Introducción

La tuberculosis y el HIV son una pandemia en niños de África al sur del Sahara. La tuberculosis acelera la progresión del HIV, aumentando la morbimortalidad y la frecuencia de infecciones oportunistas. Es una causa importante de neumonía aguda y crónica en niños africanos con HIV. La infección por Mycobacterium tuberculosis confirmada por cultivo se ha encontrado en cerca del 8% de niños con HIV internados con diagnóstico de neumonía en áreas de alta prevalencia de tuberculosis. La prevención en estos niños a través de la profilaxis con isoniacida puede ser eficaz en la reducción de la mortalidad en estas áreas.

Estudios hechos en adultos con diagnóstico de HIV demuestran que la profilaxis con isoniacida reduce la incidencia de tuberculosis y mejora los índices de mortalidad en los individuos con reacción cutánea a la tuberculina positiva (PPD 2UT positiva). Los efectos de esta profilaxis en niños, sin embargo, son desconocidos.

En este trabajo se investigó el efecto de la profilaxis con isoniacida en la mortalidad de niños con HIV que vivían en un área con alta prevalencia de tuberculosis. También se midió el impacto de dos regímenes profilácticos implementados, la incidencia de tuberculosis, la sensibilidad al tratamiento de los Mycobacterium tuberculosis aislados y si los pacientes presentaron toxicidad a la medicación.

Métodos

Se realizó un estudio controlado doble ciego con isoniacida contra placebo, ambos dados en forma conjunta con trimetoprima – sulfametoxazol (TMP-SMX) en forma diaria o tres veces a la semana en niños con HIV en dos centros de Ciudad del Cabo, Sudáfrica. El estudio comenzó en enero de 2003.

Participantes

Participaron niños con 8 semanas de vida o más con diagnóstico de HIV atendidos en el Hospital de Niños de la Cruz Roja, en la Universidad de Ciudad del Cabo, o en el Hospital de Niños de Tygerberg, Universidad de Stellenbosch. Los criterios de inclusión fueron: peso mayor o igual a 2,5 kilogramos,  tener acceso al transporte hacia el Hospital, y contar con un consentimiento informado firmado por el padre o tutor legal. Criterios de exclusión: presentar diarrea crónica, usar o necesitar en ese momento profilaxis con isoniacida, haber presentado alguna vez reacción de hipersensibilidad a la isoniacida (o a drogas con grupos sulfuros), cursar anemia severa (hemoglobina < 70 g/l), neutropenia (recuento absoluto de neutrofilos < 400 células por microlitro), trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50000 × 109/l), o falla renal irreversible. Los niños que recibían terapia antirretroviral altamente activa (HAART) eran incluidos en el estudio si permanecían estables en el tratamiento por al menos dos a tres meses.

Los investigadores evaluaron las historias clínicas de cada niño, realizaron un examen físico completo, y recogieron datos socio-demográficos, clínicos y de laboratorio en el momento de la inclusión. El equipo de estudio siguió a los niños cada cuatro semanas durante los primeros seis meses, cada seis semanas en los seis meses siguientes y luego cada dos a tres meses, dependiendo de las circunstancias clínicas y sociales.

Profilaxis

Seleccionaron al azar a los niños que recibirían profilaxis diaria con TMP-SMX o tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes). Según lo recomendado por las guías sudafricanas, se dio profilaxis  hasta la edad de 12 meses (a 5 mg/kg/dosis del componente trimetoprima), luego se continuó sólo en aquellos con categoría clínica B o C de HIV, en los que presentaban depresión inmunológica severa (recuento de CD4 < 15% del total  del recuento de linfocitos) o en los que habían presentado un episodio previo de neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). La dosis de isoniacida fue de 10 mg/kg/día. El placebo fue fabricado con un aspecto idéntico a las tabletas de  isoniacida, recibiendo uno u otro a la misma frecuencia horaria que el TMP-SMX. La duración de la profilaxis fue planeada por dos años pero estuvo conforme a la revisión dependiendo de resultados parciales.

Investigaciones

El diagnóstico de HIV para la inclusión en el estudio fue determinado por ELISA en los niños mayores de 15 meses de edad y por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los menores. El recuento y el porcentaje de las células CD4 positivas fueron medidos al comienzo del estudio y cada seis meses. También se realizaron: radiografía de tórax, recuentos de células sanguíneas, función renal (urea, creatinina), y medición de alanino amino  transferasa (ALT), al inicio y a los seis meses. Se realizaron pruebas de PPD al comienzo del estudio y se repitieron cada seis meses si los resultados previos eran negativos. Se tomó como resultado positivo de PPD una induración transversal al eje longitudinal del antebrazo mayor o igual a 5 milímetros. Los análisis de sangre, las PPD, y la radiografía de tórax fueron realizados con mayor frecuencia si algún hallazgo clínico lo hacía necesario. Además, para los niños que recibían HAART, los recuentos de sangre completos y la ALT fueron medidos uno y tres meses después de la inclusión en el estudio y  cada seis meses o con más frecuencia si era necesario.

Diagnóstico de tuberculosis

Al momento de incluirlos en el estudio, todos los niños fueron estudiados para descartar o diagnosticar tuberculosis. A los niños que desarrollaron clínica de infección respiratoria baja se les realizó una radiografía de tórax y PPD. Cuando la radiografía de tórax no fue normal, se realizaron tres aspirados gástricos secuenciales y esputos inducidos con nebulizaciones con solución salina hipertónica para análisis directo y cultivo de Mycobacterium tuberculosis. Clasificaron como tuberculosis confirmada a los niños que presentaron cultivos positivos para Mycobacterium tuberculosis, y como  tuberculosis probable cuando la radiografía de tórax presentaba signos sugerentes de tuberculosis (linfadenopatía, patrón miliar, derrame pleural, signos de compresión o infiltración bronquial parenquimatosa) y el niño tenía por lo menos uno de los siguientes datos: PPD positiva, antecedentes de un contacto cercano con tuberculosis, pérdida de peso o falta de aumento de peso en el plazo de los tres meses anteriores, o un resultado positivo en el estudio directo de la baciloscopía.

Seleccionaron al azar a los niños con diagnóstico de tuberculosis confirmada o probable pero comenzaron con la administración de isoniacida o placebo solamente después de que hubiera acabado el tratamiento estándar para la tuberculosis. Se dieron a conocer los niños en los que se diagnosticó tuberculosis durante el estudio y fueron tratados pertinentemente.

Resultados

En el primer análisis realizado en el año 2003, de los 129 niños incluidos 13 de 61 murieron en el grupo placebo y 4 de 68 murieron en el grupo con isoniacida (p = 0,009).

En el segundo análisis realizado en el año 2004, de los 148 niños incluidos, 16 murieron en el grupo placebo y 5 en el  grupo con isoniacida (p < 0,001). Ambos análisis cumplieron con la regla de O'' Brien-Fleming para detener un estudio, que requiere una p < 0.01, por lo que el grupo de supervisión recomendó suspender el estudio en el grupo placebo. De los 277 niños que habían sido incluidos hasta ese momento, se pudieron analizar 263. De éstos, 132 fueron asignados al grupo con isoniacida (tres veces a la semana en 68 y diariamente en 64). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 5,7 meses.

Cerca de la mitad de los pacientes fueron menores de 24 meses. El 88% de los niños eran sintomáticos (categoría clínica B o C). El porcentaje mediano de CD4 era del 20%. El 16% de los niños tenía antecedentes de tuberculosis. La PPD fue positiva en el 9%; estos niños habían recibido previamente profilaxis o tratamiento para tuberculosis. Al momento de la inclusión en el estudio, el 9% recibía HAART, mientras que el 22% comenzó HAART durante el mismo. El número de los niños que recibieron HAART durante el estudio fueron similares en ambos grupos.

Efecto sobre la mortalidad

La mortalidad (32 muertes en 263 niños, el 12%) fue más baja en el grupo con isoniacida que en el grupo placebo (8% vs. 16% respectivamente). La reducción en la mortalidad fue similar en los niños que recibieron isoniacida tres veces a la semana comparada con el tratamiento diario.

Se pudo determinar la causa de muerte de manera confiable en el 84% de los niños. La sepsis fue la causa en el 44%; el 31% tenía bacteriemia confirmada por cultivos. La mayoría de los cultivos fueron positivos para bacterias Gram negativas (Klebsiella pneumoniae, Acynetobacter, Citrobacter, K xanii, Enterobacterias ssp, Escherichia coli), también se aisló Staphylococcus aureus. Otras causas de muerte incluyeron neumonía (22%), gastroenteritis (9%), encefalopatía por HIV con depresión respiratoria y linfoma de Burkitt.

Incidencia de tuberculosis

La incidencia de los casos de tuberculosis confirmada o probable (18 casos en 263 niños, el 7%) fue más baja en el grupo con isoniacida que en el grupo placebo (4% vs. 10% respectivamente). El efecto protector de la isoniacida en la incidencia de la tuberculosis se observó en todas las categorías clínicas de la enfermedad en los niños mayores de 1 año y en ambos regímenes de la dosis. Hubo cinco casos de tuberculosis confirmada por cultivo que ocurrieron en el grupo placebo. Todos los Mycobacterium Tuberculosis aislados fueron sensibles a las drogas de uso habitual contra la tuberculosis incluyendo la isoniacida.

Toxicidad

La incidencia de toxicidad fue baja, el 4% en el grupo de isoniacida y 6,1% en el grupo placebo. Presentaron con mayor frecuencia alteraciones hematológicas, incluyendo neutropenia, trombocitopenia o anemia y aumentos de la ALT (esto último en el grupo placebo). Otras causas de las alteraciones hematológicas fueron infecciones, el uso de otras drogas, y la infección por HIV. Ningún niño requirió la discontinuación permanente de la droga en estudio. No se observó ninguna toxicidad cutánea o neurológica. Ninguna de estas toxicidades se presentó entre los niños que recibían HAART.

Discusión

La eficacia de la profilaxis con isoniacida

Se observó una disminución en la mortalidad en niños con HIV en un área con alta prevalencia de tuberculosis. El efecto en la sobrevida se manifestó en un plazo de seis meses de iniciada la profilaxis. Además, la profilaxis con isoniacida redujo la incidencia de tuberculosis en casi el 70%. El impacto en la supervivencia y la incidencia de tuberculosis fue similar para la isoniacida administrada tres veces a la semana o una vez al día. Pocos niños recibían HAART en el estudio, reflejando el pobre acceso a la terapia antirretroviral en esta zona de África, por lo que no se evaluó el impacto de la profilaxis con isoniacida sobre la mortalidad en este subgrupo.

El área occidental del Sur de África tiene una de las incidencias más altas de tuberculosis en el mundo, con un riesgo anual estimado de infección del 3,8%. Además, la incidencia de la infección por HIV ha aumentado exponencialmente del 8,6% en el 2001 a 15,4% en el 2004. Una revisión de Cochrane sobre la profilaxis en adultos con HIV no encontró una reducción significativa en la mortalidad., aunque hubo datos favorables en la sobrevida en adultos con PPD positiva. La reducción en la incidencia de tuberculosis observada en niños con profilaxis con isoniacida fue mayor que la publicada para los adultos con HIV y ocurrió en niños con PPD negativa. En cambio, la profilaxis en adultos con HIV sólo ha sido eficaz en aquellos con PPD positiva, reduciendo el riesgo de tuberculosis activa en casi el 60%.

En este estudio, pocos niños tuvieron PPD positiva. Por lo tanto el impacto de la isoniacida en la mortalidad y la incidencia de la tuberculosis pudieron determinarse confiablemente sólo en niños con un resultado negativo de la misma. El alto número de niños con resultados negativos en la PPD puede reflejar anergia como resultado de la  inmunosupresión mediada por HIV (la mayoría de los niños tenían inmunosupresión moderada o severa según el recuento de CD4), depresión en la inmunidad mediada por células debido a desnutrición, o a la infección temprana con Mycobacterium Tuberculosis.

Aunque todos los niños fueron cuidadosamente estudiados para tuberculosis, el diagnóstico es notoriamente difícil en aquellos con HIV, con la posibilidad de no detectar a los niños con infección temprana o subclinica de Mycobacterium Tuberculosis.

Mecanismos posibles de la eficacia de la isoniacida

El efecto de la profilaxis con isoniacida en la incidencia de la tuberculosis pudo haberse debido al tratamiento temprano de la infección por Mycobacterium Tuberculosis subclínica o latente. Además, la isoniacida en el curso del tratamiento pudo haber proporcionado profilaxis primaria o secundaria contra la infección. Recientemente ha sido publicado que el tratamiento para la tuberculosis latente con isoniacida (pero no con rifampicina) aumenta el número de células T productoras de interferón gamma dentro del mes de terapia. Por lo tanto, la profilaxis con isoniacida, refuerza la respuesta inmune del huésped y puede proporcionar protección por muchos años. La capacidad de la isoniacida para estimular la inmunidad en la gente con HIV aún no se conoce. Alternativamente, la isoniacida pudo haber proporcionado en forma eficaz profilaxis primaria contra Mycobacterium

Tuberculosis en un área donde los niños están continuamente con riesgo elevado de infección.

Como la confirmación del Mycobacterium Tuberculosis por cultivo es difícil y positiva en alrededor de un tercio de los niños con sospecha clínica de tuberculosis y como puede ocurrir coinfección con otras bacterias, es posible que en este estudio la tuberculosis fuera subdiagnosticada. Un número sustancial de niños (22%) murieron por neumonía, algunos de los cuales pudieron haber tenido tuberculosis. Una limitación de este estudio es que no se pudo realizar estudios post mortem para investigar esto.

La profilaxis con  TMP-SMX mejora la supervivencia en niños africanos con HIV; la isoniacida puede tener un efecto antimicrobiano aditivo.

Seguridad y tolerancia

La seguridad y la tolerancia de la profilaxis con isoniacida fueron excelentes, incluso en el subgrupo de niños que tomaban HAART.

La duración óptima de la profilaxis no es conocida y son necesarios más estudios a largo plazo. Estudios limitados en adultos con HIV sugieren que el uso prolongado puede estar asociado con protección más duradera. Antes de iniciar la profilaxis en niños es necesario el estudio cuidadoso del paciente para descartar o diagnosticar una tuberculosis. La incidencia de la infección por Mycobacterium Tuberculosis  resistente no aumentó en los niños que recibieron profilaxis, sugiriendo que no promovió el desarrollo de resistencia. Es necesario supervisar este dato en forma continua.

La mortalidad entre los niños del sur del Sahara en África es mucho más alta que en niños con HIV en el mundo desarrollado, con una mortalidad infantil y mortalidad en los mayores de 5 años del 25% y del 65% respectivamente. La profilaxis con isoniacida ofrece un medio disponible, bien tolerado, y eficaz para mejorar la supervivencia en estos niños administrándola junto con TMP-SMX. La profilaxis de la tuberculosis aumenta la esperanza de vida, reduce la incidencia de tuberculosis, y proporciona ahorros en los costos sociales y médicos en los adultos con HIV que presentan PPD positiva. Por lo tanto, la profilaxis con isoniacida puede ser una intervención importante en la salud pública para niños con HIV que vive en áreas con alto predominio de tuberculosis, particularmente cuando la terapia antirretroviral no está disponible. Los resultados de este estudio apoyan el uso rutinario de la profilaxis con isoniacida en aquellos niños que no pueden tener acceso a HAART.

Comentario

La dificultad para realizar un diagnóstico preciso de tuberculosis en niños con HIV, sumada al pobre acceso que tienen algunos países del mundo al tratamiento de estas dos enfermedades, hace necesaria la evaluación de profilaxis con isoniacida para lograr disminuir la incidencia y la mortalidad de la tuberculosis en esta población de riesgo. Este estudio logra demostrar que esta medida reduce la mortalidad de los niños con HIV en casi el 50% y la incidencia de la tuberculosis en casi un 70%.
Son necesarios otros estudios sobre la eficacia del costo de esta intervención, de la durabilidad a largo plazo de la protección, de la eficacia en áreas con bajo predominio de tuberculosis, y de la aplicabilidad de estos resultados en los niños que reciben HAART.

Comentario: Adrián M. Cutri