Introducción

La activación y la agregación plaquetarias constituyen componentes fundamentales en la patogenia de la aterotrombosis. El clopidogrel es un profármaco biotransformado in vivo a un metabolito activo que se une de modo irreversible con el receptor plaquetario P2Y12 y, en consecuencia, impide la activación y la agregación. Este metabolito, que representa el 15% de los productos de biotransformación del clopidogrel, se origina por medio de la acción secuencial de ciertas isoformas del sistema enzimático citocromo P450. El clopidogrel se indica junto con la aspirina en los pacientes con síndrome coronario agudo y durante la realización de la angioplastia percutánea, con una dosis de carga de 300 mg seguida de la administración diaria de 75 mg.

El prasugrel es otro fármaco derivado de las tienopiridinas, en fase de investigación como agente terapéutico para disminuir el riesgo de eventos aterotrombóticos en los sujetos con síndromes coronarios agudos que requieren angioplastia. En los estudios de fase III se emplea una dosis de carga de 60 mg con mantenimiento de 10 mg diarios. Se metaboliza inicialmente a una forma inactiva con estructura de tiolactona y luego es biotransformado por las isoenzimas del complejo citocromo en un metabolito activo denominado R-138727. Esta molécula se une de modo irreversible al receptor plaquetario P2Y12, cuyo agonista natural es el difosfato de adenosina (ADP), por lo cual impide la activación de las plaquetas. Si bien los metabolitos activos del clopidogrel y del prasugrel son equipotentes in vitro, en modelos de experimentación animal el prasugrel es unas 10 veces más potente. Esta diferencia in vivo se atribuye a que los mecanismos de formación del R-138727 parecen más eficientes que los vinculados con la producción de metabolitos del clopidogrel.

La solubilidad del prasugrel disminuye en función del incremento del pH gástrico. En este contexto, los autores evaluaron los cambios en la biodisponibilidad de este fármaco en individuos sanos en los cuales se indujo el aumento del pH gástrico con la coadministración de lansoprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP) potente y específico.

Pacientes y métodos

Se seleccionaron personas sanas de ambos sexos de entre 18 y 65 años, con una agregación plaquetaria máxima inicial (APM) mayor o igual del 70% ante estímulos fisiológicos (ADP, ácido araquidónico) y con un pH gástrico en ayunas < 3.5. Se consideraron criterios de exclusión: enfermedades vinculadas con alteraciones en la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; antecedentes de trastornos hemorragíparos; utilización simultánea de sustancias inductoras o inhibidoras de la isoforma 3A4 del citocromo P450, o bien de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides.

Se diseñó un estudio abierto, aleatorizado, con grupos cruzados y en 4 fases en un único centro asistencial de Indianápolis (EE.UU.). Después de una primera consulta, los participantes fueron distribuidos al azar para recibir prasugrel (60 mg como dosis de carga) junto con 30 mg de lansoprazol o sin él, o bien clopidogrel (300 mg) en asociación con 30 mg de lansoprazol o sin él. En las fases que incluyeron el uso de lansoprazol, el fármaco se administró durante un período de preinclusión de 7 días antes de la utilización del antiagregante plaquetario seleccionado. Entre cada una de las etapas se llevó a cabo un período de descanso farmacológico de entre 12 y 16 días.

Para el análisis de los efectos de los fármacos, se obtuvieron muestras seriadas de sangre de los voluntarios para la medición de los niveles de los metabolitos de prasugrel y clopidogrel. Con estos datos se calcularon diversos parámetros farmacocinéticos, como la concentración máxima (Cmáx), el tiempo necesario hasta alcanzar la Cmáx (tmáx) y el área bajo la curva (ABC) de la relación concentración-tiempo. Se determinaron los coeficientes de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) y la APM.

En un análisis post hoc, se dividió a la población en terciles en función de la IAP obtenida ante el estímulo con 20 microM de ADP después de 24 horas de la administración del correspondiente antiagregante plaquetario, pero en ausencia de lansoprazol. Se estimó así tanto la cantidad de individuos con modificaciones mayores o menores de la IAP después de la utilización del IBP, como la media de los cambios obtenidos dentro de cada tercil. Este análisis permitió diferenciar a los pacientes con respuesta farmacodinámica al tratamiento con clopidogrel de aquellos con menor respuesta a este fármaco.

Todas las variables reunidas fueron procesadas estadísticamente con pruebas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Participaron en el estudio 20 varones y 6 mujeres, con una media de edad de 42 ± 13 años. De los 26 pacientes (población de análisis de seguridad), 24 completaron los 4 períodos del protocolo (población de análisis farmacocinético y farmacodinámico).

Se observó un descenso significativo del ABC0-∞ del 12% en la actividad del R-138727, el metabolito activo del prasugrel, durante su coadministración con lansoprazol. Sin embargo, los intervalos de confianza del cociente entre las medias geométricas disminuyeron dentro de los valores predeterminados de equivalencia. Por el contrario, la Cmáx descendió cerca del 29% con la administración conjunta de ambos fármacos, con valores alejados del intervalo de referencia. Tanto el ABC como la Cmáx de los metabolitos inactivos del prasugrel disminuyeron con la coadministración de lansoprazol. En cambio, este IBP no se relacionó con modificaciones en el ABC y la Cmáx del metabolito inactivo del clopidogrel. Con la excepción de la molécula inactiva R-95913, el uso de lansoprazol no modificó el tmáx de los metabolitos activos e inactivos del prasugrel y de los metabolitos inactivos del clopidogrel.

Además, los niveles de IAP obtenidos con el estímulo con 5 o 20 microM de ADP fueron similares cuando se administró prasugrel en presencia o en ausencia de lansoprazol. Se lograron resultados similares en relación con el clopidogrel, si bien la IAP se redujo significativamente con la administración concomitante de lansoprazol ante el estímulo con 5 microM de ADP a las 24 horas (p = 0.046). La IAP vinculada con el uso de prasugrel (en asociación con lansoprazol o sin él) fue significativamente más importante que la obtenida con el clopidogrel  (p < 0.001). En el análisis post hoc de los subgrupos definidos en función de la respuesta de la IAP, se confirmó que el uso concomitante de lansoprazol redujo significativamente la capacidad de inhibición de las plaquetas del clopidogrel en los sujetos con mayor respuesta a este fármaco. Por el contrario, no se describieron alteraciones en la respuesta al prasugrel en ninguno de los subgrupos.

Dos participantes no completaron el protocolo debido a un caso de epistaxis durante el uso de plasugrel y a la aparición de hematuria vinculada con el clopidogrel en otro sujeto. El efecto adverso de mayor prevalencia fue el hematoma en el sitio de venopunción, sin observarse efectos no deseados de gravedad. No se describieron cambios destacables en los controles de laboratorio, el electrocardiograma y el examen físico de los pacientes durante el estudio.

Discusión

En los resultados del estudio se percibe cierto grado de dicotomía. Por una parte, el lansoprazol se asoció con disminución leve del ABC del metabolito activo del prasugrel, sin afectar la IAP después de una dosis de carga. Por otro lado, este IBP no sólo no se vinculó con modificaciones en el ABC del metabolito inactivo del clopidogrel, sino que se observó una tendencia a la reducción de la IAP después de una dosis de carga, que fue incluso más importante en los individuos con mayor respuesta a este fármaco.

Esta aparente contradicción es interpretada por los investigadores de acuerdo con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de ambos antiagregantes plaquetarios. Así, la falta de efectos del lansoprazol sobre la IAP obtenida con el prasugrel se debe a la relación entre la exposición al metabolito activo y la respuesta de la agregación plaquetaria después de la dosis de carga, con una curva de patrón sigmoideo. La administración de 60 mg de prasugrel se relaciona con un ABC del metabolito activo con una IAP muy similar a la mayor meseta de esta curva, por lo cual la coadministración de lansoprazol no se traduce en cambios evidentes en la IAP. En cambio, el uso de 300 mg de clopidogrel se relaciona con un ABC del metabolito activo con una IAP cercana a los menores valores de la curva.

En función de esta observación, los autores presumen que los cambios en la exposición al metabolito activo del prasugrel se asocian con los esperados como consecuencia del aumento del pH gástrico, si bien reconocen que no puede descartarse un componente de interferencia relacionada con el metabolismo del lansoprazol. El uso de este IBP se vinculó con una modificación similar de la Cmáx de los 4 metabolitos del prasugrel, lo que se atribuye a una menor disolución del medicamento por el mayor pH gástrico y la consecuente reducción de la producción de metabolitos. Dado que el prasugrel actúa por unión covalente e irreversible con el receptor P2Y12, la tasa de inicio de la inhibición plaquetaria no es un factor relevante durante el tratamiento de mantenimiento. Por lo tanto, la terapia con prasugrel no debería verse afectada con el uso concomitante de lansoprazol.

Por el contrario, las modificaciones de la IAP relacionadas con el clopidogrel no parecen secundarias a los cambios en el pH gástrico, ya que la exposición a algunos de sus metabolitos no sufre variantes. Los expertos explican la menor IAP obtenida con la coadministración de clopidogrel y lansoprazol por la posible interacción del IBP con las isoformas de los citocromos vinculados con la metabolización del antiagregante plaquetario.

Conclusiones

A pesar de las limitaciones metodológicas relacionadas con la falta de medición del pH y la selección de individuos sanos, entre otras, el incremento del pH gástrico mediado por el lansoprazol redujo la tasa de producción de metabolitos activos del prasugrel sin interferir en la IAP entre las 4 y 24 horas de una dosis de carga. Por el contrario, aunque el IBP no modificó la exposición a los metabolitos inactivos del clopidogrel, su uso concomitante se asoció con la disminución de la IAP. Por lo tanto, no es necesaria la modificación de la dosis administrada de prasugrel en los sujetos que reciben de manera simultánea un IBP como el lansoprazol.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica