Introducción
La pancreatitis aguda (PA) es un problema común, con una incidencia anual de 5 a 80 por 100.000 habitantes. La incidencia de la PA en el embarazo varía y es aproximadamente de 1 en 1.000 a 1 en 100.000 nacimientos [1]. La amplia variación en la incidencia está influenciada por la prevalencia de su factor etiológico más importante, esto es, la litiasis vesicular. Mientras que la pancreatitis biliar complicó 1 de 3.300 embarazos en un hospital público grande en Dallas, Texas [2], en el sur de California, 1 de cada 1.500 mujeres fueron afectadas [3]. En un estudio retrospectivo estadounidense que se extendió 10 años, Legro y Laifer [4] identificaron 25 casos de PA en embarazos. Once de esas 25 pacientes fueron diagnosticadas en el primer trimestre de la gestación, cuando los médicos tuvieron que distinguir claramente entre la hiperemesis gravídica y la PA. En otro estudio, 43 mujeres embarazadas de 147.197 fueron diagnosticadas con PA [2]; 19% estaba en el primer trimestre, 26% en el segundo trimestre y 53% en el tercer trimestre (una fue postparto), demostrando que la PA fue más común con el avance de la edad gestacional, paralelamente con el aumento de la frecuencia de la enfermedad litiásica en el embarazo.
Revisiones antiguas de la PA en el embarazo reportaron tasas de mortalidad materna y fetal tan altas como del 20% y 50%, respectivamente [2,5-9]. Estos datos, de la era pre colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER) y pre colecistectomía laparoscópica, ya no tienen más valor. Los reportes contemporáneos documentan resultados mucho mejores de la PA en el embarazo, porque el manejo de la PA de origen biliar ha sufrido cambios sustanciales [10,11]. Hernández y col. [11], en 2007, basados en la experiencia de un único centro durante 10 años, reportaron 34 episodios de PA sin muertes maternas y con pérdida fetal en sólo el 4,7%. Date y col. [12], en 2008, compararon el manejo conservador y el quirúrgico de la colecistitis en el embarazo y no encontraron diferencias en la mortalidad fetal (1,1% vs 1,2%, P = 0,57) y no hubo mortalidad materna. Los mayores cambios son la disponibilidad de muchas opciones en el diagnóstico abdominal por imágenes y las opciones terapéuticas menos invasivas. Además de la ecografía abdominal, se cuenta en al actualidad con ecografía endoscópica, colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) y CPER. La introducción de la colecistectomía laparoscópica en 1986 es un hito que redujo la morbilidad de las intervenciones quirúrgicas mediante cirugía abdominal abierta, aún en las pacientes embarazadas de alto riesgo. Por sobre todo, las aplicaciones seguras de la CPER terapéutica y de la esfinterotomía endoscópica, han permitido postergar la colecistectomía hasta períodos más seguros del embarazo o postparto.
Las asociaciones etiológicas de la PA durante el embarazo son similares a aquellas en la población general. La PA en el embarazo se asocia más frecuentemente con la litiasis vesicular o la hipertrigliceridemia. Los cálculos son la causa más común de PA durante el embarazo, responsables por más del 70% de los casos [2]. La incidencia de enfermedades relacionadas con la litiasis, incluyendo colecistitis aguda y pancreatitis biliar complicando el embarazo es de 0,05%-0,8% [13]. Aún en pacientes que tuvieron previamente una colecistectomía, puede existir una etiología biliar. La prevalencia de microlitiasis después de la colecistectomía es de 5%-10% [14,15]. La patogénesis de la PA en la enfermedad litiásica se atribuye al alojamiento o impacto de un cálculo o microlitiasis en la ampolla de Vater, iniciando la activación prematura del tripsinógeno intraacinar a tripsina.
PA de etiología biliar en el embarazo
La tasa de prevalencia de litiasis varía con la etnicidad: los indios nativos americanos, mejicanos, latinoamericanos e indios pima, tienen todos una alta incidencia, mientras que ésta es más baja en Asia y África. Muchos estudios han reportado una incidencia alta de litiasis en la población de los estados del norte de la India [16,17]. La litiasis vesicular está fuertemente relacionada con el síndrome metabólico, un problema con una incidencia en crecimiento en todo el mundo [18-21]. La pérdida rápida de peso es un factor recientemente reconocido para la formación de microlitiasis y cálculos [22]. Aunque el embarazo en sí mismo es un factor de riesgo, éste aumenta con la paridad [23]. El aumento de peso y los cambios hormonales predisponen a la mujer embarazada a la formación de barro biliar y de cálculos [24]. La identificación de una etiología biliar para la PA es importante porque, al igual que en la paciente no embarazada, la recurrencia de los episodios de PA ocurrirá en un tercio a dos tercios de las paciente a menos que los cálculos sean removidos [10,11,25-27].
Patogénesis de la incidencia aumentada de litiasis en el embarazo
La secreción de colesterol en la bilis hepática aumenta en el segundo y tercer trimestres del embarazo en comparación con los ácidos biliares y fosfolípidos, llevando a una bilis supersaturada; además, los volúmenes en ayunas y postprandial de la vesícula son mayores, con una tasa y volumen de vaciamiento reducidos. Este gran volumen residual de bilis supersaturada en la vesícula de la paciente embarazada lleva a la retención de cristales de colesterol y eventualmente a la litiasis. La formación de barro biliar y cálculos está fuertemente asociada con la frecuencia y número de gestaciones [23].
Hasta el 10% de las pacientes desarrollan cálculos o barro en el curso de cada embarazo, siendo factores de riesgo la obesidad y la leptina sérica aumentada [28]. Después del parto, la motilidad de la vesícula retorna a la normalidad y el barro así como los cálculos pueden desaparecer [26,27].
En la evaluación de la pacientes embarazadas con PA las cuatro preguntas importantes para ser contestadas son: 1) ¿Tiene la paciente una PA (establecimiento del diagnóstico y descarte de otras causas)?; 2) ¿Si se trata de una PA, cuál es la gravedad prevista?; 3) ¿Hay una etiología biliar? y 4) ¿En qué trimestre está el embarazo? [29]. La respuesta a la última pregunta determina la elección de los estudios por imágenes y el modo de la terapéutica.
En el manejo inicial, los análisis en sangre se hacen para establecer el diagnóstico de PA y para evaluar la severidad. Los niveles séricos de amilasa y lipasa son marcadores confiables de PA durante el embarazo. El nivel sérico de lipasa no cambia durante el embarazo y el de la amilasa es normal o sólo levemente aumentado [30]. Las alteraciones en la química sanguínea en el embarazo normal no obstaculizan la evaluación de la gravedad. La elevación de los niveles séricos de la alanina aminotransferasa a > 3 veces el límite superior normal es un marcador bioquímico muy sensible de pancreatitis biliar [31,32]. Cualquier anormalidad de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, así como un cambio rápido en los niveles debe sugerir una etiología biliar.
Estudios por imágenes
La ecografía abdominal (EA) sin irradiación del feto es la técnica de imágenes inicial de elección para identificar una etiología biliar. La litiasis, como una causa potencial de PA, es identificada por la EA en la mayoría de los casos [33]. No obstante, no es sensible para la detección de cálculos en la vía biliar principal (VBP) o barro. Cuando se sospecha un cálculo en el conducto biliar común basado en anomalías en la EA o bioquímicas, la ecografía endoscópica (EE), un procedimiento semi-invasivo sobre el árbol biliar, es una modalidad precisa para detectar cálculos en la VBP [34]. Sin embargo, la EE requiere equipamiento costoso, sedación endovenosa y experiencia técnica. La EE puede ser considerada el mejor estudios por imágenes para evaluar la VBP, pero no para los cálculos en la vesícula. En manos experimentadas, cálculos pequeños así como barro biliar pueden ser detectados con la EE, pero es operador dependiente. La EE es apropiada antes de considerar la CPER terapéutica en pacientes en donde los estudios por imágenes no invasivos, como la CPRM no están disponibles, están contraindicados o no son concluyentes. La EE tiene un alto valor predictivo positivo, cercano al 100% para detectar cálculos en la VBP y, en muchas ocasiones, es superior a la CPRM [35]. La EE supone no exposición a radicación y es extremadamente segura, excepto por un riesgo mínimo relacionado con la sedación. Si se detecta un cálculo en la vía biliar, puede realizarse una CPER con esfinterotomía después del estudio de la EE con la misma sedación.
La resonancia magnética nuclear (RMN) y la CPRM proveen un gran campo multiplar de imágenes del cuerpo con excelente contraste de los tejidos blandos e imágenes del sistema de conductos bilio-pancreáticos. La CPRM no requiere ninguna inyección de contraste y no tiene riesgo de lesión renal. La CPRM es el método preferido para evaluar la VBP en muchas situaciones clínicas. Hay pocos datos sobre la seguridad de la RMN en el primer trimestre del embarazo [36-38]. Algunos autores han manifestado preocupación sobre lesión térmica al feto en el primer trimestre [39,40].
De acuerdo con el Safety Committee of the Society for Magnetic Resonance Imaging [41], los procedimientos de RMN están indicados en las mujeres embarazadas si otras formas de diagnóstico por imágenes no ionizantes son inadecuadas, o si el examen brinda información importante que, de otra manera, requeriría exposición a la radiación ionizante (por ejemplo, rayos X, tomografía computada [TC], etc.). La pancreatitis biliar se asocia generalmente con pequeños cálculos vesiculares y barro [42], Los cálculos ductales pequeños, en particular, localizados en la VBP distal podrían ser pasados por alto con la CPRM [43]. La claustrofobia sigue siendo la mayor barrera para el uso de la CPRM y la RMN.
La TC del abdomen es la modalidad de diagnóstico por imágenes más comúnmente utilizada en el diagnóstico y posteriormente en la evaluación de la gravedad de la PA entre los adultos. No está recomendada en las mujeres embarazadas debido al temor de exposición del feto a la radiación [44]. En general, la TC no es la modalidad de imágenes preferida, en todos los trimestres, en vista de un pequeño riesgo de radiación al feto.
La CPER exclusivamente como examen para el diagnóstico ha perdido su valor debido a los riesgos de irradiación, incidencia de PA post procedimiento y la disponibilidad de procedimientos más seguros, como la EE o la CPRM. La CPER incrementa el riesgo de complicaciones y de muerte desde el 5% al 10% y del 0,1% al 0,2%, respectivamente [45]. No obstante, la utilidad clínica de la CPER terapéutica, cuando está indicada, es incuestionable. La obstrucción biliar persistente empeora el pronóstico, aumenta la gravedad de la PA y predispone a la colangitis bacteriana. La CPER junto con la esfinterotomía ayuda a extraer los cálculos impactados y drena la bilis infectada en la PA grave [46]. Varios reportes han mostrado que la CPER puede ser realizada exitosamente en el manejo de la coledocolitiasis sintomática en el embarazo [47,48]. Una preocupación mayor con este procedimiento es la radiación ionizante peligrosa para el feto. Tham y col. [49], reportaron su experiencia con la CPER en el embarazo (15 pacientes en 5 años), con medición de la dosis de radiación fetal. La dosis de radiación fetal puede ser reducida a niveles menores que los considerados teratogénicos. Kahaleh y col. [50], evaluaron 17 CPER realizadas en mujeres embarazadas, entre enero de 1995 y agosto de 2003. Reportaron una edad gestacional promedio de 18,6 semanas, un tiempo promedio de fluoroscopía de 14 segundos y una radiación fetal estimada de 40 mrad.
Limitando el tiempo de fluoroscopía, protegiendo la pelvis y el feto con plomo y evitando las radiografías directas, la dosis de radiación fetal puede reducirse bastante por debajo de las dosis máximas permisibles. La realización de una CPRM o una EE antes de la CPER ayuda para identificar pacientes que requieren CPER terapéutica, reduciendo – por lo tanto – el número de CPER [51].
Manejo
Varias de las recomendaciones siguientes están basadas mayormente en opiniones expertas solamente, no confirmadas por ensayos controlados, randomizados y doble ciego. Las dificultades para realizar dichos estudios en pacientes embarazadas críticamente enfermas son obvias.
Nutrición
Aunque se pueden alcanzar resultados exitosos en pacientes obstétricas que requieren nutrición parenteral, la frecuencia de las complicaciones maternas secundarias a los catéteres venosos centrales insertados centralmente es mayor que la reportada en pacientes no embarazadas [52]. Los catéteres venosos centrales insertados periféricamente pueden ser preferibles cuando la nutrición parenteral es requerida durante el embarazo. La nutrición enteral mediante alimentación naso-yeyunal es preferible a la nutrición parenteral total (NPT) [11] en pacientes con PA severa. La nutrición enteral es fisiológica, ayuda a la flora intestinal a mantener la inmunidad de la mucosa intestinal y reduce la translocación de bacterias, mientras, simultáneamente, evita todos los riesgos de la NPT.
Antibióticos
El tema del uso profiláctico de los antibióticos es muy controversial y la elección de los antibióticos en el embarazo es difícil. Sin embargo, ante la sospecha de colangitis no hay controversias en relación con la necesidad de una terapia antibiótica apropiada. Las pacientes con una PA leve, tamaño normal de la VBP, sin evidencia de colangitis, no necesitan antibióticos. En una paciente embarazada hay preocupaciones relacionadas con la transferencia transplacentaria del antibiótico al feto, con riesgo de teratogenicidad. El metronidazol pasa libremente a través de la placenta. No obstante, estudios recientes no muestran ninguna asociación con un riesgo aumentado de efectos teratogénicos con el metronidazol [53,54]. El imipenem, un antibiótico perteneciente a la clase de los carbapenem, tiene un amplio espectro de actividad. Está clasificado en la actualidad como categoría C en términos de riesgo para el feto. Aunque limitados estudios en animales no han mostrado riesgo teratogénico ni efectos fetales adversos, no hay disponibles datos en humanos [55]. Las quinolonas han sido clasificadas como categoría C debido a los efectos adversos que se han notado en algunos estudios en animales. No obstante, no hay estudios adecuados en humanos; los beneficios pueden contrapesar los riesgos. La ampicilina-sulbactam y la piperacilina-tazobactam están clasificadas como categoría B sin evidencia de riesgo en humanos. Sin importar el régimen inicial de drogas, la terapia se debe modificar de acuerdo con los organismos recuperados en los cultivos de sangre y el estado clínico del paciente.
Manejo de la causa subyacente
Manejo de la litiasis: en las mujeres embarazadas con litiasis vesicular y cálculos en la VBP, una decisión de importancia es la elección del procedimiento para limpiar la VBP de cálculos. La segunda decisión es el momento y el abordaje para la colecistectomía [56]. Los factores que pueden influir en la decisión incluyen el trimestre del embarazo, la presencia o ausencia de dilatación en la VBP, colangitis y la gravedad de la PA. Las pacientes con PA biliar deben ser evaluadas para una colecistectomía temprana para prevenir la recidiva de la PA más adelante durante el embarazo, cuando puede ser más serio y peligroso [25-27]. Es un concepto quirúrgico bien respetado que el segundo trimestre es el mejor período para la cirugía, porque durante el mismo la organogénesis está completa y el útero no es tan grande como para obliterar la visión quirúrgica para el abordaje laparoscópico. Se ha reconocido que la colecistectomía durante el 2º trimestre es segura tanto para la madre como para el feto [10,12,57].
La colecistectomía laparoscópica en la mujer embarazada ofrece todas las ventajas de la cirugía laparoscópica en las pacientes no embarazadas: reducción en la estadía hospitalaria, disminución del uso de narcóticos y rápido retorno a una dieta regular, comparado con la cirugía abierta en una mujer embarazada [58]. En el segundo trimestre, el útero grávido no interfiere con la visualización del campo operatorio. Las indicaciones para la cirugía en el embarazo son la gravedad de los síntomas, ictericia obstructiva, colecistitis aguda no tratable médicamente y peritonitis.
Cuatro estudios retrospectivos comparado la colecistectomía abierta con la laparoscópica no hallaron diferencias significativas en los resultados maternos y fetales [12]. Gouldman y col. [59], revisaron la literatura mundial disponible sobre colecistectomía laparoscópica en embarazadas y encontraron 107 pacientes que habían sido colecistectomizadas durante el embarazo. La mayoría habían sido realizadas durante el 2º trimestre, con 10 y 16 pacientes en el 1º y 3º trimestre, respectivamente. El parto prematuro fue raro, con sólo 2 de 16 pacientes reportadas (12,5%) en el 3º trimestre, que desarrollaron un trabajo de parto pretérmino y que fueron tratadas exitosamente con tocolíticos. Los resultados globales fueron buenos con excelente sobrevida materna (100%) y fetal (96%). Hay una opinión reciente que establece que cuando la intervención quirúrgica está justificada, la colecistectomía laparoscópica puede ser realizada con seguridad en cualquier trimestre [60], pero es una opinión minoritaria. La realización de la colecistectomía es deseable en el segundo trimestre cuando la organogénesis está completa y los abortos espontáneos son menos frecuentes que en el primer trimestre [61].
La CPER con esfinterotomía y limpieza de los cálculos en la vía biliar está indicada en pacientes con PA severa, con colangitis, con fuerte evidencia de obstrucción biliar persistente y en aquellas ya colecistectomizadas, así como en pacientes que son pobres candidatas para el tratamiento quirúrgico [25]. Las mujeres embarazadas en el 1º y 3º trimestre que no son candidatas ideales para la colecistectomía caen en esta última categoría. La esfinterotomía biliar, más que la colecistectomía, puede ser apropiada cuando los cálculos en la VBP son detectados y la colecistectomía tiene que ser retrasada por el embarazo. La efectividad de la esfinterotomía para prevenir episodios ulteriores de pancreatitis biliar, como una alternativa a la colecistectomía en pacientes con alto riesgo, ha sido demostrada [48,62-69]. La indicación de CPER en pacientes con pancreatitis grave sin colestasis significativa es controversial. En la actualidad, no hay evidencia que la CPER terapéutica sea requerida en todas las pacientes con barro biliar, durante el embarazo.
El rol de la esfinterotomía terapéutica en el manejo de las pacientes embarazadas con PA sin cálculos en la VBP sigue siendo controversial [70]. Algunos abogan por la colocación de un stent biliar más que realizar la esfinterotomía y extracción de cálculos y, por lo tanto, eliminar las complicaciones que acompañan a la esfinterotomía. Farca y col. [71], colocaron stents biliares de 10F sin esfinterotomía en 10 pacientes, todas las cuales tuvieron embarazos no complicados, con partos normales. Todas fueron sometidas a una nueva CPER con extracción del stent y esfinterotomía post parto y en 8 se extrajeron cálculos. En 2 pacientes, el stent quedó en su lugar por 7 y 8 meses, respectivamente, sin desarrollo de oclusión y/o colangitis. Sin embargo, la colocación de stents conlleva riesgos de oclusión del mismo y colangitis y la necesidad de un segundo procedimiento.
Pancreatitis hiperlipidémica: la hipertrigliceridemia es la segunda causa más común de PA, cuando los triglicéridos en suero son > 1000 mg/dL. En el tercer trimestre del embarazo, los niveles de triglicéridos séricos se elevan 3 veces [72]. Se piensa que ello obedece a un aumento, inducido por los estrógenos, en la síntesis de los triglicéridos y en la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad [72]. La hipertrigliceridemia puede ser más severa en las personas con hiperlipidemia familiar, predisponiéndolas a desarrollar una pancreatitis [73]. Causas raras de PA que necesitan ser consideradas en el diagnóstico diferencial son la hiperemesis en el primer trimestre, hiperparatiroidismo, preclampsia y mutaciones genéticas [74-76] y el hígado graso agudo del embarazo. La PA puede también complicar el curso de una púrpura trombocitopénica trombótica durante el embarazo [77] y la hipertensión inducida por el embarazo [78]. Los medicamentos y el alcoholismo son causas extremadamente raras de PA en el embarazo.
No existen en la actualidad recomendaciones formales para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en el embarazo. El tratamiento de la PA hipertrigliceridémica es mayormente de apoyo. El mismo incluye dieta baja en grasas [79,80], terapia antihiperlipidémica [79,80], insulina [79-81] (para aumentar la actividad de la lipoproteína lipasa) heparina [79-81] (para incrementar dicha actividad) e incluso, plasmaféresis [79,82].
Conclusión
La PA en el embarazo sigue siendo un problema clínico desafiante para el manejo, con una base de evidencia relativamente limitada pero en expansión. Entre los varios factores etiológicos para la PA en el embarazo, la litiasis vesicular es el más común de todos. La ecografía abdominal, TC, EE y CPRM son los estudios por imágenes disponibles para el diagnóstico de una etiología biliar de la PA. La potencial radiación al feto es una desventaja mayor de la TC, restringiendo su uso sustancialmente. La CPER diagnóstica debe ser evitada siempre que sea posible debido a sus riesgos asociados, incluyendo sangrado, perforación, pancreatitis y radiación fetal, mientras que la EA, CPRM y EE no acarrean esos riesgos. El manejo general de la PA en el embarazo es de soporte e incluye hospitalización, fluidos endovenosos, analgesia y reposo intestinal. La colecistectomía laparoscópica es idealmente realizada en el segundo trimestre cuando el riesgo para el feto es menor, existiendo sólo limitados problemas técnicos como resultado del agrandamiento uterino. Siempre que no sea factible la colecistectomía laparoscópica y el índice de sospecha de cálculos en la VBP sea alto, basado en la EA, CPRM o por EE, la esfinterotomía o la colocación de stents sirve para prevenir la recurrencia de la PA y permite posponer la colecistectomía laparoscópica para un período mas apropiado. La pancreatitis hiperlipidémica y la PA debida a otras etiologías son raras. El resultado en las pacientes embarazadas con PA ha mejorado sustancialmente con los avances técnicos en las imágenes y la terapéutica endoscópica.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi
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