La terapia antirretroviral altamente activa conocida como HAART ha mejorado notablemente la salud y el pronóstico a largo plazo de los pacientes infectados con VIH y ha reducido el riesgo de transmisión madre-hijo (TMH) del virus. Esto ha llevado a un aumento en el número de lactantes expuestos al HIV no infectados (ENI).

Los efectos adversos potenciales de la enfermedad materna y/o de la exposición a los agentes antirretrovirales (ARV) que se utilizan para la prevención de la TMH en el resultado del embarazo y en la salud de los lactantes ENI han sido investigados activamente. Aunque un número limitado de estudios que se realizaron antes del uso de profilaxis para la TMH sugirieron que los lactantes ENI mostraban resultados similares a los niños nacidos de madres no infectadas con VIH, trabajos más recientes de países en desarrollo mostraron un mayor riesgo de morbimortalidad en recién nacidos ENI en comparación con los niños nacidos de madres no infectadas por VIH, sobre todo como consecuencia de enfermedades infecciosas. Estos estudios, la mayoría de ellos realizados en África subsahariana, donde el acceso a la profilaxis para evitar la transmisión vertical no es generalizada, mostraron una correlación entre el riesgo de mortalidad en lactantes ENI y la enfermedad materna avanzada.

Con el uso generalizado de los agentes ARV durante el embarazo, estudios principalmente de países más prósperos han intentado evaluar los posibles efectos adversos de estas drogas sobre el feto y el bebé. Ha sido descripta una asociación entre la administración del HAART durante el embarazo y el aumento en la tasa de nacimientos prematuros, pero no ha sido confirmada en otras cohortes. La incidencia de malformaciones congénitas observadas en lactantes ENI es similar a la de la población general, y se ha observado un efecto transitorio de los ARV en el crecimiento durante el primer año de vida en varias cohortes. Un aumento de la incidencia de convulsiones febriles a edades tempranas y desórdenes mitocondriales que afectan severamente al sistema nervioso han sido descriptas en lactantes ENI. Aunque la anemia reversible es generalmente observada durante la profilaxis postnatal con zidovudina, otras series sanguíneas también se ven afectadas en los bebés que nacen de madres infectadas por VIH, posiblemente en asociación con la exposición a ARV, sin ninguna relación con las manifestaciones clínicas.

Los autores han observado la ocurrencia de un número inusual de infecciones severas por estreptococos grupo B (EGB) durante los primeros meses de vida en la cohorte de lactantes ENI que fueron seguidos en su centro. En este informe, se describen las características e incidencia de estas infecciones en los lactantes ENI y se comparan con las infecciones por EGB producidas durante el mismo período en niños de madres no infectadas por VIH y que nacieron en el mismo hospital.

Métodos

1. Configuración del estudio

El Hospital Saint-Pierre es una institución afiliada a la universidad y centro de referencia para niños y adultos afectados por el VIH localizado en el centro de Bruselas, Bélgica. El hospital cuenta con un gran departamento de maternidad y un centro neonatal terciario.

2. Directrices y procedimientos locales

Prevención de la transmisión vertical del VIH y seguimiento de los lactantes expuestos

Los niños nacidos de madres con VIH son objeto de seguimiento durante los primeros años de vida para diagnosticar transmisión del VIH y detectar posibles efectos adversos de la profilaxis con ARV. Un niño es considerado como no infectado cuando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ARN (punto de corte < 50 copias/ml) o la PCR para ADN son negativas en al menos dos muestras de sangre periférica. Las medidas preventivas para reducir el riesgo de transmisión vertical se han aplicado en el tiempo según protocolos publicados anteriormente.
 
Prevención y definición de infecciones neonatales por EGB

Diversas intervenciones para prevenir las infecciones invasivas neonatales por EGB son implementadas en los servicios de obstetricia y neonatología de acuerdo con las guías internacionales respaldadas por el Consejo Superior de Salud belga.

3. Definición de resultado

La infección invasiva por EGB se definió como el aislamiento del microorganismo de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) en lactantes con < 90 días de vida.

4. Poblaciones en estudio

Las historias clínicas de todos los lactantes ENI nacidos entre el 1 de enero del 2001 y el 31 de diciembre de 2008 fueron revisadas para identificar infección por EGB. Para la comparación de las características de la infección por EGB en neonatos ENI con aquellas de niños nacidos de madres no infectadas por VIH, se revisaron los registros del laboratorio de microbiología para identificar todas las infecciones invasivas por EGB que ocurrieron en niños nacidos en este hospital durante el mismo período. Para la comparación de la infección por EGB entre  lactantes ENI y los niños control, sólo se consideraron a los niños que nacieron en el Hospital Saint-Pierre. El número total de nacimientos durante el periodo de estudio fue extraído del registro de nacimientos. Este estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital.

5. Recolección de datos

Las historias clínicas de todos los niños que presentaron infección por EGB y de sus madres fueron revisadas para recolectar datos sobre la edad y el origen étnico de la madre, el tipo de parto, portación de EGB y utilización de profilaxis antibiótica. Además, para las madres infectadas por VIH, se recolectaron datos sobre fecha del diagnóstico del VIH, profilaxis con ARV durante el embarazo y el trabajo de parto, carga viral y recuento de CD4 cerca del parto. Los datos que se recolectaron en lactantes que presentaron una infección por EGB incluyeron edad gestacional (EG), peso al nacer, presencia de EGB en muestra de región axilar,  región anal, o canal auditivo externo, admisión a la UCIN, tipo de alimentación, y profilaxis neonatal con ARV. Los niños pequeños para la edad gestacional (PEG) se definieron con un peso al nacer menor al percentil 3 según Gairdner y Pearson.

Los datos relativos a las infecciones por EGB fueron tipo de infección, edad al inicio, número de sitios con cultivos positivos para EGB, recuento sanguíneo completo al inicio, tratamiento antibiótico y evolución. Las infecciones por EGB se dividieron en aquellas de inicio temprano (0-6 días de vida) y de aparición tardía (7 a 90 días de vida). La severidad se evaluó de acuerdo con definiciones internacionales.

6. Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó utilizando Stata 8.0, StatXact-9, y EpiInfo 3.5.1. La razón del riesgo de incidencia (RR) se calculó de acuerdo con el estado de VIH de la madre. Se utilizó x2 y test exacto de Fisher para comparar las proporciones. Se consideró una significancia estadística de 0.05.

Resultados

Características de la infección por EGB en lactantes ENI

Desde enero del 2001 hasta diciembre del 2008, 403 niños nacidos vivos de madres infectadas por VIH fueron objeto de seguimiento en el centro de los autores; 6 de ellos tenían infección por VIH. La población en estudio incluyó 397 niños no infectados (incluyendo 3 pares de gemelos) nacidos de 394 madres. Setenta y cinco madres dieron a luz en otro centro, y sus hijos fueron derivados al centro de los autores para su atención postnatal. Entre las 394 madres, 88% inició profilaxis con HAART durante el embarazo, el 33% dio a luz por cesárea electiva, y un 17% por cesárea de emergencia. Un 88% de las madres provenían del África subsahariana; la mayoría había llegado a Bélgica en los últimos años y vivía en condiciones socioeconómicas pobres.

Se documentaron 7 episodios de infecciones invasivas neonatales por EGB en 6 de 397 niños (1 niño tuvo 2 episodios). Todos estos niños fueron confirmados como no infectados por VIH durante el seguimiento. Las madres de 5 de estos 6 niños procedían del África subsahariana, y la mayoría recibió el diagnóstico de VIH previo al embarazo. Dos madres tuvieron parto por cesárea (una de emergencia y una electiva). Cinco madres recibieron HAART durante el embarazo: una durante todo el embarazo, 2 desde el segundo trimestre, y 2 durante el tercer trimestre. Los fármacos más prescriptos fueron zidovudina (2 de 6 madres), lamivudina (3 de 6 madres), y lopinavir/ritonavir (2 de 6 madres); 5 de 6 madres recibieron zidovudina por vía intravenosa durante el parto. La carga viral durante el tercer trimestre fue indetectable (< 50 copias/ml) en 1, entre 50 y 1000 copias/ml en 4, y no disponible en 1. El recuento de células CD4 durante el tercer trimestre fue < a 200 células/µl en 1 caso (98 células/µl).

De los 6 niños 4 (67%) eran mujeres; la EG media fue de 35 semanas y el peso medio al nacer fue de 2380 g, con 3 (50%) de los 6 PEG. Cuatro (67%) de 6 recién nacidos fueron ingresados en la UCIN: 3 por prematurez y 1 por sepsis. Ninguno de los niños se alimentó a pecho, y todos recibieron profilaxis neonatal con ARV durante una mediana de 37 días.

El EGB se aisló en 5 de 6 muestras vaginales de las madres y de 2 de 6 frotis cutáneos en niños al nacimiento. Entre los 7 episodios de infecciones invasivas por EGB, 5 fueron enfermedades de aparición tardía (producidas a los 9, 26, 33, 64, y 72 días), 2 como shock séptico, 4 como sepsis, y uno como bacteremia. Dos de los niños tuvieron meningitis asociada a la infección (EGB aislado de LCR). Un niño presentó dos episodios de infección por EGB; el segundo episodio se produjo 28 días después de que el tratamiento con ampicilina durante 10 días por el primer episodio fuera discontinuado. En 5 de 7 episodios, los niños tenían un recuento de glóbulos blancos < 5000/mm3 (rango: 1350-4300/mm3) al inicio de la infección.

Todos los niños fueron tratados con antibióticos por vía intravenosa. La evolución fue favorable en 5 pacientes, pero uno falleció. Ninguno de los pacientes fue ingresado al mismo tiempo.

Comparación de la infección por EGB en lactantes ENI y en niños nacidos de madres no infectadas con VIH

La revisión de los registros del laboratorio del Hospital Saint Pierre identificó 21 niños nacidos entre 2001 y 2008 con aislamiento de EGB en los hemocultivos: 16 de ellos nacieron de madres no infectadas con VIH (población control) y 5 de madres infectadas por  VIH.

El origen materno fue significativamente diferente entre los 2 grupos: 80% de las madres infectadas por VIH eran originarias del África subsahariana. La prematurez y el bajo peso al nacer fueron más frecuentes entre los lactantes ENI que en la población control, aunque los neonatos prematuros con muy bajo peso al nacer se observaron sólo en este último. Hubo significativamente más partos por cesárea en las madres infectadas por VIH que en el grupo control. Ninguno de los niños ENI  fue amamantado, en comparación con 10 (63%) de 16 niños en el grupo control. Las infecciones tendieron a ser más graves en los lactantes ENI que en la población control. La meningitis por EGB (2 casos) y la recurrencia (1 caso) sólo se observaron en el grupo de lactantes ENI. Hubo significativamente más enfermedades de inicio tardío (p= 0.002) y más leucopenia al inicio (recuentos de glóbulos blancos < 5000/mm3, p= 0.059) en los niños ENI que en los sujetos control.

Aunque la tasa de mortalidad fue similar en los 2 grupos, las características de los niños que murieron fueron diferentes. El niño ENI que nació a las 32 semanas de gestación, fue ingresado a la UCIN, y tuvo un curso hospitalario sin incidentes hasta el día 33 de vida, cuando desarrolló shock séptico y meningitis por EGB que la llevó a la muerte cinco días después. Los 2 niños del grupo control eran recién nacidos prematuros de muy bajo peso al nacer, nacidos a las 26 y 27 semanas de gestación, que fallecieron durante su primera semana de vida por problemas respiratorios y neurológicos graves.

Riesgo de infección por EGB en lactantes ENI y en lactantes nacidos de madres no infectadas por VIH

El riesgo de incidencia de infecciones por EGB fue de 1.55% en lactantes ENI y de 0.08% en los lactantes control que nacieron de madres no infectadas por VIH en el mismo hospital durante el mismo período. Esta diferencia significativa es atribuible a la mayor incidencia de enfermedad de inicio tardío en lactantes ENI: 1.24% vs 0.01% en el grupo control (RR: 125.2 [IC 95%: 26.3-620.2], p < 0.0001).

Discusión

Este es el primer informe que describe un alto riesgo de infección por EGB en una cohorte de lactantes ENI. El mismo se basa en el análisis de las infecciones por  EGB observadas durante el seguimiento prospectivo de los niños que nacieron de madres infectadas con VIH en un único centro. El seguimiento de estos niños fue variable en el tiempo, pero todos fueron controlados por lo menos hasta los 90 días de vida, excluyendo el sesgo de información sobre las infecciones por EGB en lactantes ENI. Para la comparación de la tasa de infecciones por  EGB en neonatos ENI con la de la población de niños nacidos de madres no infectadas con VIH, todos los episodios de infección por EGB fueron confirmados en los registros del laboratorio de microbiología del hospital, y sólo los niños nacidos en ese centro fueron incluidos en este análisis. No se puede excluir un sesgo de notificación de riesgo de infección por EGB de inicio tardío en los niños nacidos de madres no infectadas por VIH, ya que estas infecciones pueden haber sido diagnosticadas en otro hospital; sin embargo, la tasa de incidencia que se observó en esta cohorte de control fue similar a las incidencias más recientes reportadas en la literatura en ambientes donde la profilaxis antibiótica intraparto es utilizada: 0.05% a 0.09%, 0.04% a 0.05%, y 0.02% a 0.04% para las infecciones neonatales totales por EGB, enfermedad de comienzo precoz, y de comienzo tardío, respectivamente.

Existen varias explicaciones posibles para la mayor susceptibilidad de los lactantes ENI a la infección invasiva por EGB. Las madres con VIH pueden tener una mayor tasa de colonización por EGB o podrían ser colonizadas por un número más alto de ellos o por organismos más virulentos que las madres no infectadas con VIH. El riesgo de enfermedad de inicio temprano está claramente relacionado con la portación de EGB en el tracto genital de la madre, ocurriendo la transmisión durante el parto, mientras que la de inicio tardío es causada por organismos adquiridos por vía vertical u horizontal.

Algunos estudios, aunque en diferentes poblaciones, informaron que la etnia negra se asocia con un mayor portación de EGB en mujeres y con un mayor riesgo de infección invasiva por este germen en los recién nacidos que en la etnia blanca.

La mayoría de las madres infectadas por VIH en este estudio eran originarias del África subsahariana, mientras que la mayoría de los sujetos control eran de raza blanca. En el centro de los autores, la portación de EGB fue mayor en mujeres con VIH que en las no infectadas: 29% vs 19%, respectivamente (p < 0.001). El origen étnico y/o la mayor tasa de portación en mujeres con VIH podrían contribuir a la diferencia observada, pero es poco probable que pueda explicar un RR de 19. Deberá también ser cuestionado si los serotipos de las cepas portadas por mujeres con VIH son más virulentos. De hecho, la distribución de los serotipos varía según el lugar de infección (sangre vs. LCR) y el momento de la infección (enfermedad de inicio temprano vs. tardío) y pueden variar de acuerdo a la geografía y el tiempo. Un estudio europeo informó que el porcentaje de infecciones neonatales que son causadas por el serotipo III está aumentando con el tiempo, sobre todo en enfermedades de inicio tardío y meningitis. Por desgracia, las cepas que fueron aisladas de lactantes ENI y de los niños control no pudieron ser tipificadas retrospectivamente. La prematurez es un factor de riesgo importante para la infección por EGB de inicio temprano; sin embargo, es poco probable que esta condición  influenciara en el riesgo de mayor incidencia para infección por EGB en lactantes ENI en este estudio, porque la tasa de prematurez fue similar en los neonatos ENI que en la población control (10.7% de los lactantes ENI nacidos con < 37 semanas vs 10.9% de la población de  niños con madres no infectadas con VIH en el Hospital Saint Pierre, centro de referencia para embarazos complicados).

Hay hasta la fecha un número limitado de informes que sugieren una mayor susceptibilidad de los lactantes ENI a la infección. Estudios realizados en África han informado una correlación  inversa entre una mayor mortalidad en los lactantes ENI y el recuento materno de células CD4 al momento del parto, y un aumento de la morbimortalidad en comparación con sus pares no expuestos al VIH. Una evaluación prospectiva de América Latina y de la región del Caribe ha demostrado una alta incidencia de infección (sobre todo en piel, mucosas y vías respiratorias) en lactantes ENI durante los primeros 6 meses de vida, con 26% de infecciones en recién nacidos. Un estudio prospectivo llevado a cabo en Rwanda, antes del uso de profilaxis ARV, informó un alto número de neumonía grave, dermatitis generalizada y parotiditis recurrente en lactantes ENI. El Estudio de Transmisión en Mujeres y Lactantes (ETML) y otros estudios en África describieron la aparición de varias infecciones graves en lactantes ENI, incluyendo tuberculosis diseminada, neumonía por Pneumocystis y neumonía grave de otras causas. Un reciente artículo de Sudáfrica se centró en la aparición de infecciones graves sugestivas de inmunodeficiencia, tales como neumonía por Pneumocystis jiroveci, sepsis por pseudomona, colitis por citomegalovirus, y meningitis por estreptococos del grupo A.

Si el mayor riesgo de infección descrito en lactantes ENI en estos estudios y en la observación de los autores está relacionada con condiciones ambientales o con una posible disfunción del sistema inmune es desconocido. Varios estudios han reportado un impacto de la infección materna por VIH en la inmunidad pasiva e innata de los niños. Se ha demostrado que el pasaje transplacentario de anticuerpos se ve reducido en madres con VIH durante el embarazo. Hay sugerencias que las madres con inmunodeficiencias pueden tener defectos en el pasaje transplacentario de citocinas hematopoyéticas, resultando en una disfunción de la producción tímica de CD4 en los niños. Una reducción de la producción de IL-12 (perfil intermedio entre lactantes infectados por VIH y sujetos control) se ha observado en células mononucleares de sangre de cordón de lactantes ENI, induciendo potencialmente un retraso en la maduración de la inmunidad celular o un déficit de las células presentadoras de antígenos. La hipótesis de la difusión transplacentaria de productos solubles del virus o de virus defectuosos causando una paresia inmunológica, está apoyada por la demostración de la producción de IL-2 por células de sangre periférica después de la estimulación por antígenos del VIH y la detección de células T helper y citotóxicas VIH específicas en niños ENI y que persisten durante varios años.  El posible rol de la exposición perinatal a los ARV también debe ser considerado. Varios estudios han demostrado una hematopoyesis deprimida en niños ENI, incluyendo disminución de plaquetas, neutrófilos, linfocitos totales, recuento de células CD4, que podría ser atribuible a una disfunción mitocondrial asociada con la exposición a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR). De hecho, estos inhibidores cruzan la placenta, y tienen afinidad por la polimerasa mitocondrial. Se ha demostrado que el ADN mitocondrial de las células mononucleares de sangre de cordón está significativamente reducido en lactantes ENI en comparación con los lactantes nacidos de madres no infectadas con VIH, y la mayoría de los lactantes que están expuestos a los INTR presentan hiperlactacidemia transitoria y asintomática; sin embargo, la persistencia de la disfunción mitocondrial que conduce a debilitación neurológica severa ha sido reportada en un número limitado de lactantes ENI.  Factores de riesgo adicionales para una susceptibilidad aumentada a la infección en los primeros años de vida podrían ser la ausencia de la lactancia materna y las condiciones psicosociales y  socioeconómicas de los lactantes ENI.

Conclusiones

La observación de los autores de una mayor susceptibilidad de los lactantes ENI  a la infección por EGB es una pieza adicional de evidencia, la primera de un país industrializado en la que los niños ENI podrían ser más tendientes a la infección que los lactantes que nacen de madres no infectadas por VIH. Con la generalización de la profilaxis para prevenir la trasmisión madre-hijo, el número de niños ENI seguirá aumentando en todo el mundo, y es crucial determinar cuál es la causa de este aumento de la susceptibilidad. Investigaciones prospectivas son necesarias para confirmar esta susceptibilidad y para demostrar posibles disfunciones inmunológicas. La identificación de marcadores de susceptibilidad podría ayudar a disminuir la morbilidad por infecciones en la vida temprana en esta población.

Comentario: Los avances médicos en la prevención de la trasmisión del VIH mediante el uso de profilaxis con antirretrovirales han permitido un mejor control de la enfermedad y han disminuido el riesgo de trasmisión vertical del virus. El hallazgo del trabajo de los autores de que los niños expuestos al VIH no infectados presentan una mayor tendencia a las infecciones por estreptococos del grupo B que los niños sin esta condición, sugiere que existirían factores aún no completamente dilucidados que aumentarían la susceptibilidad a padecer  infecciones en estos pacientes particulares. Estudios adicionales son necesarios para determinar cuáles son los factores causales de este aumento de la susceptibilidad, a fin de disminuir la morbimortalidad en esta población creciente de niños.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol