Contenidos del curso de capacitación en PNIE dictado por la Dra. Andrea Marquez Lopez Mato. En colaboración con Dr. Gonzalo Illa, Dra Paula Oyhamburu y Srta. Fiorella Velasco.

Parte II

Dra. Andrea Lopez Mato

Dr. Pablo Beretta

Como habíamos adelantado, en esta parte describiremos los episodios mixtos y los ciclados rápidos, y seguidamente algunos lineamientos terapéuticos particulares. intentamos abordar el tema de la importancia de los temperamentos en la configuración de estas patologías y agregamos al final un anexo sobre la irritabilidad, debido a que puede prestarse a confusiones en el diagnóstico diferencial de este trastorno.

Episodios mixtos

Antes de describir la clínica de los episodios mixtos queremos parafrasear a Jamison, quien dice que “el término “bipolar” es oscuro y minimiza la enfermedad que se supone que representa... ya que deja de lado la importancia de los episodios mixtos, cuadros frecuentes y clínicamente muy relevantes...”

Desde hace bastante tiempo y distintos autores, nos preguntamos cómo se explica, desde un modelo en el que la manía y la depresión son estados que se alejan de la normalidad en direcciones opuestas, la posibilidad de la coexistencia. Dicho de otro modo, ¿cómo se hace para estar en dos lugares a la vez? Esta pregunta sólo tiene respuesta si se entiende al trastorno bipolar como un continuum de menor a mayor gravedad entre la depresión y la manía, y no como dos condiciones antagónicas que alternan.

Akiskal adhiere a esta postura diciendo que el episodio mixto se trata de un estado afectivo intermedio entre la manía del trastorno bipolar y la depresión unipolar.

Se reconocen actualmente dos cuadros característicos:

1- Hipomanía disfórica: en el que se encuentra la hipomanía con al menos dos síntomas depresivos coexistentes.

2- Depresión agitada (mixta): constituido por la depresión con dos de tres síntomas hipomaníacos: agitación motora, agitación psíquica o aceleración del pensamiento.

Ya Kraepelin había clasificado los cuadros mixtos en seis grupos basándose en "los tres grandes dominios de la vida psíquica": pensamiento, ánimo y volición (actividad) en:

• Manía depresiva o ansiosa

• Manía inhibida, manía con pensamiento empobrecido

• Estupor maníaco

• Depresión agitada

• Depresión con fuga de ideas

La forma más común es la manía depresiva, también llamada manía disfórica con  inhibición (depresión) en la esfera del ánimo, exitación en las del pensamiento y actividad, que hemos ya mencionado.

Algunos revisores modernos consideran que la mayoría de los casos vistos por Kraepelin fueron etapas de transición (entre una fase y otra) en el curso de un trastorno bipolar típico.

Para Akiskal, el hecho de encontrar entre los unipolares algunos síntomas de hipomanía, como distractibilidad, ideas aceleradas, agitación, y actividades riesgosas, los convierte en mixtos. Revisaremos este concepto al escribir sobre los temperamentos.

Hoy se considera que el 40% de los cuadros afectivos son mixtos y que tienen mal pronóstico, tienden a evolucionar en forma crónica, y tienen una elevada probabilidad de suicidio.

Tengamos en cuenta que el comportamiento suicida se encuentra en 1.3% de las manías y más del 50% en las formas mixtas.

Entre los diagnósticos diferenciales de los cuadros mixtos debemos mencionar al trastorno límite de la personalidad o borderline (donde los cambios de ánimo están relacionados con vivencias de abandono y no presentan  alteraciones marcadas del apetito y del sueño) y a la esquizofrenia (valorando la historia personal y familiar, los delirios de influencia, el aplanamiento afectivo en lugar de la disforia).

En los estudios complementarios de laboratorio de los cuadros mixtos se encuentra una combinación de lo hallado en episodios maníaco y depresivo por separado. Por ejemplo, la alteración del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (TSD positiva) como en la depresión y MOPEG alto en orina, como en los pacientes maníacos.

Si volviéramos a la pregunta inicial de cómo se puede estar en dos lugares a la vez, contestaríamos que en realidad siempre se está más cerca de un polo que del otro.

Más adelante daremos algunas viñetas terapéuticas pero recordemos ahora que los antidepresivos en vez de lograr la desaparición de la depresión, causan en estos pacientes un cuadro de ansiedad, irritabilidad e insomnio que ha sido entendido como la generación de manía dentro de la depresión (viraje o switch). Pero lo que es más grave, propenden a tener menos estabilidad tímica intercrisis.

Cicladores  rapidos

Inicialmente descriptos por Dunner (1974) como aquellos casos con elevada frecuencia de cambios patológicos del estado de ánimo (criterio clínico) y con resistencia al tratamiento con litio (criterio terapéutico).

Actualmente el DSM IV especifica que los cicladores rápidos deben haber presentado al menos cuatro episodios de alteración del estado de ánimo en los doce meses previos y que cumplan los criterios para episodio depresivo mayor, maníaco, mixto, o hipomaníaco.

Su forma clínica más habitual cursa con depresiones y manías más graves y con mayor riesgo suicida. El inicio más frecuente es con un episodio depresivo y de aparición más temprana.

Según los actuales estudios epidemiológicos, el 15% a 20% de los pacientes bipolares son cicladores rápidos, principalmente mujeres (70%-90%). Algunos autores, siguiendo a Angst, han descripto episodios que duran días (ciclaje ultrarápido) u horas (ultra-ultrarápido). Es de observación clínica, que algunos son cicladores "tan" rápidos que ni siquiera presentan períodos de eutimia.

La prevalencia es similar en el trastorno bipolar tipo I y en el trastorno bipolar tipo II y no pareciera existir un patrón familiar es su presentación.

Algunas condiciones médicas favorecen su aparición como el hipotiroidismo, la menopausia, las epilepsias del lóbulo temporal, y el retraso mental. También lo precipitan el consumo de sustancias tóxicas y el tratamiento con antidepresivos (tal como lo esbozamos mas arriba).

La comorbilidad más frecuente es con trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastorno límite de la personalidad e hipotiroidismo.

Las alteraciones psiconeuroendócrinas son similares a las que  corresponderían a la  presentación de ambas fases a la vez. Sin embargo es llamativo que en el test de TRH/TSH se encuentra hiperrespuesta en 46.15%  de los pacientes bipolares con ciclados rápidos, comparada a la característica respuesta normal o hiporespuesta de las depresiones unipolares. En este caso la hormonoterapia tiroidea sustitutiva se hace imprescindible y varía notoriamente el pronóstico.

Algunos autores plantean a la levo-tiroxina como medicación coadyuvante útil para todos los trastornos bipolares graves o resistentes, independiente de la presencia o no de alteraciones tiroideas subclínicas o detectadas por pruebas de laboratorio. No se recomienda el uso de tri-yodo-tironina ya que tiene posibilidad de desencadenar viraje a manía, que no se observa con la levo-tiroxina, ya que el organismo la deamina a demanda. Este fenómeno se trató en la entrega pertinente sobre el eje tiroideo.

Aproximaciones terapeuticas

No es el objeto de esta entrega describir el abordaje terapeútico de los desordenes bipolares, para lo que recomendamos revisar la bibliografía complementaria. Solamente y a modo de guía, consignaremos algunas aproximaciones.
 
Sabemos hasta el hartazgo que el tratamiento de elección para el trastorno bipolar es con estabilizadores del ánimo. Generalmente, a modo de rápida elección, decimos que la lamotrigina es muy útil para aquellos casos que se manifiestan con más recurrencias depresivas y más resistentes, que el litio es el mayor profiláctico y el preferible para los casos de mayor euforia y el único realmente profiláctico de recurrencias, que el ácido valproico es preferible para los bipolares con características "inestables” y los sintomáticos o con patología comorbida, que la carbamazepina se considera útil cuando aparece agitación disfórica e irritable y que el agregado de gabapentina resulta muy útil en casos de comorbilidad ansiosa.

Ya hemos señalado que es muy discutido el uso de antidepresivos, que de ser necesario deben limitarse en tiempo, forma y grupo químico (a los de menor viraje como los ISRS, el bupropión o la venlafaxina). No sólo pueden provocar un viraje sino que los últimos estudios muestran que los antidepresivos acortan los períodos intercrisis, generando menores períodos de eutimia.

Conocemos que los antipsicóticos atípicos en dosis moderadas son utilizados para los casos más resistentes, inestables e incapacitantes. Dentro de ellos la olanzapina se perfila para recurrencia de manía, sin  producir eventos depresivos, la quetiapina para recurrencia de depresión sin provocar manía y la clozapina, para refractariedad y aprobado (como el litio) para la prevención del suicidio. En casos de agitación extrema seguimos utilizando neurolépticos, que luego de estudios como el CATIE (que puede consultarse en www.aapb.org.ar ) han retomado su lugar tradicional, mas allá de la mala prensa inicial.
Señalemos desde una postura básica que, antes de inciar el tratamiento de cualquier episodio es necesario realizar una serie de pasos clínicos que son indispensables para una correcta elección del mismo: establecer o certificar el diagnóstico de trastorno bipolar y determinar de qué tipo se trata, establecer el tipo de cuadro que se está por tratar (maníaco, hipomaníaco, depresivo o mixto), establecer la gravedad del cuadro actual (leve moderado o grave), la presencia o no de síntomas psicóticos, y el riesgo suicida, obtener datos necesarios para incluir el presente cuadro dentro de un marco evolutivo, analizar el nivel de cumplimiento terapéutico (el 30% de los pacientes no cumplen satisfactoriamente las indicaciones) y evaluar comorbilidades.

La elección de droga, el tiempo y las dosis del tratamiento no serán especificados dado que dependen de la evolución clínica del paciente como respuesta al tratamiento elegido. Sin embargo recordemos que son los cuadros psiquiátricos donde más se recomienda la politerapia.

Describiremos algunos de los principales antirrecurrenciales y estabilizadores del humor, con el sólo objeto de dar algunas pinceladas sobre su mecanismo de acción que permita la mejor comprensión de algunas de las bases neurofisiológicas y neuroendócrinas del trastorno bipolar.

Litio

Se desconoce su función fisiológica en el organismo, aunque se lo halla en concentración de 10 a 40 microgramos/litro. Por ello su mecanismo de acción solo se infiere de la normalización de algunas disfunciones presentes solamente en los pacientes bipolares.

Los  cambios provocados por la administración crónica de litio van más allá de los cambios mediados por la unión de un agonista a un receptor, e involucran niveles de proteína G acopladas a la adenilciclasa (AC) (Gs y Gi) o a la fosfolipasa C (FLC) (Gp), que describimos antes.

El litio (en altas concentraciones) compite con el ión Mg++ de los complejos de proteina G activados,  impidiendo la activación de la proteína Gs y por lo tanto la de la adenilciclasa. Por otro lado, el litio ejerce un efecto opuesto en la proteína Gi (inhibitoria ligada a la vía del AMPc), incrementándola. Este aumento en la concentración de la proteína Gi conduce a la reasociación de las subunidades de la proteína Gs, inactivándola. Es decir que por dos vías, inhibiendo la activadora o aumentando la supresora, el litio administrado crónicamente a niveles terapéuticos, disminuye la actividad de la vía del AMPc. Este mecanismo podría, incluso, explicar algunos efectos adversos del litio como el hipotiroidismo eutiroideo y la diabetes insípida nefrogénica, pues la TSH la vasopresina actúan por la vía de la AC.

Ya dijimos ad supra que la vía del inositol está sumamente comprometida en la neurofisología de los pacientes bipolares. La acción del litio sobre la misma difiere en forma aguda o en forma crónica.

Cuando se administra en agudo, inicialmente se produce una inhibición no competitiva de la enzima inositol monofosfatasa en un 50%, y se interfiere con el reciclaje del inositol y conduciendo a la disminución del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato y de sus metabolitos, el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). Sin embargo, varios estudios han mostrado que diversos tipos de células difieren en la regulación de los niveles de inositol, por lo que la acción crónica del litio debe ir más allá de la simple depleción del inositol (que revisaremos luego).

La exposición aguda al litio facilita, también, un número de respuestas mediadas por la PKC como la liberación de catecolaminas y serotonina, mientras que la exposición crónica resulta en una downregulation de las isoformas "a" y "e" de PKC. Es decir, que la activación de la PKC facilita la liberación de neurotransmisores, la administración crónica de litio conducirá a una disminución de la transmisión sináptica (es decir el aumento en agudo y la disminución en crónico).

Manji muestra que la función de varias proteínas G puede ser modificada en forma indirecta por el litio a través de la fosforilación inducida por la PKC. La administración crónica lleva a la disminución de los RNAm de varias proteínas G, posiblemente a través de cambios transcripcionales mediados por la fosforilación de factores de transcripción a cargo de la PKC. Considera que la acción del litio sobre las proteínas G puede servir para explicar su efecto profiláctico a largo plazo.

Por otra parte, la  acción crónica del litio sobre la PKC (además de disminuir la liberación de neurotransmisores) regula también la activación de factores de transcripción preexistentes (CREB) y de genes de respuesta temprana (c-fos) que modulan la expresión genética de proteínas críticas en la regulación de la función sináptica como la MARCKS (myrostoylated alanine-rich C-kinase substrate) que, como vimos antes, ha sido implicada en los procesos de neuroplasticidad.

El litio administrado en forma crónica reduce en forma marcada la concentración de MARCKS en hipocampo y por lo tanto regula la señalización aberrante en el cerebro de pacientes bipolares. 

En síntesis, la acción del litio permite la regulación de las vías de transducción de señales en regiones críticas del cerebro. Tanto el efecto antimaníaco (alcanzado en días o semanas) como el antidepresivo (en semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo después de suspendida la terapia, ya que el litio se acumula en la célula siendo su remoción menos eficiente que la del Na+.

Nuevos estudios plantean la posibilidad de que el litio inhiba a la Gsk3 beta (cuyo compromiso en el trastorno bipolar hemos descripto en la entrega anterior) y disminuya la fosforilación de TAU y de MAP1B.

Además, en relación a componentes PNIE, la administración crónica también conduce a cambios en genes de expresión de péptidos neuromoduladores (prodinorfina, preprotaquinina y neuropéptido Y) y de receptores de hormonas (glucocorticoide tipo II).

Induce secreción de ACTH en  hipófisis e inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II.

Por último y como otro mecanismo mas tendiente a la “resincronización” del paciente bipolar, el litio además induce alteraciones de los ritmos circadianos a los dos o tres días de administración lentificando el ciclo sueño-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en parte, responsable de su eficacia clínica.

El litio disminuye los niveles de testoterona, efecto que se ha relacionado con su acción antiagresiva. Actúa, como sabemos disminuyendo el nivel de las hormonas tiroideas.
Puede producir una hiperplasia parenquimatosa pineal con aumento de los niveles de melatonina.

Antirrecurrenciales
 
Los antirrecurrenciales formaron parte de una incógnita al descubrirse su utilidad en el trastorno bipolar.

La pregunta básica era que si la terapia electro convulsivante (TEC) produce convulsiones y tiene efecto estabilizador y terapéutico en ambas fases del trastorno, cómo se explica que sustancias, surgidas del tratamiento antiepiléptico fueran útiles para la misma enfermedad.

El primer antirrecurrencial, aprobado por el uso (medicina basada en experiencia) fue  la carbamazepina.

La efectividad de su acción anticonvulsivante más importante es su acción sobre el efecto kindling de actividad propagada de la amígdala (que describimos ad-supra).

Su mecanismo de acción involucra el bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato que producirían la estabilización de la membrana neuronal (responsable de su acción antiepiléptica). Otras explicaciones del posible mecanismo anticonvulsivante es el aumento del GABA, la disminución de la somatostatina, las acciones antagonistas sobre la vasopresina y la capacidad de inhibir, al igual que la terapia electroconvulsivante, las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales en estudios de laboratorio. In vitro e in vivo se vió que la carbamazepina inhibe la inducción del c-fos por la forskolina, que también está aumentada en la manía. Además reduce el turn-over de noradrenalina y dopamina lo que explica su efecto antidepresivo leve. Pero ninguno ni aún adicionados parece ser suficiente ya que los mecanismos de tipo GABA-agonista no serían responsables de los efectos anticonvulsivantes ni de los antidepresivos.

El valproato ejerce una variedad de efectos metabólicos en diferentes aspectos de la transmisión gabaérgica y aumenta significativamente los niveles de GABA en cerebro y LCR. Además bloquea la entrada de sodio, facilita la salida de potasio e inhibe los canales de calcio en las células, mecanismos que pueden estar relacionados con su efecto terapéutico en las ausencias epilépticas. La acción sobre estos cationes está involucrada en la acción estabilizadora del ánimo.

La lamotrigina bloquea los canales de sodio de tipo 2 y disminuye la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios. Esto produce un bloqueo de la descarga repetitiva neuronal sostenida. Es un inhibidor débil de la dihidrofolato rectasa, por lo que existe la posibilidad de que interfiriera en el metabolismo del folato durante la terapia; sin embargo, los estudios clínicos indicaron que no indujo cambios en la concentración de hemoglobina, en el volumen corpuscular medio y en la concentración de folato de los glóbulos rojos o el suero en 1 a 5 años de tratamiento.

Además bloquea la recaptación de serotonina y tiene efectos serotoninérgicos. Este último efecto es particularmente interesante, ya que puede estar relacionado con su utilidad como antidepresivo en pacientes bipolares refractarios al tratamiento.
El topiramato inhibe receptores AMPA de glutamato, bloquea canales de sodio y posee propiedades gabaérgicas.

El tiagabide es un bloqueador relativamente selectivo de la recaptación de GABA.
Se describen, en estudios recientes, efectos antiapoptóticos con el uso de ácido valproico, demostrados con el incremento de la proteína bcl-2 (antiapoptótica) sin modificar los niveles promedios de la proteína bax (apoptótica). También se observa un incremento significativo en la longitud de las neuritas relacionado con incremento de concentraciones de ácido valproico. Estos fenómenos le conferirían propiedades neuroprotectoras (ya demostradas para litio y algunos antipsicóticos atípicos por otros mecanismos).

Todos conocemos el uso de algunas benzodiacepinas de alta potencia en la enfermedad bipolar. Si bien su mecanismo de acción es conocido, es llamativo que la dependencia ocurre en sólo un 0.3% de los pacientes maníacos comparado con el 12% de los pacientes con trastornos de ansiedad.

El nuevo recurso terapéutico de antagonistas de canales de calcio se basa en la detección del aumento de los valores del calcio en plaquetas y linfocitos en pacientes bipolares, maníacos y depresivos, suponiéndose que el aumento del calcio en pacientes maníacos no tratados, se debería a un disbalance del calcio intracelular o a alteraciones en las proteínas que se unen a la proteína G. Se cree entonces, que los antagonistas de canales de calcio reestablecen la homeóstasis cálcica potencialmente alterada en pacientes bipolares. Su mecanismo anticonvulsivante podría deberse a su propiedad de prolongar la polarización celular.

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