Introducción
A fin de explicar la variación estacional de la influenza, se formuló la hipótesis de que las oscilaciones estacionales de las concentraciones séricas de vitamina D, que estimulan la inmunidad innata, pueden influir en el patrón epidémico de esta enfermedad. Los niveles séricos de vitamina D disminuyen en invierno, cuando la exposición al sol es menor y se produce la influenza estacional, a la mitad de los registrados en verano. Hay datos controvertidos en cuanto a los efectos de los suplementos con vitamina D en la prevención de las infecciones del tracto respiratorio superior sintomáticas, con resultados positivos en un análisis post hoc de un estudio aleatorizado y controlado, pero sin confirmación de los beneficios en un ensayo adicional aleatorizado en 162 adultos sanos. En la encuesta Third National Health and Nutrition Examination Survey, se documentó una asociación inversa significativa entre los niveles séricos de vitamina D y las infecciones del tracto respiratorio superior recientes. Sin embargo, señalan los autores, no hay estudios clínicos bien diseñados que hayan evaluado la relación entre la vitamina D y la influenza estacional diagnosticada por un médico. Por ello, realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo que comparó los suplementos con vitamina D3 con placebo en niños en edad escolar, a fin de determinar la existencia de un efecto preventivo de los complementos con vitamina D durante el invierno y comienzos de la primavera, sobre la incidencia de influenza estacional.
Sujetos y métodos
El diseño del estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, realizado en 12 hospitales y 8 consultorios médicos en Japón durante 4 meses (desde el 1 de diciembre de 2008 al 31 de marzo de 2009). Se reclutaron niños en edad escolar de entre 6 y 15 años, con enfermedades subyacentes o sin ellas, atendidos ambulatoriamente. Los participantes se dividieron al azar para recibir suplementos con vitamina D3 en dosis de 1 200 UI/día o placebo. Los padres completaron cuestionarios justo después de la aleatorización para la evaluación de las características demográficas y antropométricas como sexo, edad, peso y talla, la estructura familiar, los antecedentes médicos como dermatitis atópica, otitis media, sinusitis y asma, y reacciones cutáneas a la exposición solar. Posteriormente, completaron cuestionarios al finalizar el estudio para la evaluación de los diagnósticos realizados por el pediatra para los criterios principales y secundarios de valoración, la adhesión a la medicación, la frecuencia de actividades al aire libre por semana, la frecuencia de ingesta de determinados alimentos por semana como hongos shiitake, salmón, sardinas, caballa, atún y yema de huevo, así como los días de ausentismo escolar.
El criterio principal de valoración fue el diagnóstico de influenza A por una prueba de diagnóstico rápido en una muestra obtenida por hisopado rinofaríngeo. Los criterios secundarios de valoración fueron el diagnóstico de influenza B también por hisopado nasofaríngeo, de enfermedad tipo gripal con prueba de diagnóstico rápido negativa, crisis asmática, infección febril inespecífica, gastroenteritis, neumonía e internación por cualquier causa.
La eficacia se evaluó por el análisis por intención de tratar. Las variables continuas se compararon con la prueba de Wilcoxon y las categóricas con la de chi cuadrado. Las incidencias de los criterios principales y secundarios de valoración se compararon entre los grupos mediante la estimación de los riesgos relativos (RR), con los intervalos de confianza del 95% (IC), y en subgrupos según la edad, el sexo y la presencia o ausencia de asma. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Se aleatorizaron 430 niños. La edad, el sexo, el peso, la estatura, la cantidad de integrantes en la familia, el número de hermanos, la edad de comienzo de asistencia a guardería, las reacciones cutáneas a la exposición solar y las enfermedades subyacentes (dermatitis atópica, otitis media, sinusitis y asma) fueron similares entre los grupos. La media de la edad fue 10.2 años; el 56% de los participantes fueron de sexo masculino, el tamaño promedio de la familia fue de 4.5 personas, el 23% fueron hijos únicos y el 65% comenzaron la asistencia a guardería a los 3 años o más. El 27% de los niños tuvieron alguna enfermedad subyacente y el 26%, asma bronquial. En total, el 56% y 23% de los participantes presentaron antecedentes de asma y dermatitis atópica, respectivamente, luego de los 3 años. No se encontraron diferencias significativas en las características iniciales entre los grupos. De los 430 participantes, 334 completaron el estudio (se perdieron del seguimiento 50 niños del grupo de vitamina D3 y 46 del grupo placebo; p = 0.72). La adhesión al tratamiento fue del 96%, sin diferencias entre los grupos (p = 0.23).
Se identificaron 49 niños con influenza A. La incidencia de esta enfermedad alcanzó su máximo a mediados y fines de enero. Se detectó influenza A en 18 de 167 niños (10.8%) que recibieron vitamina D3 y en 31 de 167 (18.6%) asignados a placebo (RR 0.58; IC 0.34-0.99; p = 0.04). Entre los días 1 y 30 no hubo diferencias entre los grupos en la aparición de influenza A (2/167 [1.2%] en el grupo de vitamina D3 y 4/167 [2.4%] en el grupo placebo). Entre el día 31 y el día 60, en el grupo de vitamina D3 se produjeron significativamente menos casos de influenza A respecto del grupo placebo (9/167 [5.4%] contra 22/167 [13.2%]) (RR 0.41; IC 0.19-0.86; p = 0.014). Entre el día 61 y el final del estudio, no se encontraron diferencias entre los grupos en los casos de influenza A (7/167 [4.2%] en el grupo de vitamina D3 contra 5/167 [3%] en el grupo placebo).
En el análisis por subgrupos, el efecto en la reducción de la incidencia de influenza A fue más significativo en los niños que no recibieron suplementos adicionales con vitamina D después de la aleatorización sino sólo la medicación en estudio (RR 0.36; IC 0.17-0.79; p = 0.006) y en los niños que comenzaron la guardería a los 3 años o más (RR 0.36; IC 0.17-0.78; p = 0.005).
Las incidencias de influenza B y de enfermedad tipo gripal con pruebas de diagnóstico rápido negativas no fueron significativamente diferentes entre los grupos de vitamina D3 y placebo. Se produjeron episodios de asma en 2 niños que recibieron vitamina D3 y en 12 asignados a placebo (RR 0.17; IC 0.04-0.73; p = 0.006). El resto de los criterios secundarios de valoración no fueron diferentes entre los grupos. No se comunicaron efectos adversos.
Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados de su estudio demuestran que el suplemento diario con 1 200 UI de vitamina D3 en niños en edad escolar, entre diciembre y marzo, tuvo un efecto preventivo significativo contra la influenza A, que no se observó contra la influenza B. Como mecanismos posibles del efecto beneficioso de la vitamina D sobre la disminución en el riesgo de contraer influenza A se menciona el incremento en la producción de péptidos antimicrobianos, como las defensinas en las células epiteliales y los monocitos. Las defensinas inhiben las infecciones por el virus de la influenza al bloquear la fusión de membrana mediada por la hemaglutinina viral. Por ende, señalan que en esta investigación el suplemento con vitamina D posiblemente aumentó la inmunidad innata por la regulación en aumento de péptidos antimicrobianos como las defensinas, que brindaron protección contra la infección por influenza A. Además, se informó que la vitamina D reduce la inflamación mediante la regulación de la liberación de citoquinas, por lo que éste podría ser otro mecanismo para explicar los efectos beneficiosos sobre la influenza A. El patrón de secreción de citoquinas puede ser diferente en la influenza A con respecto a la B, lo que explicaría los efectos beneficiosos de la vitamina D sólo para la primera.
La administración de 1 200 UI de vitamina D3 fue segura; ya se había demostrado previamente que dosis de entre 200 y 2 000 UI por 1 año en niños en edad escolar fueron bien toleradas. Se informó que se requieren 3 meses de administración de suplementos para alcanzar el estado de equilibrio de los niveles de vitamina D. En este ensayo, la vitamina D3 redujo significativamente la incidencia de influenza A dentro de los 60 días.
El efecto preventivo de la vitamina D fue mayor en algunos subgrupos, como los niños que no recibían otros suplementos de vitamina D, por lo que es razonable considerar el efecto de la cointervención, así como en los niños que asistieron a guardería luego de los 3 años. Aquellos que comenzaron a asistir a guardería antes de los 3 años tendrían una mayor posibilidad de haber estado expuestos a la influenza y adquirir inmunidad. Por otra parte, los niños con asma tienen mayor susceptibilidad a la influenza; en esta investigación no se verificó una disminución significativa en la incidencia de influenza en los participantes con asma. Por el contrario, si se observó una reducción significativa en el número de crisis asmáticas. Destacan que no se realizaron estudios de intervención con suplementos con vitamina D para la prevención de los episodios asmáticos y los datos preliminares obtenidos avalan la realización de un ensayo controlado y aleatorizado a gran escala.
Como limitaciones de este estudio se señalan el tamaño de la muestra pequeño, así como la falta de información sobre los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, sobre el calcio urinario y la presencia de anticuerpos contra influenza A. En estudios futuros debería incluirse una muestra más grande de niños en edad escolar, sin comorbilidades, para determinar la dosis óptima y la duración de la administración de suplementos con vitamina D, mediante la determinación de los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, de calcio urinario y sérico y los títulos de anticuerpos contra la influenza.
En conclusión, los resultados de este estudio indican que los suplementos con vitamina D3 durante la estación invernal pueden reducir la incidencia de influenza A en niños en edad escolar, sobre todo en subgrupos específicos. Las crisis asmáticas podrían también ser evitadas con los suplementos mencionados.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica