El Staphylococcus aureus (SA) es una causa significativa de infecciones de piel y tejidos blandos (IPTBs), como así también de una variedad de enfermedades invasivas en niños y adultos.
Aunque primero tratado con éxito con antibióticos β-lactámicos, el SA desarrolló resistencia con relativa rapidez, permitiendo el aislamiento de SA resistente a meticilina (SARM) en un corto plazo de exposición a esta clase de antibióticos. Las infecciones por SAMR inicialmente fueron casi exclusivamente nosocomiales, limitadas a pacientes con historia de hospitalizaciones repetidas, tratamientos antibióticos prolongados o repetidos, o contacto directo con trabajadores de la salud. Más recientemente, sin embargo, ha emergido una epidemia de infecciones por SAMR que afecta a individuos sin estos factores de riesgo. Estas infecciones por SAMR asociado a la comunidad (SAMR-AC) se han manifestado principalmente como IPTBs en niños y adultos previamente sanos. Esta evidencia, junto con estudios moleculares y genéticos que demuestran la aparición de cepas genéticamente únicas, sugirió nuevas vías de transmisión fuera del ámbito del cuidado de la salud. Evidencia reciente sugiere que esta tendencia ha dado lugar a un aumento de las infecciones por SAMR entre niños hospitalizados.
Antes de este cambio en la epidemiología, el tratamiento empírico con β-lactámicos para pacientes hospitalizados con sospecha de infección por SA se mantuvo como conducta común. La rápida emergencia del SAMR-AC, sin embargo, ha dado lugar a recomendaciones para orientar el tratamiento del SA meticilino sensible (SAMS) y del SARM en pacientes con sospecha de infecciones por este germen. Este enfoque se complica por la ausencia de un antibiótico que sea ideal para este objetivo. Por ejemplo, aunque la vancomicina, la clindamicina, la trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) y el linezolide proporcionan una cobertura adecuada contra la mayoría de las cepas de SA incluyendo el SAMR, cada medicamento tiene sus limitaciones: a pesar de la cobertura de amplio espectro, la vancomicina sólo está disponible por vía intravenosa; la clindamicina está limitada por el aumento de resistencia en algunas regiones de Estados Unidos; la TMP/SMX es activa en forma variable frente a especies de Streptococcus (cobertura por la cual a menudo es deseable en estas infecciones) y el linezolide es prohibitivamente caro. En consecuencia, la medida en que los antibióticos con actividad contra SAMR han suplantado a los β-lactámicos en el tratamiento de infecciones por SA en niños hospitalizados y el agente anti-SAMR elegido en tales circunstancias son desconocidos. El objetivo de este estudio fue describir las tendencias nacionales en el manejo antibiótico de las infecciones por SA de 1999 al 2008 en los hospitales pediátricos de EE.UU.
Métodos
Diseño del estudio
Se realizó un estudio retrospectivo observacional para evaluar el uso de agentes antimicrobianos comúnmente prescriptos para infecciones por SA en pacientes internados en 25 hospitales pediátricos de cuidado terciario de los Estados Unidos desde 1999 al 2008.
Fuente de datos y calidad
Se utilizaron los datos del Sistema de Información en Salud Pediátrica (SISP), una base de datos administrativa mantenida por la Corporación de Salud Infantil de América (CSIA), ubicada en Mission, Kansas. El CSIA es una colaboración de 43 hospitales pediátricos de cuidados terciarios sin fines de lucro de todos los Estados Unidos, encaminada a mejorar los resultados y la reducción de los costos en salud. Los hospitales miembros representan 17 de las 20 áreas metropolitanas más importantes de los Estados Unidos. La base de datos del SISP contiene información de los pacientes sobre demografía, datos diagnósticos, de procedimiento y de uso de los recursos (por ejemplo, productos farmacéuticos, de laboratorio y estudios de imágenes, entre otros servicios) de los hospitales miembros del CSIA. Hasta la fecha, los datos sobre más de 19 millones de pacientes se incluyen en la base de datos del SISP.
La calidad de los datos y la fiabilidad están garantizadas a través del esfuerzo conjunto entre la CSIA, el Sistema de Salud Thomson (datos gerenciales contratados), y los hospitales participantes. La información es aceptada en la base una vez clasificados los errores que se producen en menos del 2% de los datos trimestrales de un hospital. Cuando los datos trimestrales hospitalarios son inaceptables de acuerdo con estos límites, todos sus datos trimestrales son rechazados; sin embargo, los mismos pueden ser corregidos, y a continuación, vueltos a presentar y a evaluar antes de su inclusión en la base de datos. Los hospitales fueron excluidos de este estudio cuando no contribuyeron con los datos completos sobre el uso de recursos durante todo el período de estudio. Se incluyeron en el análisis 25 hospitales con datos completos.
Población en estudio
La cohorte para esta investigación incluyó pacientes menores de 18 años al momento de la admisión en cualquiera de los 25 hospitales en estudio entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2008, y con un código de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9º Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC) para infección por SA (041.11), septicemia por SA (038.11), neumonía por SA (482.41), o infección por SAMR (041.12, 038.12, 482.42, o V09.0) al momento del alta. Así, los pacientes fueron clasificados como portadores de una infección por SA cuando ≥ 1 de los códigos mencionados estaba en los datos de alta del paciente, con clasificación adicional del SA como SAMR o SAMS en base a la presencia (o ausencia) del código de descarga para la infección por SAMR. En los pacientes con múltiples códigos relacionados con SA, los mismos fueron tenidos en cuenta una sola vez. Los pacientes con infecciones por SA fueron subdivididos en aquellos con IPTBs, osteomielitis, infecciones endovasculares (endocarditis y tromboflebitis séptica), y neumonía utilizando códigos CIE-9-MC adicionales. Esta estrategia se implementó con anterioridad utilizando la base de datos SISP. Los códigos del sitio de infección estuvieron disponibles para el 57% de la población estudiada.
Medidas de uso de antibióticos
Los antibióticos seleccionados para la investigación fueron los agentes anti-SAMR vancomicina, clindamicina, TMP/SMX, y linezolide y los β-lactámicos anti SAMS oxacilina, nafcilina, y cefazolina. Se utilizaron 2 medidas para examinar el uso de cada antibiótico: (1) el porcentaje de uso y (2) días de terapia (DDT) por 1000 días/paciente. El porcentaje de uso se definió como la proporción de pacientes que tenía infecciones por SA y que recibió uno de los antibióticos especificados en cualquier momento durante su hospitalización; esta medida asignó el mismo peso a una sola dosis de antibiótico o a varios días de tratamiento y por lo tanto fue independiente de la duración de la terapia. Para tener en cuenta las variaciones en la duración del tratamiento, también se midió el uso de antibióticos mediante el cálculo de los DDT, normalizado a 1000 días/paciente. Un día de tratamiento fue definido como recepción de ≥ 1 dosis en un momento dado; entonces se consideró que el paciente recibió un día de terapia independientemente del número de dosis administradas.
Mediante el uso de estas medidas, se examinó el uso de antibióticos para todos los pacientes con SA y posteriormente se estratificaron por la presencia de códigos para SAMR y de sitio de infección. Todas las tendencias fueron objeto de revisión anual.
Análisis estadístico
Los resúmenes estadísticos fueron construidos utilizando frecuencias y proporciones para los datos categóricos y medianas o medias para las variables continuas. Todos las tendencias temporales se examinaron utilizando prueba x2 Mantel-Haenszel. Debido a las muestras de gran tamaño, la significancia se determinó en base a una p< 0.001.
Resultados
Características de los pacientes
De las 2.4 millones de descargas de pacientes examinadas de 1999 al 2008, un total de 64813 niños (3%) presentaron un código diagnóstico de infección por SA. En general, la mayoría de los pacientes con infecciones por SA eran varones y de raza blanca, con una edad media de 3 años (rango intercuartílico: 0.8 - 10.9 años). Los niños de raza negra se infectaron más frecuentemente con SAMR que con SAMS (P< 0.001). El tipo más común de infección por SA fue la IPTB ocurriendo en el 39% de todos los casos de SA. Las IPTBs ocurrieron con mayor frecuencia entre los pacientes con SAMR en comparación con SAMS (P< 0.001), mientras que la neumonía fue más frecuente en niños con SAMS (P< 0.001).
Tendencias de la infección por S. Aureus
Durante los 10 años del período de estudio, la incidencia de infección por SA aumentó más del doble, pasando de 14.8 por 1000 admisiones en 1999 a 35.7 por 1000 admisiones en 2008. La incidencia de las infecciones por SAMR durante este período aumentaron 10 veces, pasando de 2 casos por 1000 admisiones en 1999 a 20.7 casos por cada 1000 admisiones en 2008 (p < 0.001 para la tendencia), mientras que la tasa de infección por SAMS se mantuvo relativamente estable. Para el año 2008, el SAMR representó el 58% del total de las infecciones por SA en niños hospitalizados.
Tendencias temporales en el uso de antibióticos para todos los pacientes con SA
Coincidente con este cambio en la epidemiología del SA en los niños hospitalizados, el uso de antibióticos cambió significativamente.
1. Porcentaje de uso
Medida como porcentaje de uso, la utilización general de antibióticos anti-SAMR en los pacientes con infecciones por SA aumentó del 52% al 79% de los casos. La clindamicina mostró el mayor incremento general, con un porcentaje de uso aumentando al triple (21% en 1999 al 63% en 2008, p < 0.001 para la tendencia). El uso de vancomicina se mantuvo estable (36% en 1999 frente al 37% en 2008, p < 0.003 para la tendencia), mientras que el TMP/SMX (9% vs 12%, p < 0.001 para la tendencia) y linezolide (0% vs 5%, p < 0.001 para la tendencia) mostraron un pequeño incremento. Por el contrario, el uso de antibióticos β-lactámicos disminuyó significativamente durante el período de estudio, del 66% de los casos de SA en 1999 a < del 30% en 2008 ( p < 0.001 para la tendencia).
2. Días de terapia (DDT) por 1000 días/paciente
En general, tendencias similares fueron evidentes cuando la selección de antibióticos se examinó en términos de DDT por 1000 días/paciente. El uso de clindamicina aumentó de 53 DDT por 1000 días/paciente en 1999 a 192 DDT por 1000 días/paciente en el 2008 (p < 0.001 para la tendencia). Pequeños incrementos ocurrieron para TMP/SMX (37 vs 53 DDT por 1000 días/paciente, p < 0.001 para la tendencia) y linezolide (1 vs 27 DDT por 1000 días/paciente; p < 0.001 para la tendencia).
También en consonancia con los resultados observados para el porcentaje de uso, se produjo una sustancial disminución de los DDT para los antibióticos β-lactámicos, de 33 a 18 DDT por 1000 días/paciente (p < 0.001 para la tendencia). El uso de vancomicina, sin embargo, aumentó de 152 a 204 DDT por 1000 días/paciente durante el período de estudio (p < 0.001 para la tendencia), un aumento no evidente cuando se calculó el porcentaje de uso.
Tendencias temporales en el uso de antibióticos sólo para pacientes con SAMR
Cuando se examinó la selección de antibióticos para el subgrupo de pacientes con infecciones por SAMR, surgieron generalmente tendencias similares a través de ambas medidas de uso de antibióticos. Cuando se midió a través del porcentaje de uso o bien por DDT, el uso de clindamicina aumentó más de tres veces (19% a 67% para el porcentaje de uso y 48 -240 DDT por 1000 días/paciente; p < 0.001 para la tendencia). Pequeños incrementos ocurrieron para TMP/SMX y linezolide. A pesar de que se observó una disminución en el porcentaje de uso de vancomicina del 53% en 1999 a 36% de los pacientes en 2008 (p < 0.001 para la tendencia), se observó un aumento en los DDT (204 -248 por 1000 días/paciente, p < 0.001 para la tendencia). Una disminución significativa se produjo para los antibióticos β-lactámicos (p < 0.001 para la tendencia) con ambas medidas de uso de antibióticos.
Uso de antibióticos en base al sitio de infección
De los 64813 niños con diagnóstico de infección por SA, 36746 (57%) tenían un código asociado indicando el tipo de infección por este germen. Aunque el uso de antibióticos anti-SAMR, en particular clindamicina, en general aumentó, se observaron diferentes tendencias a través de los distintos tipos de infecciones por SA. Los aumentos más importantes en el uso de clindamicina fueron para IPTBs (30% en 1999 vs 89% en 2008, p < 0.001 para la tendencia) y osteomielitis (17% en 1999 vs 72% en 2008, p < 0.001 para la tendencia). A pesar de que el linezolide no estuvo disponible durante los primeros 2 años del periodo de estudio, su uso aumentó sustancialmente entre 2001 y 2008. El uso de linezolide en el 2008 estuvo relativamente limitado para IPTBs (3%) en comparación con osteomielitis (9%), infección endovascular (21%) y neumonía (10%). En consonancia con las tendencias globales, el uso de β-lactámicos disminuyó considerablemente en todos los sitios de infección durante el período de estudio, con la mayor caída observada en IPTBs (78% en 1999 vs. 11% en 2008, p < 0.001 para la tendencia).
Discusión
Los estudios epidemiológicos tanto en niños como adultos han documentado un aumento en las infecciones por SA, que en gran medida se debieron a la aparición del SAMR-AC. Este estudio es el primero en evaluar el cambio en el uso de antibióticos en niños hospitalizados con infecciones por SA durante la década en la cual surgió el SAMR-AC. Consistente con el reconocimiento de esta epidemiología, los autores identificaron un aumento dramático en el uso de agentes anti SAMR -particularmente clindamicina- y una disminución significativa en el uso de β-lactámicos.
Aunque el uso de los antibióticos activos para SAMR aumentó significativamente durante el período de estudio, el uso de clindamicina aumentó drásticamente, observándose su uso en casi dos tercios de los pacientes hospitalizados con infección por SA. Teniendo en cuenta los DDT por 1000 días/paciente, el uso de clindamicina para los niños con infección por SA aumentó más de cuatro veces, llegando a ser equivalente esta medida en el presente al de la vancomicina. Por otra parte, los aumentos en el uso de clindamicina a través de varios sitios de infección (osteomielitis: aumentó 6 veces; neumonía: aumentó 1.5 veces, endocarditis: aumentó al doble) sugieren que los médicos están cada vez más cómodos prescribiendo clindamicina para infecciones invasivas graves por SA. Aunque la clindamicina no está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos para estas indicaciones, los estudios pediátricos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la osteomielitis y la neumonía. A pesar de esta expansión en el patrón de uso, es de destacar que la Asociación Americana de Cardiología desalienta el uso de clindamicina para el tratamiento de endocarditis por SA. En este estudio, el 87% de los pacientes con endocarditis por SAMR documentada fueron tratados con vancomicina en el 2008.
La disminución observada en el uso de β-lactámicos en un contexto de tasas de incidencia de SAMS sin cambios sugiere que otros antibióticos, como la clindamicina, pueden reemplazar a los β-lactámicos como tratamiento empírico preferido para presuntas infecciones por SA. A pesar de que estos datos no le permitieron a los autores distinguir específicamente entre tratamiento empírico y dirigido por cultivo, es probable que la clindamicina sea a menudo la terapia empírica tanto para IPTBs y de infecciones más invasivas. Dado este aumento espectacular en el uso de clindamicina, los profesionales deben tomar conciencia de sus limitaciones. Estas incluyen resistencias constitutivas e inducibles, que varían de forma significativa por la geografía (con tasas tan altas como 80% en algunos informes regionales). Por otra parte, este aumento de la presión de los antibióticos tiene el potencial de facilitar el desarrollo de resistencia entre las cepas circulantes de SAMR-AC sensibles a clindamicina; por lo tanto, es esencial que los médicos conozcan y continúen vigilando sus antibiogramas institucionales. Desafortunadamente, un reciente estudio que evaluó el uso de antibiogramas institucionales entre los profesionales de la institución reveló que el 60% nunca utilizó esa información, siendo la razón principal no saber dónde encontrarla. Es imperativo que en las enfermedades infecciosas los médicos y microbiólogos hagan que esta información esté fácilmente disponible, porque afectará el futuro tratamiento de los pacientes con infección por SA. En última instancia, estudios prospectivos que comparen los tratamientos antibióticos empíricos y definitivos para infecciones por SAMR en niños serán requeridos para definir la estrategia adecuada.
Los autores evaluaron las tendencias temporales en el uso de antibióticos midiendo tanto el porcentaje de uso como los DDT por 1000 días/paciente. Esta combinación de medidas permitió registrar una descripción más precisa del uso de antibióticos dentro de este contexto. El porcentaje de uso evalúa con qué frecuencia los antibióticos son recetados independientemente de que su elección sea empírica o dirigida por cultivo. Aunque esto proporciona una visión general sobre la elección de antibióticos, el porcentaje de uso ignora la duración de la terapia y, en consecuencia, le da igual peso al tratamiento empírico (a menudo breve) que al dirigido por cultivo (por lo general más largo y más definitivo). Para tener en cuenta las variaciones en la duración de la terapia, también se calcularon los DDT. Esta medida describe cuántos días un paciente recibe un determinado antibiótico, normalizado a 1000 días/paciente. Este enfoque no sólo se refiere a la duración variable del tratamiento, sino que también establece una visión de uso más exacta en comparación con otras medidas comunes (dosis diaria definida), sobre todo en poblaciones pediátricas.
La diferencia entre estas dos medidas está ejemplificada por el cálculo del uso de vancomicina en este estudio; aunque el porcentaje de uso se mantuvo sin cambios en el tiempo, los DDT por 1000 días/paciente aumentaron considerablemente. Dado que la vancomicina es el antibiótico empírico de elección para pacientes con sospecha de infección grave por SA, esta diferencia puede ser aceptada considerando la epidemiología del SAMR: en el primer período del estudio, se puede especular que los pacientes fueron tratados empíricamente con vancomicina pero se suspendió luego de que los cultivos del paciente y los resultados de susceptibilidad revelaran la presencia de SAMS; sin embargo, dado que hoy en día el SAMR es más frecuente, el uso de drogas activas contra SAMR tales como vancomicina debería aumentar a medida que los pacientes requieren la continuación del tratamiento empírico inicial, llevando a un aumento en los DDT para vancomicina.
Un punto fuerte de este estudio es su capacidad para evaluar el tratamiento con antibióticos de un gran número de niños hospitalizados con infecciones por SA a través de un gran territorio, utilizando el SISP. La base de datos SISP proporciona datos pediátricos a nivel nacional, mediante la combinación de los registros de pacientes de 43 hospitales de niños de cuidado terciario. El SISP proporciona hasta 21 códigos de diagnóstico por hospitalización, proporcionando más datos diagnósticos por paciente que otras bases de datos administrativas. En este estudio, sólo 25 de los hospitales del CSIA fueron incluidos debido a la falta de datos completos en 18 de ellos. Aunque estos 18 hospitales tenían características similares con los otros centros, su exclusión condujo a una falta significativa de representación del Pacífico noroeste y del nordeste. Esto es potencialmente importante porque las tasas de SAMR pueden variar en base a la región geográfica; sin embargo, un reciente estudio que utilizó hospitales del SISP con una representación geográfica más uniforme observó un aumento similar en la infección por SAMR. Si bien es posible que estas áreas estén utilizando antibióticos de manera diferente, informes anecdóticos sugirieron que sus prácticas de prescripción son aparentemente similares.
A pesar de las ventajas de los datos administrativos, estos están limitados por la posibilidad de información mal codificada. La precisión de los códigos CID-9-MC ya sea para el diagnóstico de infección por SA como para SAMR no ha sido validada para esta gran población, y, aunque en general específica, la búsqueda basada en códigos CID-9-MC puede no tener sensibilidad ideal, como lo demuestra la identificación por los autores de códigos para menos de dos tercios de las infecciones por SA; por lo tanto, este análisis podría subrepresentar la carga real de enfermedad. También, debido a que los autores no han podido evaluar los datos microbiológicos, estuvieron limitados para distinguir el tratamiento empírico de los regímenes dirigidos por cultivo. Finalmente, debido a que el análisis se limitó a hospitales de niños sin fines de lucro, la generalización de estos resultados en otros ambientes de internación pediátrica (por ejemplo, hospitales generales con salas de pediatría) y ambulatorios no puede ser garantizada.
Conclusiones
La prescripción de antibióticos para niños hospitalizados con infecciones por S. Aureus ha cambiado drásticamente desde la aparición del SAMR-AC, lo que refleja un aumento de la terapia activa contra este germen coincidente con una disminución en el uso de β-lactámicos. La clindamicina se ha convertido en el antibiótico primario para el tratamiento de las infecciones por SA, incluyendo IPTBs y enfermedades invasivas tales como osteomielitis y neumonía. Es esencial que los clínicos estén atentos al seguimiento de las susceptibilidades a los antibióticos, así como a los resultados de los pacientes para garantizar un adecuado tratamiento empírico y dirigido por cultivo de las infecciones por S. Aureus.
Comentario: Este estudio muestra como el cambio en la epidemiología del S.Aureus ha llevado a la modificación del uso de antibióticos en el tratamiento de infecciones por este germen a lo largo del tiempo, observándose una disminución en la administración de β-lactámicos y un aumento en la utilización de clindamicina. La emergencia del SAMR asociado a la comunidad y el aumento de infecciones por el mismo también es una situación de actual interés en nuestro país. Si bien el uso de determinados antibióticos para su tratamiento puede variar en las distintas regiones geográficas, es importante considerar para una terapia oportuna la epidemiología, el foco de infección y la sensibilidad antibiótica del germen, a fin de racionalizar el uso de antibióticos y evitar el desarrollo de cepas resistentes a las drogas activas disponibles actualmente.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
Programa Nacional de Vigilancia de Infecciones Hospitalarias de Argentina (VIHDA) www.vihda.gov.ar
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