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Introducción

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC), una de las infecciones más comunes en los países económicamente desarrollados, se asocia con una morbilidad y mortalidad considerables. La infección pulmonar lo hace por sí misma pero también por su asociación con una respuesta inflamatoria sistémica, la que representa un papel importante en esos resultados.

Cualquier enfermedad que aumente la susceptibilidad a la infección y predisponga a una enfermedad grave puede afectar la evolución. La diabetes mellitus está relacionada con una alteración inmunológica y es considerada un factor predisponente de una amplia variedad de enfermedades infecciosas, incluyendo la neumonía. Casi el 25% de los pacientes con NAC tiene diabetes.

En general, existe una clara asociación entre la diabetes y las enfermedades cardiovasculares y el accidente cerebrovascular. Existen muchas afecciones asociadas a la diabetes que hacen que esta enfermedad se asocie con la NAC, como el mayor riesgo de aspiración, la depresión inmunológica, el deterioro de la función pulmonar y la microangiopatía pulmonar.

Podría ser que la hiperglucemia crónica por sí misma influya sobre diversas funciones de defensa del huésped, como la quimiotaxis, la fagocitosis y la actividad bactericida de los histiocitos. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento insulínico intensivo para corregir el estado metabólico en los pacientes hospitalizados no tiene un efecto evidente sobre las infecciones o la mortalidad.

Estudios recientes, principalmente retrospectivos, indican que la diabetes o las alteraciones de la glucemia se asocian con una prolongación de la estancia hospitalaria o una mortalidad aumentada por infecciones, incluyendo la NAC, mientras que la asociación hallada en otros estudios es poco clara o nula. Algunos de los estudios anteriores que muestran la asociación entre la diabetes y la hospitalización podrían haber dado errores debido a una elevada prevalencia de comorbilidades subyacentes y el reclutamiento de pacientes seleccionados.

Dada la estrecha asociación entre la diabetes y la enfermedad cardiovascular que contribuye a la mortalidad global por NAC, y la infección y la enfermedad aguda relacionada con la hiperglucemia, los autores postularon que la hiperglucemia en la admisión y la diabetes preexistente se asocian con la mortalidad de los pacientes hospitalizados por NAC.

Objetivo

Examinar si la hiperglucemia aguda predice la muerte de las personas hospitalizadas con NAC.

Diseño

Estudio prospectivo de cohorte, multicéntrico.

Lugar

Hospitales y prácticas privadas de Alemania, Suiza y Austria.

Participantes

Participaron 6.891 pacientes con NAC incluidos en la German Community Acquired Pneumonia Competence Network (CAPNETZ), entre 2003 y 2009.

Mediciones de los principales resultados

Relación de riesgo de muerte a los 28, 90 y 180 días, invariable y multivariable, ajustada por sexo, edad, tabaquismo actual, gravedad de la NAC (usando el puntaje CRB-65: confusión, frecuencia respiratoria >30/min, presión arterial sistólica ≤90 mm Hg o diastólica ≤60 mm Hg, y edad ≥65 años) y varias comorbilidades, en relación con la glucemia en el momento de la hospitalización.

Resultados

La hiperglucemia en la admisión de pacientes con NAC sin diabetes preexistente fue un predictor de muerte a los 28 y 90 días, comparado con los pacientes con glucemia normal en la admisión. Los pacientes con hiperglucemia aguda leve (109-199 mg/dl) tuvieron un aumento significativo del riesgo de muerte a los 90 días (1,56); este riesgo aumentó a 2,37 cuando la glucemia fue ≥254 mg/dl.

En el análisis de sensibilidad, el valor predictivo de muerte dado por el nivel de la glucemia en la admisión fue confirmado a los 28 y los 90 días. Los pacientes con diabetes preexistente tuvieron un aumento significativo de la mortalidad general comparado con los pacientes sin diabetes (relación de riesgo crudo 2,47). Este resultado no se vio afectado en forma significativa por los niveles de glucemia en la admisión.

Comentarios
 
La hiperglucemia leve a moderada en la admisión hospitalaria (109-199 mg/dl) tiene un impacto más acentuado en la mortalidad a los 90 días en los pacientes con NAC y diabetes preexistente. Los autores también comprobaron que los pacientes con diabetes mostraron mayor riesgo de muerte dentro de los 90 días, independientemente de su valor glucémico en la admisión, que la mayoría de las muertes ocurrieron temprano y que la asociación con la glucemia se debió a las muertes ocurridas a corto plazo, hasta los 28 días. Según los autores, los resultados indican que tanto el metabolismo de la glucosa como la diabetes de larga data influyen en la muerte por NAC.

Un total de 1.114 pacientes (16,2%) de la población estudiada tenía diabetes preexistente. Esta proporción de diabéticos en la cohorte de pacientes con NAC coincide con los informes previos de comorbilidades en tales pacientes, con una prevalencia de diabetes del 6 al 25%. “En nuestra cohorte,” dicen los autores, “la hiperglucemia fue identificada como un factor independiente de mayor riesgo de muerte por neumonía.”

“Nuestro estudio muestra que los pacientes sin diabetes conocida e hiperglucemia leve y moderada (≥109 mg/dl) tienen mayor riesgo de muerte por neumonía.” Aunque un estudio previo mucho más pequeño no pudo detectar el efecto de las glucemias superiores a 109 mg/dl, hasta 200 mg/dl y, ≥254,5 mg/dl sobre la mortalidad hospitalaria (relación de riesgo de mortalidad hospitalaria más elevada en los pacientes con glucemias entre 200,18 mg/dl y 254,36 mg/dl), “nuestro estudio es el primero en mostrar una relación de riesgo de mortalidad a los 28, 90 y 180 días significativamente aumentada en forma gradual por glucemias ≥109 mg/dl.”

Cuando los participantes se clasificaron por su glucemia en la admisión, hubo una diferencia significativa y gradualmente aumentada de la mortalidad. Una vez más, en la cohorte de participantes con glucemias basales de 109 a 199,8 mg/dl, la relación de riesgo ya era 1,56, la que aumentó a 2,37 en los pacientes con glucemias basales de 254 mg/dl o más. En los pacientes con diabetes preexistente, el análisis de la influencia de la diabetes a los 90 días mostró casi una duplicación de la mortalidad (relación de riesgo ajustada 1,88).

En el análisis general, la hiperglucemia se asoció con la mortalidad. En un análisis exploratorio estratificado según la gravedad de la neumonía, aplicando el puntaje CRB-65, se comprobó que las asociaciones con la mortalidad de los diferentes niveles de glucemia eran muy estrechas en los pacientes con una neumonía cuyo puntaje CRB-65 era leve a moderado (≤2) pero no para los pacientes con neumonía grave.

Las pruebas para la interacción de significancias poco claras indicaron que esta variación con la gravedad de la neumonía iba más allá de lo que puede provocar el azar. Se halló poca evidencia para establecer que la glucemia en la admisión se asocia con la mortalidad en los pacientes con diabetes preexiste. Las glucemias <72 mg/dl no se asociaron con mayor mortalidad.
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Fortalezas y debilidades del estudio

Los autores destacan que su estudio tiene un diseño prospectivo y una la cohorte de pacientes con NAC que posiblemente sea la más grande del mundo, y que Alemania, Suiza y Austria utilizan un sistema de información y banco de datos altamente estandarizados. Para este estudio, las prácticas privadas como así los centros de referencia terciaros especializados en el tratamiento de los trastornos respiratorios cooperaron estrechamente en el reclutamiento de los pacientes. Por lo tanto, los autores creen que esta cohorte es representativa de los pacientes con NAC de los países con mayor desarrollo económico.

Otros estudios sobre glucemia y NAC utilizaron datos de pacientes registrados de manera retrospectiva o cuyo diagnóstico de NAC se hizo utilizando los códigos de la International Classification of Diseases, lo cual pudo haber generado errores.

Entre las limitaciones del estudio, en primer lugar se menciona que no se estableció una relación causal entre la glucemia en la admisión y la mortalidad. Es posible que la hiperglucemia se asocie con una mayor mortalidad, pero también es posible que haya un factor común relacionado tanto con la hiperglucemia como con la mortalidad.

Segundo, no se utilizó un protocolo estructurado para la prescripción terapéutica de los pacientes con hiperglucemia, sino que el tratamiento se dejó a criterio del médico tratante. En consecuencia, las variaciones de la glucemia en la admisión no se examinaron de manera estandarizada. Los autores expresan que esto podría alterar los resultados en cualquier dirección ya que no conocían la importancia de la corrección de la hiperglucemia en los pacientes con NAC y si la corrección era urgente o requería un control muy preciso.

Hace una década, los datos de los pacientes quirúrgicos en una unidad de terapia intensiva (UTI) indicaban que el control estricto de la glucemia favorece una mejor evolución. Sin embargo, el mismo grupo comprobó que en los pacientes con enfermedades médicas, este resultado solamente se obtuvo en individuos seleccionados.

Lamentablemente, dicen, estos pacientes no pudieron ser identificados antes del tratamiento. “A partir de hoy, la evidencia de los beneficios que brinda el control estricto de la glucemia no es convincente, al menos en los pacientes con sepsis, ya que la mortalidad no ha cambiado y los pacientes están en riesgo de sufrir hipoglucemia. Todavía faltan recomendaciones definitivas sobre los niveles séricos de la glucosa.” Por otra parte, los glucocorticoides iniciales administrados en la fase aguda de la NAC no fueron registrados en el presente estudio, de manera que no fueron considerados en el análisis. Sin embargo, como las guías actuales no recomiendan su indicación en la NAC, es probable que en este estudio hayan sido utilizados en poca cantidad. La terapia continua con corticosteroides en dosis superiores a los 20 mg/día durante más de 14 días fue un criterio de exclusión.

Tercero, aunque la diabetes se define claramente por sí misma, los autores se enfrentaron al problema de identificar a los pacientes con diabetes no diagnosticada y con la hiperglucemia relacionada con el estrés. La determinación del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en la admisión pudo haber resuelto este problema pero solo en parte, ya que tanto la prueba como su interpretación no eran consideradas antes de 2009, año en que se comenzó a recomendar para el diagnóstico de la diabetes tipo 2.

Estudios recientes sobre la NAC informaron una prevalencia de diabetes de 6 a 25%, lo que coincide con el porcentaje de prevalencia hallado en esta cohorte (16%). "Como no pudimos determinar formalmente la importancia de los resultados para un diagnóstico más confiable de diabetes mediante pruebas de laboratorio, no podemos excluir el hecho de que algunos pacientes fueron clasificados en forma errónea.”

Sin embargo, dicen, en un estudio de cohorte reciente, de pacientes con enfermedades críticas, solo el 3% de los pacientes con hiperglucemia en la admisión fueron diagnosticados como diabéticos de tipo 2 durante los primeros 2 años que siguieron a la enfermedad crítica. Asumiendo una extensión igualmente baja de la reclasificación diagnóstica de los pacientes, mediante el uso de análisis de laboratorio, los autores consideran imposible que los errores de clasificación tengan un impacto importante en los resultados.

La clasificación clínica de diabetes utilizada, similar a la de la Emerging Risk Factors Collaboration (auto reporte, uso de fármacos incluyendo hipoglucemiantes o, una combinación de ambos), fue considerada por los autores como las más apta para el medio en el que han desarrollado su trabajo, dadas las fluctuaciones asociadas con el diagnóstico de la diabetes tipo 2 en los pacientes con infección aguda.
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Finalmente, debido a la falta de información sobre el estado vital, se excluyeron 509 de los 7.400 pacientes (6.8%). Estos pacientes tendían a tener un puntaje CRB-65 más elevado y una mayor proporción de diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cerebrovascular, comparados con los pacientes que contaban con información completa. Estas diferencias pueden haber provocado un sesgo en ambas direcciones, como la sobrestimación o la subestimación de la asociación de los niveles glucémicos con la mortalidad. Por otra parte, la información de la glucemia en la admisión faltaba en el 12,6% de los pacientes, por lo que los autores dieron cuenta de este hecho usando imputaciones múltiples.

La imputación múltiple ofrece resultados válidos bajo una condición que no muestra diferencias sistemáticas entre los valores perdidos y los valores observados (pérdida completamente al azar) o si las diferencias sistemáticas entre los valores perdidos y observados pueden ser explicadas por las diferencias en los datos observados (pérdida al azar). Los patrones de datos faltantes observados (missingness), su asociación con las características basales, y la mortalidad y la inclusión de todas las covariables y variables basales del estado vital que son importantes en el modelo de imputación utilizado en este estudio, hacen plausible la hipótesis de la pérdida al azar.

Los resultados del análisis de casos completos y de la imputación múltiple fueron similares, con asociaciones algo más conservadoras después de la imputación múltiple. Asimismo, los autores hallaron pruebas de las diferencias en los datos faltantes (missingness) de la mortalidad por tabaquismo y los niveles glucémicos. Como en el modelo de imputación los autores incluyeron la mortalidad, ellos sostienen que es imposible que los resultados hayan quedado invalidados.

Otras limitaciones adicionales mencionadas incluyen errores residuales potenciales a pesar del ajuste, y la posibilidad de un error tipo II en los participantes diabéticos: el número de tales participantes puede haber sido demasiado bajo parra detectar una asociación entre la glucemia y la mortalidad en este subgrupo.

Comparación con otros estudios

La cohorte CAPNETZ incluye pacientes ambulatorios y una gran proporción de pacientes con NAC, comparada con otras cohortes. La edad media de los pacientes fue 60 años, la cual es menor que en la mayoría de las cohortes de pacientes con NAC. Por otra parte, la tasa de admisión en UTI fue relativamente baja, reflejando nuevamente una elevada proporción de casos leves. Como la hipoglucemia grave tiende a ocurrir en los pacientes críticamente enfermos, puede explicar la falta de asociación de la hipoglucemia con la mortalidad hallada, comparada con otros estudios.

Coincidiendo con los hallazgos del presente estudio, lo resultados de un trabajo pequeño en una población de veteranos con diagnóstico de NAC indican que la hiperglucemia se asocia con una gravedad mayor de la enfermedad y una mala evolución en los pacientes sin diabetes; sin embargo, este hallazgo no se repitió en las personas con diabetes.

“Nuestros resultados son equivalentes a los de otros estudios retrospectivos de pacientes no seleccionados.” En este estudio, los grupos fueron estratificados en 3 categorías: normoglucémicos, con diabetes preexistente e hiperglucemia de reciente diagnóstico (glucemia en ayunas >127 mg/dl o glucemia al azar >201,81 mg/dl en 2 ocasiones separadas). Comprado con los pacientes con normoglucemia, luego del ajuste de los factores de error importantes, la mortalidad fue casi 20 veces mayor en los pacientes con hiperglucemia de reciente diagnóstico, pero solo 2,7 veces mayor en los pacientes con diabetes conocida.

Como en el presente estudio, no fue posible distinguir entre la diabetes de reciente comienzo y la hiperglucemia transitoria por estrés. La mayor mortalidad observada en los pacientes con NAC y diabetes puede deberse al empeoramiento de una enfermedad cardiovascular preexistente o un riesgo mayor de lesión renal aguda, y en consecuencia, existen comorbilidades que tienen más posibilidad de estar presentes en los pacientes con diabetes de larga data. Los pacientes diabéticos podrían en parte estar protegidos de la toxicidad aguda de la glucosa.

Por otra parte, los resultados apoyan los datos de 2 estudios realizados con población danesa. El primero reportó un riesgo mayor de hospitalización en los pacientes hiperglucémicos con NAC y diabetes. Lamentablemente, dicen, no se evaluaron los efectos en los pacientes no diabéticos. Un segundo estudio del mismo grupo halló una mortalidad a los 30 días más elevada en los pacientes hiperglucémicos sin diabetes.

“Nuestros hallazgos contradicen los de un estudio reciente en el cual los niveles glucémicos en la admisión se asociaron con un riesgo mayor de mortalidad a los 90 días o muerte al año.” “Sin embargo, sus autores concluyeron que la hiperglucemia en la admisión podría ser peligrosa, ya que su estimado de mayor mortalidad a los 90 días asociada con la categoría de disglucemia más elevada no aumentó significativamente.” “Nosotros consideramos que el tamaño de la muestra de ese estudio es demasiado pequeño para detectar diferencias importantes entre los grupos.”

Explicaciones

En el pasado, con frecuencia se pensaba que la hiperglucemia por estrés era una respuesta adaptativa útil, por ser la glucosa una fuente energética para el cerebro, los músculos esqueléticos, el corazón y otros órganos, ante una demanda metabólica aumentada. La hiperglucemia en la admisión en los pacientes con NAC se asocia con una mala evolución y predice la mortalidad. 

Según afirman los autores, este estudio es el trabajo de cohorte prospectivo más grande de pacientes con NAC en cuanto a este tema, avalando y extendiendo los datos de estudios previos más pequeños o retrospectivos, estudios de observación poblacionales, que mostraron una asociación de la hiperglucemia en la admisión con cuadros adversos durante el curso de la enfermedad. “Nuestros datos,” dicen, “muestran con claridad, a través del análisis ajustado con variables múltiples, que la hiperglucemia en la admisión es un factor de riesgo de mayor mortalidad en los pacientes con NAC y que la mortalidad comienza a aumentar cuando los niveles de la glucosa sérica ya están levemente elevados pero están todavía por debajo del umbral definido para la diabetes manifiesta.”

Conclusiones y consecuencias clínicas

Los investigadores concluyen que de los datos obtenidos se desprende que los pacientes con hiperglucemia o diabetes en el momento en que es diagnosticada la NAC tienen un riesgo significativamente aumentado de muerte por esa enfermedad. Para diagnosticar la diabetes manifiesta y evitar las complicaciones subagudas o a largo plazo, es necesario realizar la prueba de tolerancia a la glucosa oral y el control estricto de la glucemia después del alta hospitalaria.

Se requieren estudios a gran escala para definir cuál es la glucemia óptima y determinar si las intervenciones farmacológicas pueden reducir la mortalidad de los pacientes con NAC. Lo mejor sería enfocar el interés en los pacientes con puntajes CRB-65 ≤2, ya que la evidencia de una asociación entre los niveles de la glucemia y la mortalidad fue particularmente importante en ese grupo de pacientes.

La cohorte CAPNETZ incluye pacientes ambulatorios y una gran proporción de pacientes con NAC, comparada con otras cohortes. La edad media de los pacientes fue 60 años, la cual es menor que en la mayoría de las cohortes de pacientes con NAC. Por otra parte, la tasa de admisión en UTI fue relativamente baja, reflejando nuevamente una elevada proporción de casos leves. Como la hipoglucemia grave tiende a ocurrir en los pacientes críticamente enfermos, puede explicar la falta de asociación de la hipoglucemia con la mortalidad hallada, comparada con otros estudios.

Coincidiendo con los hallazgos del presente estudio, lo resultados de un trabajo pequeño en una población de veteranos con diagnóstico de NAC indican que la hiperglucemia se asocia con una gravedad mayor de la enfermedad y una mala evolución en los pacientes sin diabetes; sin embargo, este hallazgo no se repitió en las personas con diabetes.

“Nuestros resultados son equivalentes a los de otros estudios retrospectivos de pacientes no seleccionados.” En este estudio, los grupos fueron estratificados en 3 categorías: normoglucémicos, con diabetes preexistente e hiperglucemia de reciente diagnóstico (glucemia en ayunas >127 mg/dl o glucemia al azar >201,81 mg/dl en 2 ocasiones separadas). Comprado con los pacientes con normoglucemia, luego del ajuste de los factores de error importantes, la mortalidad fue casi 20 veces mayor en los pacientes con hiperglucemia de reciente diagnóstico, pero solo 2,7 veces mayor en los pacientes con diabetes conocida.

Como en el presente estudio, no fue posible distinguir entre la diabetes de reciente comienzo y la hiperglucemia transitoria por estrés. La mayor mortalidad observada en los pacientes con NAC y diabetes puede deberse al empeoramiento de una enfermedad cardiovascular preexistente o un riesgo mayor de lesión renal aguda, y en consecuencia, existen comorbilidades que tienen más posibilidad de estar presentes en los pacientes con diabetes de larga data. Los pacientes diabéticos podrían en parte estar protegidos de la toxicidad aguda de la glucosa.

Por otra parte, los resultados apoyan los datos de 2 estudios realizados con población danesa. El primero reportó un riesgo mayor de hospitalización en los pacientes hiperglucémicos con NAC y diabetes. Lamentablemente, dicen, no se evaluaron los efectos en los pacientes no diabéticos. Un segundo estudio del mismo grupo halló una mortalidad a los 30 días más elevada en los pacientes hiperglucémicos sin diabetes.

“Nuestros hallazgos contradicen los de un estudio reciente en el cual los niveles glucémicos en la admisión se asociaron con un riesgo mayor de mortalidad a los 90 días o muerte al año.” “Sin embargo, sus autores concluyeron que la hiperglucemia en la admisión podría ser peligrosa, ya que su estimado de mayor mortalidad a los 90 días asociada con la categoría de disglucemia más elevada no aumentó significativamente.” “Nosotros consideramos que el tamaño de la muestra de ese estudio es demasiado pequeño para detectar diferencias importantes entre los grupos.”

 ♦Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti