros días de vida son la deshidratación, la lactancia materna, el alto peso al nacer, y la realización de cesárea, la posible presencia de sepsis bacteriana de inicio temprano (SIT) implica una observación cuidadosa, un estudio para sepsis y/o terapia antibiótica. Sobre todo en un ámbito de cuidado intensivo, los recién nacidos están a priori en mayor riesgo de infecciones bacterianas graves y requieren un minucioso estudio diagnóstico para sepsis.
El objetivo de este estudio fue: (i) evaluar la prevalencia de fiebre, hipotermia e inestabilidad de la temperatura en neonatos de término y prematuros en el ámbito de una unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) de atención terciaria durante los primeros 3 días de vida; (ii) determinar los factores de riesgo para SBIT entre los recién nacidos que se presentan con síntomas de temperatura, e (iii) identificar diagnósticos asociados con la presencia de síntomas de temperatura en neonatos SIT-negativos.
Métodos
Diseño del estudio
El sitio de estudio fue la UCIN del Departamento de Pediatría de la Universidad Médica de Graz, un centro de atención terciaria con un área de captación de aproximadamente 8.000 nacimientos por año. La recolección de datos se llevó a cabo retrospectivamente mediante el análisis de los informes médicos, los historiales de casos y del sistema de archivo electrónico de pacientes ("MEDOCS"). El sistema incluye todos los resultados de laboratorio, datos perinatales, información sobre medicación y resultados detallados de todos los exámenes clínicos realizados durante la hospitalización. Los exámenes fueron realizados cada 2-4 hs.; la frecuencia cardíaca y respiratoria y la saturación de oxígeno se registraron continuamente. Todos los datos clínicos, perinatales y de laboratorio fueron verificados en forma cruzada para asegurar la exactitud de los mismos.
Los criterios de inclusión fueron la hospitalización dentro de las primeras 24 hs de vida con la documentación de los datos clínicos y de laboratorio con el fin de clasificar a los recién nacidos en relación con la SBIT, así como la documentación precisa de la temperatura corporal y ambiental. Las políticas de la Unidad relativas a los algoritmos de abordaje de la sepsis y al tratamiento antibiótico se mantuvieron sin cambios durante el período de estudio.
Definición de fiebre, hipotermia, e inestabilidad de la temperatura
Durante la hospitalización se midió la temperatura rectal cada 2-4 hs o con más frecuencia cuando fuera necesario y se documentó junto con la temperatura de la incubadora o de la cuna. La fiebre se definió como una temperatura rectal > 38,5° C, y la hipotermia como una temperatura rectal < 36,0° C. La inestabilidad de la temperatura se definió como un aumento o disminución de la temperatura rectal de > 1,5° C dentro de las 3 hs independientemente de si se excedieron o no los límites superior e inferior de temperatura. La presencia de fiebre, hipotermia o temperatura inestable no se consideró como verdadera si estaba asociada con cambios de temperatura de la incubadora o la cuna o con otras causas ambientales, tales como el calentamiento insuficiente prolongado durante la reanimación. Los lactantes que se presentaron consecutivamente con dos o más síntomas de temperatura se consideraron como positivos en cada categoría. El término "síntomas de temperatura" fue utilizado para la fiebre, la hipotermia, y la inestabilidad de la temperatura.
La práctica del control de la temperatura en los recién nacidos a término y prematuros en esta UCIN es el siguiente: los neonatos de término estables son atendidos en una cuna de atención estándar sin dispositivos de regulación de la temperatura externa. Los neonatos de término inestables o enfermos son atendidos en una cama abierta con calor radiante. Todos los recién nacidos prematuros son atendidos en una incubadora. Los recién nacidos < 28 semanas de edad gestacional tienen una temperatura ajustada de la incubadora a 37° C y los neonatos de 28 a 37 semanas a 35° C. Durante el período de estudio, no se realizó enfriamiento corporal terapéutico en este departamento.
Definición de SIT
Grupo 1: SIT/ neumonía comprobada por cultivo
La SIT comprobada se definió como un cultivo positivo de sangre, líquido cefalorraquídeo o aspirado traqueal en los casos de sospecha clínica de sepsis durante las primeras 72 hs de vida. Se realizaron hemocultivos en todos los recién nacidos con sospecha de infección a partir de una vena periférica o, en su caso, de un catéter venoso central en el momento de la inserción del catéter antes de comenzar el tratamiento con antibióticos. Se obtuvieron cultivos de líquido cefalorraquídeo de cada paciente con sospecha de meningitis. Los cultivos de aspirado traqueal fueron obtenidos de cada paciente intubado con sospecha de sepsis o neumonía. Los cultivos positivos de aspirado traqueal fueron considerados como neumonía verdadera sólo junto con uno o más marcadores de laboratorio anormales (proteína C-reactiva > 8 mg/L, recuento de glóbulos blancos > 34000/µL o < 9000/µL, recuento absoluto de neutrófilos > 14400/µL o < 7000/µL [<2000/µL durante las primeras 24 hs de vida], relación neutrófilos inmaduros/totales > 0,2). Otras bacterias recuperadas en los cultivos fueron consideradas como patógenas a menos que formaran parte de la piel normal o la flora del tracto respiratorio superior.
Grupo 2: SIT clínica
La SIT clínica se definió como la sepsis clínica con cultivos negativos y con tres o más signos clínicos: (i) síntomas respiratorios (apnea, taquipnea > 60/min, retracciones, cianosis, dificultad respiratoria); (ii) síntomas cardiocirculatorios (taquicardia > 180/min o bradicardia < 100/min, hipotensión arterial), (iii) síntomas neurológicos (letargo, irritabilidad, convulsiones), (iv) pobre color de la piel o tiempo de relleno capilar prolongado > 2 s, ya sea con factores de riesgo maternos positivos (rotura prematura de membranas [> 18 hs en recién nacidos a término], corioamnionitis y fiebre durante el parto) o al menos un marcador de laboratorio anormal (mencionados anteriormente).
Grupo 3: SIT-negativos
Se formó un grupo control con todos los recién nacidos restantes sin sepsis hospitalizados en las primeras 24 hs de vida durante el período de estudio.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 17 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.) y Microsoft Excel 2007 (Microsoft, Redmond, WA, EE.UU.). Se determinó la prevalencia de los síntomas de temperatura y de SIT así como la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos positivos y negativos, y los odds ratio con los intervalos de confianza del 95% para los síntomas de temperatura, fiebre, hipotermia, e inestabilidad de la temperatura en el diagnóstico de SIT/neumonía comprobada por cultivo. Los factores de riesgo para la presencia de SIT/neumonía comprobada por cultivo entre los recién nacidos con síntomas de temperatura se determinaron utilizando la prueba de X2 y la prueba U de Mann-Whitney. Se realizó un análisis de regresión logística binaria con selección escalonada utilizando todas las variables significativas a partir del análisis univariado como predictor y la SIT/neumonía comprobada por cultivo como variable de resultado.
Los factores de riesgo para síntomas de temperatura entre los neonatos SIT-negativos se determinaron utilizando prueba de X2 y la prueba U de Mann-Whitney. Se realizó un análisis de regresión logística binaria con selección escalonada utilizando todas las variables significativas del análisis univariado como predictor y la presencia de síntomas de temperatura como variable de resultado. La significación estadística se fijó en un valor de P <0,05.
Resultados
Población de estudio
De 863 recién nacidos hospitalizados durante el período de estudio, 12 fueron excluidos debido a información clínica incompleta. Por lo tanto, la población de estudio incluyó 851 recién nacidos con una edad gestacional media de 34 semanas y una mediana de peso al nacer de 2120 g.
Un total de 127 recién nacidos se presentaron con síntomas de temperatura (15%): 69 con fiebre (8%), 69 con hipotermia (8%), y 55 con inestabilidad de la temperatura (6%). Cincuenta y un niños se presentaron con más de un síntoma de temperatura. Se diagnosticó SIT/neumonía comprobada por cultivo en 42/851 recién nacidos (5%), siendo los estreptococos grupo B (50%) los patógenos más frecuentemente aislados. Los cultivos de aspirado traqueal fueron positivos en 11 casos (26% de todos los resultados de cultivos positivos), con Ureaplasma urealyticum (91%) siendo el patógeno aislado con mayor frecuencia. Un total de 209 neonatos (25%) tuvieron diagnóstico de SIT clínica y 600 fueron diagnosticados como SIT-negativos (71%).
En general, la prevalencia de síntomas de temperatura no difirió significativamente entre los recién nacidos a término y prematuros (14,5% vs. 15,1%, respectivamente). La presencia de fiebre, hipotermia, e inestabilidad de la temperatura no se correlacionó con la edad gestacional, aunque la prevalencia de la hipotermia fue significativamente mayor en lactantes con edad gestacional extremadamente baja (< 28 semanas) en comparación con otros neonatos prematuros y de término (18,0% vs. 7,0%, P <0,001).
Síntomas de temperatura y SIT
De 69, 69 y 55 recién nacidos que se presentaron con fiebre, hipotermia, e inestabilidad de la temperatura, se diagnosticó SIT/neumonía comprobada por cultivo en 8/69 (12%), 7/69 (10%), y 5/55 (9%) casos, respectivamente; SIT clínica en 37/69 (54%), 39/69 (57%), y 30/55 (55%) casos, y 24/69 (35%), 23/69 (33%),y 20/55 (36%) fueron SIT-negativos. La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo, y los odds ratio de los síntomas de temperatura en el diagnóstico de SIT/neumonía comprobada por cultivo fueron de 33%, 92%, 23%, 95%, y 6,0 (3,9 – 12,2), respectivamente. En los recién nacidos de término SIT-positivos, la fiebre fue el síntoma de temperatura más frecuente (27%), mientras que en recién nacidos prematuros la hipotermia fue el síntoma más frecuente (19%).
En 127 neonatos que presentaron síntomas de temperatura, los factores de riesgo asociados con la presencia de SIT/neumonía comprobada por cultivo en el análisis univariado fueron la terapia antibiótica de la madre (7/14 recién nacidos SIT-positivos que presentaron síntomas de temperatura, P = 0,04), fiebre materna (2/14 recién nacidos, P = 0,009), y corioamnionitis (4/14 recién nacidos, P <0,001). Los hallazgos clínicos asociados con SIT/neumonía comprobada por cultivo fueron el pobre color de la piel (8/14 recién nacidos, P = 0,001), y el síndrome de circulación fetal persistente (3/14 recién nacidos, P = 0,01). Un total de 12/14 recién nacidos (86%) con SIT/neumonía comprobada por cultivo que presentaron síntomas de temperatura tuvieron al menos uno de estos factores de riesgo perinatales o clínicos (7/14 tenían factores de riesgo perinatales y 10/14 factores de riesgo clínicos). Las variables significativas a partir del análisis univariado se insertaron en un modelo de regresión logística binaria. La corioamnionitis (OR 52,2 [3,7 - 725,5], P = 0,003) y el pobre color de la piel (OR 11,2 [2,1-60,0], P = 0,005) se asociaron con la presencia de SIT/neumonía comprobada por cultivo.
Síntomas de temperatura en recién nacidos SIT-negativos
De 127 recién nacidos que presentaron síntomas de temperatura, 46 fueron SIT-negativos (36%). Veinticuatro neonatos tuvieron fiebre, 23 tuvieron hipotermia, y 20 inestabilidad de la temperatura (4%, 4%, y 3% de todos los neonatos SIT-negativos, respectivamente). Mediante análisis univariado, los factores de riesgo asociados con la presencia de síntomas de temperatura en los neonatos SIT-negativos fueron la asfixia severa (Apgar 1 ≤ 3; 7/46 recién nacidos SIT-negativos con síntomas de temperatura, P = 0,009) y la tinción meconial del líquido amniótico (6/46 recién nacidos, P = 0,028). Los hallazgos clínicos asociados a la presencia de síntomas de temperatura en neonatos SIT-negativos fueron hipotensión arterial (13/46 recién nacidos, P <0,001), taquicardia (16/46 recién nacidos, P <0,001), letargo (30/46 recién nacidos, P <0,001), y síndrome de circulación fetal persistente (1/46 recién nacidos, P = 0,024). Un total de 44/46 recién nacidos SIT-negativos que se presentaron con síntomas de temperatura tuvieron al menos una de estas condiciones. Mediante análisis de regresión los síntomas asociados con la presencia de síntomas de temperatura en neonatos SIT-negativos incluyeron taquicardia (5,7 [2,7-12,0], P <0,001) y letargo (5,8 [2,3 - 15,2], P <0.001).
Discusión
Cada siete recién nacidos hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos neonatales de los autores, uno desarrolló fiebre, hipotermia y/o inestabilidad de la temperatura durante los primeros 3 días de vida. Dos tercios de ellos tuvieron sepsis clínica o comprobada por cultivo. Los síntomas de temperatura fueron rara vez observados en los recién nacidos SIT-negativos (8%), pero a pesar de la baja sensibilidad, fueron altamente específicos para infección bacteriana en neonatos prematuros y de término.
El problema clínico de la interpretación de la fiebre en el recién nacido es que siempre puede ser el único signo clínico de infección bacteriana neonatal. Los recién nacidos febriles e hipotérmicos son evaluados por pediatras o neonatólogos y la decisión de llevar a cabo una evaluación de la sepsis y/o de iniciar la terapia con antibióticos depende de la apariencia del recién nacido y de su historia perinatal.
Voora y col. reportaron una prevalencia de fiebre del 1% en recién nacidos de término, con un 10% de estos niños febriles con sepsis. Los recién nacidos a término fueron descriptos como más propensos a reaccionar a una infección bacteriana con fiebre, mientras que los recién nacidos prematuros fueron más propensos a reaccionar con hipotermia. En este estudio, los autores hallaron resultados comparables. Las diferencias en los patrones de respuesta a la infección fueron más evidentes en el grupo de neonatos con edad gestacional <28 semanas con sensibilidades de fiebre e hipotermia del 9% y 36%, respectivamente. Curiosamente, los recién nacidos prematuros ≥ 28 semanas de edad gestacional tuvieron valores similares en comparación con los recién nacidos a término. La hipotermia postnatal temprana se consideró principalmente como asociada con un insuficiente calentamiento o conservación del calor y no con una posible SIT. Por lo tanto, la prevalencia de los autores fue menor en comparación con análisis previos que informaron que la hipotermia está presente en hasta el 40% de los neonatos prematuros < 26 semanas de gestación al momento de la primera medición de temperatura y en el 10% de los neonatos cercanos al término.
Schwartz y col. describieron una disminución de la prevalencia de infecciones bacterianas graves en recién nacidos febriles que acuden al servicio de urgencias con el aumento de la edad postnatal, declinando del 22% (3-7 días de vida) al 12% (22 a 28 días de vida). Los autores llevaron a cabo este estudio en el ambiente de una UCIN, donde los niños se presentan con una gran variedad de signos y síntomas clínicos. Además, un alto porcentaje de los recién nacidos tienen factores de riesgo maternos asociados con la infección bacteriana, y la hospitalización es el resultado de la evaluación para descartar sepsis. Los autores reportaron una mayor prevalencia de sepsis del 65% entre los recién nacidos febriles y del 64% entre los recién nacidos con cualquier síntoma de temperatura, aunque la mayoría de estos casos no se comprobaron por cultivo. Los valores predictivos de sepsis no difirieron entre la fiebre, la hipotermia, y la inestabilidad de la temperatura, variando del 64% al 67%.
La fiebre neonatal puede ocurrir cuando la secreción de citoquinas inflamatorias piréticas aumentan el punto de ajuste de temperatura hipotalámico, lo que conduce a la conservación del calor y a respuestas fisiológicas generadoras de calor. Sin embargo, otros mecanismos, además de los patrones inflamatorios, pueden conducir a la elevación de la temperatura corporal. Las condiciones no infecciosas asociadas con fiebre neonatal incluyen la deshidratación, la lactancia materna, el alto peso al nacer y el parto por cesárea. El abrigo excesivo también puede elevar la temperatura del recién nacido. Las tasas globales de síntomas de temperatura en niños SIT-negativos fueron muy bajas, por lo que estos síntomas son una gran herramienta diagnóstica específica para el diagnóstico de infección bacteriana. La gran mayoría de los niños que se presentaron con síntomas de temperatura sufrieron enfermedades graves y/o tuvieron otros sistemas orgánicos involucrados. Los síntomas de temperatura fueron sumamente raros en neonatos por otro lado sanos y sin ningún otro signo de enfermedad.
La fiebre se definió como una temperatura rectal > 38,5° C. Esta es mayor en comparación con algunos estudios previos, en los que se establecieron límites por arriba de 37,5°. Se halló que un valor de corte más alto mejoraba la especificidad en el diagnóstico de SIT y fue utilizado rutinariamente como definición estándar durante el período de estudio.
En cuanto a la falta de sensibilidad de los hemocultivos, el número de recién nacidos con cultivos positivos podría ser subestimado en este estudio. Los recién nacidos con sepsis clínica, no confirmada por resultados positivos en los cultivos, no se clasificaron como casos verdaderos de sepsis de acuerdo a las definiciones internacionales y por lo tanto, se excluyeron del análisis.
En conclusión, los síntomas de temperatura fueron un síntoma común en esta UCIN con una prevalencia del 15%. La fiebre, la hipotermia, y la inestabilidad de la temperatura tuvieron valores predictivos para sepsis casi idénticos con dos tercios de los niños afectados teniendo sepsis clínica o comprobada por cultivo. Los síntomas de temperatura fueron rara vez observados en recién nacidos SIT-negativos (8%). A pesar de su baja sensibilidad, los síntomas de temperatura fueron altamente específicos para infección bacteriana en recién nacidos prematuros y de término.
Comentario: La sepsis neonatal es una patología con alta morbi-mortalidad, y se asocia tanto con factores maternos como perinatales. Los síntomas de temperatura en cualquiera de sus manifestaciones (fiebre, hipotermia o inestabilidad de la temperatura) tienen un rol importante en el diagnóstico de sepsis, ya que suelen ser específicos de infección bacteriana, y deben ser tenidos en cuenta cuando se presentan en los primeros días de vida tanto en neonatos prematuros como de término.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol