Se estima que 7 millones de niños en los Estados Unidos tuvieron asma en el 2008, haciendo que sea la condición médica crónica subyacente más común entre los niños de este país. Desde la década de 1960, el asma ha sido reconocida como una condición médica que confiere un mayor riesgo de complicaciones asociadas a Influenza durante las temporadas típicas del virus, y las  tasas de hospitalización atribuibles a Influenza estacional son sustancialmente mayores entre los niños con asma que en los niños sanos. Más recientemente, durante la pandemia de gripe del 2009, dos grandes series de casos de pacientes hospitalizados con influenza pandémica H1N1 2009 (H1N1 2009) informaron que los pacientes con asma representaron el 22% a 29% de los casos de hospitalización. También se observaron diferencias en la virulencia de los virus influenza A y B estacionales en un análisis previo en el cual los pacientes hospitalizados con infecciones por el virus Influenza A eran más propensos a tener infecciones graves. Sin embargo, ningún estudio hasta la fecha ha descrito las características y los resultados clínicos de una amplia y geográficamente diversa cohorte de niños con asma hospitalizados ya sea por infecciones por Influenza A o B estacionales o por H1N1 2009 en los Estados Unidos, o evaluado si existen diferencias en las características y las presentaciones clínicas entre los niños con asma hospitalizados con influenza estacional A o B o infecciones por el virus H1N1 2009. Utilizando datos del Programa de Infecciones Emergentes (PIE) de vigilancia de las hospitalizaciones pediátricas con influenza confirmada por laboratorio desde la temporada de influenza 2003-2009 y la pandemia de gripe de 2009, se describen las características clínicas y cursos de los niños con asma hospitalizados con Influenza estacional o H1N1 2009, y se explora la relación entre las complicaciones asociadas a Influenza y el tipo de virus en estos niños.

Métodos
Definiciones de caso y comprobación de casos

Desde el 2003, la Red del PIE ha llevado a cabo una vigilancia de base poblacional de las hospitalizaciones pediátricas con Influenza confirmado por laboratorio en 10 estados, incluyendo a una población de 5.3 millones de niños de 17 años y menores, como se describió anteriormente. Se definió como caso de Influenza pediátrico que requirió hospitalización como un niño residente en el área de vigilancia que fue hospitalizado en un hospital del área de vigilancia  con confirmación por laboratorio de infección por el virus de la gripe dentro de los 14 días de la admisión durante las temporadas de Influenza 2003-2009 (1 de octubre hasta el 30 de abril durante el periodo 2003-2008 y del 1 de octubre del 2008 al 14 de abril de 2009) y durante la pandemia de influenza 2009 (15 de abril del 2009 al 31 de diciembre de 2009). Las pruebas de laboratorio para Influenza se ordenaron a discreción de los médicos que brindaron la atención clínica. Los datos fueron recolectados a partir de los registros médicos del paciente para evaluar las características demográficas de los niños, historia médica, evolución clínica y códigos de alta de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9º Revisión (CIE-9).

Los sujetos caso del PIE con asma se identificaron por (1) la presencia de un código CIE-9 de exacerbación aguda del asma (código 493.91) o estado asmático (código 493.92), o (2) la presencia de un diagnóstico de asma señalado en cualquier lugar de la historia clínica. Debido a que el diagnóstico de asma puede ser difícil de realizar en lactantes y niños pequeños, los sujetos caso del PIE menores de 2 años fueron excluidos de este análisis. Los sujetos caso del PIE con  diagnóstico de neumonía fueron identificados por la presencia de cualquier código CIE-9 para  neumonía infecciosa (viral, bacteriana, fúngica, u organismo no especificado) entre los niños que tuvieron por lo menos una radiografía de tórax durante su hospitalización.

Análisis de datos y métodos estadísticos
En el análisis bivariado se compararon los siguientes grupos: (1) los sujetos caso del PIE con asma a partir de las temporadas de Influenza 2003-2009 en comparación con los sujetos caso con asma durante la pandemia del 2009 y (2) los sujetos caso del PIE con asma e infección confirmada por virus de influenza B versus infección confirmada por virus Influenza A estacional versus infección por H1N1 2009. Durante todas las temporadas, los pacientes estudiados con infección confirmada por virus Influenza B fueron utilizados como grupo de referencia para la comparación con sujetos caso con infecciones por Influenza A estacional o por el virus H1N1 2009. En el análisis comparativo de sujetos caso por tipo de virus Influenza, los pacientes con infecciones por virus de la gripe no tipificados fueron excluidos durante las temporadas 2003-2008 y se asumió que tenían infecciones por el virus H1N1 2009 durante la pandemia de 2009 en base a los datos nacionales de vigilancia virológica de influenza, indicando que el virus H1N1 2009 representó el 99%de todos los virus de la gripe circulantes en los Estados Unidos durante la pandemia 2009.

Se utilizaron pruebas de x2 para calcular los valores de p en el análisis bivariado.

Revisión de sujetos humanos
La naturaleza de esta recolección de datos fue determinada por los Centros para el Control y  Prevención de Enfermedades con propósitos de vigilancia de salud pública de rutina y no estuvo sujeta a revisiones institucionales de aprobación para la protección de la investigación humana.

Resultados
Durante las temporadas de Influenza 2003-2009, 2.165 niños de 2 años o mayores fueron hospitalizados con Influenza confirmado por laboratorio, de los cuales 701 (32%) tenían asma. Durante la pandemia 2009, 1660 niños de 2 años o más fueron hospitalizados con sospecha o confirmación de influenza H1N1 2009, de los cuales 733 (44%) tenían asma. Los niños con asma formaron una proporción significativamente mayor de todos los niños hospitalizados por influenza durante la pandemia de 2009, en comparación con las temporadas anteriores de gripe (44% vs 32%, p < 0.01). De 1434 sujetos caso que cumplían con la definición de caso con asma hospitalizado por influenza, 607 niños (43%) tenían un código CIE-9 para asma aguda (ya sea exacerbación aguda del asma o estado asmático) y un diagnóstico de asma en la historia clínica, 761 niños (53%) tenían diagnóstico de asma, pero no tenían un código CIE-9 de asma aguda, y 66 niños (5%) tenían un código CIE-9 para asma aguda, pero sin diagnóstico de asma en la historia clínica.

Durante todas las temporadas, la edad media de los niños con asma hospitalizados con gripe osciló entre los 5 a 7 años, aunque una mayor proporción de niños con asma tenían una edad mayor de 5 años durante la pandemia de 2009 que durante las temporadas anteriores (76% vs 64%; p < 0.01). Un 53% a 78% de los niños con asma hospitalizados con Influenza eran varones y 63% a 83% no tenía condiciones médicas adicionales. Entre los niños con una condición médica subyacente, además del asma, las convulsiones (21%), los trastornos neuromusculares, incluyendo parálisis cerebral (20%), y las hemoglobinopatías (17%) fueron las afecciones más comunes.

Durante las temporadas de Influenza 2003-2009, sólo el 36% a 52% de los niños hospitalizados con asma con estado de vacunación conocido habían recibido al menos una dosis de vacuna antigripal estacional actual. Para los niños con asma de 2 a 8 años de edad que requieren dos dosis de vacuna contra lnfluenza para estar completamente vacunados en su primera temporada de vacunación antigripal, el estado completo de vacunación no se pudo determinar debido a  datos incompletos sobre el número de dosis de vacuna recibidas durante la temporada en curso.

Durante 2003-2009, 406 (58%) de 701 niños con asma y gripe fueron ingresados al hospital dentro de los dos días del inicio de los síntomas. Durante la pandemia 2009, 463 (63%) de 733 niños con asma y gripe fueron admitidos dentro de los 2 días de iniciados los síntomas. Entre los niños con asma admitidos dentro de los 2 días del inicio de los síntomas, una mayor proporción de niños ingresados durante la pandemia del 2009 fueron tratados con medicamentos antivirales que los ingresados durante 2003-2009 (88% vs 44%; < 0.01). El efecto del tratamiento antiviral en la estadía hospitalaria no se pudo evaluar porque no se recogieron datos sobre el calendario de eventos hospitalarios (por ejemplo, diagnóstico de neumonía, admisión en la unidad de cuidados intensivos, insuficiencia respiratoria) en relación con el tratamiento antiviral.

En comparación con los niños con asma hospitalizados por influenza durante 2003-2009, una mayor proporción de niños asmáticos hospitalizados durante la pandemia de 2009 tuvieron diagnóstico de neumonía (de los niños con radiografías de tórax durante la hospitalización: 40% vs 46%, p < 0.01), y una mayor proporción de aquellos cuya única condición médica subyacente fue el asma requirieron ingreso en la UCI (sin condiciones médicas subyacentes: 14% vs 21%, p= 0.01: ≥ 1 condiciones médicas adicionales: 22% vs 24%, p = 0.6). Sin embargo, la proporción de niños con asma y con insuficiencia respiratoria no fue significativamente diferente durante las temporadas de gripe 2003-2009 y la pandemia de 2009, independientemente de la presencia de condiciones médicas adicionales (sin condiciones médicas adicionales: 3% vs. 3%, p = 0.5; con ≥ 1 condiciones médicas adicionales: 10% vs 11%, p = 0.7). Durante las temporadas de influenza 2003-2009, 2 (< 1%) de los niños con asma hospitalizados con gripe requirieron oxigenación por membrana extracorpórea, y 4 (1%) niños murieron. Durante la pandemia de 2009, 5 (1%) de los niños con asma requirieron oxigenación por membrana extracorpórea, y 7 (1%) murieron. De 11 niños con asma que murieron durante la temporada de influenza 2003-2009 y la pandemia del 2009, el asma fue la única condición médica subyacente conocida en 6 (55%).

Comparación de complicaciones y resultados por tipo de Influenza
Durante las temporadas de influenza 2003-2009 y la pandemia de 2009, entre los niños con asma hospitalizados con influenza, 116 tenían infección confirmada por el virus Influenza B, 494 tenían infección por el virus Influenza A estacional, y 733 tenían infección presunta por el virus H1N1 2009. Los niños hospitalizados con infección por el virus influenza A fueron más tendientes a no tener condiciones médicas subyacentes que los niños hospitalizados con infecciones por el virus Influenza B (Influenza A estacional: odds ratio: 2.1 [Intervalo de confianza del 95%: 1.4 -3.1], H1N1 2009: odds ratio: 2.0 [IC 95%: 1.4 -3.1]). Los niños con asma hospitalizados con infecciones por virus Influenza A también fueron más propensos a ser hospitalizados con exacerbaciones agudas del asma o estado asmático ( Influenza A estacional: odds ratio: 2.4 [IC 95%: 1.5 - 3.7]; H1N1 2009: odds ratio: 2.5 [IC 95%: 1.6 -3.9]) en comparación con los niños asmáticos con infecciones por virus Influenza B que fueron más tendientes  a ser hospitalizados con un diagnóstico agudo diferente al asma.

Discusión

En este análisis, los niños con asma representaron el 32% de los niños de 2 a 17 años hospitalizados por influenza estacional y el 44% de los niños de 2 a 17 años hospitalizados con influenza H1N1 2009. Entre los niños con asma que fueron hospitalizados con influenza, la mayoría no tenía condiciones médicas subyacentes, y una proporción sustancial tuvo neumonía o requirió ingreso en UCI. Además, en comparación con los niños con asma hospitalizados con influenza estacional, una mayor proporción de aquellos con influenza H1N1 2009 tenían evidencia de curso hospitalario severo, según lo indicado por el aumento en la incidencia de neumonía y de la necesidad de cuidados intensivos, aunque la proporción de niños con asma que desarrollaron insuficiencia respiratoria fue la misma entre los niños con influenza estacional o H1N1 2009.

A pesar de las recomendaciones de larga data para la vacunación contra la gripe en las personas con asma, y que la vacunación contra la gripe sigue siendo la estrategia más efectiva de prevención de la influenza, la cobertura de vacunación para Influenza entre los niños con asma de  EE.UU. sigue siendo pobre. Entre los niños hospitalizados con asma en la cohorte de los autores, al menos la mitad había recibido 1 dosis de la vacuna antigripal para la temporada en curso, de acuerdo con las estimaciones nacionales de cobertura de vacunación para influenza entre las personas con asma. El efecto de la vacunación antigripal en el curso hospitalario y en los resultados entre los niños en esta cohorte no se pudo evaluar porque los datos sobre el número de dosis de vacuna contra influenza recibido estaban incompletos para los niños de 2 a 8 años de edad que requieren dos dosis de la vacuna antigripal en su primer año de vacunación contra la influenza para ser considerados completamente vacunados. A pesar de que no está claro si la vacunación antigripal es eficaz para la prevención de las exacerbaciones del asma asociadas a Influenza, la vacunación contra el virus ha demostrado ser eficaz en la prevención de casos de Influenza confirmados por laboratorio entre los niños con asma y debe ser alentada en este grupo de alto riesgo. Los niños con asma y con otras condiciones médicas subyacentes es probable que tengan contacto con múltiples proveedores dentro del sistema de salud, y esto debe ser reconocido como nuevas oportunidades para proporcionar vacunación contra la influenza a esta población vulnerable.

Diferencias entre las cepas específicas de Influenza y, en menor grado, del tipo específico en las manifestaciones clínicas y en la gravedad de la infección viral han sido observadas en estudios epidemiológicos anteriores, pero todavía no están bien definidas. En este análisis, los autores hallaron que los niños con asma hospitalizados con infecciones por el virus Influenza A tuvieron más del doble de probabilidades de ser hospitalizados con exacerbaciones agudas del asma o estado asmático como los niños hospitalizados con infecciones por el virus influenza B. Los niños hospitalizados con infecciones por el virus Influenza A también fueron más propensos a no  tener otras condiciones médicas subyacentes. Esta observación podría sugerir que el virus de influenza A es capaz de inducir inflamación más severa de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial en niños con asma, aunque esta tendencia puede variar con la cepa del virus Influenza A.

El análisis de los autores se vio limitado por la falta de datos sobre la gravedad de la enfermedad asmática subyacente y el control del asma en los niños de esta cohorte. Aunque la severidad de la enfermedad asmática subyacente puede no necesariamente correlacionarse con la severidad de la exacerbación asmática, la gravedad del asma y su control pueden ser importantes predictores de complicaciones graves asociadas a Influenza (por ejemplo, ingreso en la UCI, insuficiencia respiratoria) en los niños con asma admitidos por razones distintas a la exacerbación del asma. Además, ya que sólo se recogieron sistemáticamente datos de los códigos CIE-9 durante todos las temporadas de análisis, mientras que los datos de las interpretaciones de las radiografías de tórax  por radiólogos o clínicos no, el análisis de los autores utilizó los códigos CIE-9 para identificar a los niños con neumonía asociada a influenza entre aquellos que tenían radiografías de tórax durante la hospitalización. Antes de la temporada de influenza 2008-2009,cuando el sistema PIE recolectó tanto datos de los códigos CIE-9 como datos a partir de los registros de los médicos o radiólogos acerca de las radiografías de tórax de los pacientes, el 68% de los niños con códigos CIE-9 para  neumonía infecciosa tenían registros médicos conteniendo informes de los médicos o de los radiólogos que indicaban la presencia de neumonía confirmada radiológicamente, lo que sugiere que el uso de los códigos CIE-9 para identificar una neumonía confirmada radiológicamente es menos específico. Sin embargo, el uso de los datos de los códigos CIE-9 permitió la comparación de los niños en todas las temporadas en este análisis, utilizando una definición consistente de  neumonía asociada a Influenza. Por último, la vigilancia del PIE para las hospitalizaciones asociadas a Influenza identificaron a los pacientes a través de pruebas diagnósticas para Influenza, y las prácticas de evaluación de este virus es probable que cambiaran durante la pandemia de 2009, con mayor atención puesta en el virus Influenza y la disponibilidad de pruebas de PCR-RT con alta sensibilidad para los virus de la gripe. Estos cambios en las prácticas de evaluación de Influenza pueden haber dado lugar a diferencias en la determinación de los casos con una mayor proporción de detección de todas las hospitalizaciones asociadas a influenza durante la pandemia de 2009 que durante las temporadas anteriores.

Conclusiones

Basada en datos de 1400 niños hospitalizados con asma e Influenza durante 6 temporadas de gripe y la pandemia del 2009, los autores ofrecen la primera descripción de las características y curso clínico de los niños con asma hospitalizados por Influenza en los Estados Unidos. Este análisis documenta la sustancial carga de complicaciones asociadas a Influenza entre los niños con asma hospitalizados con gripe durante las temporadas típicas de gripe y la pandemia 2009 y sugiere que las infecciones por el virus Influenza A pueden ser más tendientes que las infecciones por el virus de Influenza B a dar lugar a exacerbaciones agudas del asma y enfermedad grave que requieren hospitalización entre los niños con asma sin condiciones médicas adicionales subyacentes. Dados los niveles consistentemente bajos de cobertura de vacunación para  influenza entre los niños con asma en los Estados Unidos, los hallazgos de los autores destacan la importancia de trabajar activamente para  aumentar la vacunación anual contra la gripe en los niños con asma.

Comentario
La infección por el virus Influenza en pacientes asmáticos puede aumentar la tasa de hospitalizaciones y producir una evolución clínica más desfavorable en esta población vulnerable. Si bien la vacunación antigripal no impide el desarrollo de exacerbaciones agudas del asma, disminuye la probabilidad de que estos pacientes cursen una infección viral que podría comprometer su estado de salud. Por lo tanto, la principal estrategia de prevención de la infección por Influenza en estos niños con enfermedad subyacente es la vacunación activa contra el virus, y los esfuerzos médicos deben dirigirse a proteger a esta población mediante esta medida activa.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol