Introducción

La Miastenia Gravis (MG) fue llamada así originalmente debido a su frecuente resultado fatal. Se caracteriza por una debilidad progresiva de los músculos esqueléticos voluntarios debido a la disfunción de la unión neuromuscular, así como a la disminución en el número de receptores de acetilcolina, mediado por auto-anticuerpos dirigidos contra la subunidad de los receptores nicotínicos en la placa motora terminal.

Se sabe que el timo juega un papel importante en la educación y auto-tolerancia del linfocito-T. La relación entre la MG y la patología del timo fue señalada en 1901 por Weigert después de hallar un timoma [1]. La primera timectomía fue realizada por Sauerbruch en 1911 en un paciente con hipertiroidismo y MG [2]. En 1939, Blalock publicó una serie mostrando una mejoría de la MG después de la timectomía [3]. Durante los años siguientes, la timectomía ganó una amplia aceptación en el tratamiento de la MG.

En consecuencia, se piensa que la patología tímica es un mediador importante en el desarrollo de la MG. Hasta ahora, los autores de este trabajo no han hallado publicaciones de ensayos prospectivos y randomizados comparando el tratamiento conservador con el quirúrgico. Por lo tanto, las controversias sobre la selección de los pacientes para la timectomía aún están en curso.

El objetivo del tratamiento de la MG es mejorar los síntomas neuroclínicos, calidad de vida (CDV) y sobrevida. Los datos sobre la MG a largo plazo son escasos. En consecuencia, este estudio a largo plazo fue diseñado para comparar la timectomía versus el tratamiento conservador en la atinente a la sobrevida, tasa de remisión y tasa de mejoría clínica. Adicionalmente, se evaluó la CDV en todos los pacientes.

Métodos

Diseño del estudio y pacientes

Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Hamburg Medical Association en Hamburgo, Alemania. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Para este estudio, se eligieron 252 pacientes con MG que fueron sometidos a timectomía en el Departamento de Cirugía o fueron tratados conservadoramente en el Departamento de Neurología del University Medical Center Hamburg-Eppendorf,. Entre 1980 y 2005.

Todos los pacientes con timoma (n = 27) o carcinoma del timo comprobado histológicamente (n = 2) fueron excluidos debido a que se halló una mala evolución después de la timectomía en ensayos previos en pacientes con timoma [4-6]. Adicionalmente, la timectomía es recomendada en pacientes con timoma aún en ausencia de síntomas de MG [7].

El diagnóstico se basó en las características clínicas, prueba del tensilón, electromiografía y detección de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina. En el grupo de timectomía, se efectuó una resección extracapsular completa del timo, incluyendo tejido graso con disección cortante del pericardio en todos los pacientes, como fuera descrita por el grupo de los autores recientemente (timectomía transesternal hasta 2001 y toracoscópicamente luego) [8-12].

El tratamiento conservador consistió en piridostigmina, azatioprina, glucocorticoides y/o plasmaféresis. La selección para timectomía o tratamiento conservador fue realizada por un neurólogo experimentado en todos los pacientes con miastenia generalizada tomando en consideración las preferencias de los enfermos y el beneficio inicial del tratamiento conservador.

Datos clínico-patológicos

Todos los datos, incluido sexo, edad, medicación, complicaciones y reaparición de los síntomas de MG fueron obtenidos de los registros médicos y anatomopatológicos. Los datos del seguimiento clínico alejado fueron obtenidos mediante revisión de los registros hospitalarios y comunicación directa con los pacientes o el médico de cabecera. La sobrevida global se calculó con los datos de diagnóstico en los pacientes tratados conservadoramente o con los datos de la timectomía o de la muerte o del último control alejado. El seguimiento medio fue de 10 años (rango, 1-27).

Evaluación de la CDV y resultados

Todos los pacientes fueron vistos en el departamento de pacientes externos de la clínica. La CDV fue medida con el cuestionario modificado de la European Organization for Research and Treatment of Cancer, al momento del último control alejado [13]. Este cuestionario ha sido usado para la medición de la CDV en la MG y ha sido descrito en otra parte [14]. Para permitir la comparación entre escalas, el puntaje del cuestionario fue transformado en una escala de 0 a 100. Los puntajes más altos representan un mayor nivel de CDV.

Adicionalmente, los signos neuroclínicos fueron evaluados utilizando una clasificación modificada de Osserman: los pacientes asintomáticos fueron clasificados como clase 0, los signos y síntomas oculares como clase 1, la debilidad generalizada leve y moderada como clases 2 y 3, respectivamente y la debilidad generalizada grave y/o disfunción respiratoria como clase 4.

Esta clasificación ha sido establecida en ensayos previos [14-17]. Los cambios de las dolencias asociadas secundarias a la MG fueron punteados de acuerdo con la clasificación de DeFilippi [18]. Otros puntajes, tales como la clasificación clínica de la Myastenia Gravis Foundation of America parecen ser inapropiados para el análisis estadístico [19].

Análisis estadístico

Se usó el SPSS para Windows (Versión 11.5.1) (SPSS Inc., Chicago, IL) para el análisis estadístico. Las curvas de sobrevida de los pacientes fueron representadas gráficamente usando el método de Kaplan-Meier y analizadas utilizando la prueba de log-rank. El análisis de regresión de Cox fue usado en el análisis multivariado para evaluar la influencia independiente de los parámetros. Para todas las variables, se generaron tablas cruzadas seguido por el cálculo de los valores de P utilizando la prueba de Chi-cuadrado / exacta de Fisher.

Los datos continuos son presentados como medias ± desvió estándar (DE). Los valores de los diferentes grupos fueron comparados utilizando la prueba de U de Mann-Whitney, porque no pudo hallarse una distribución normal utilizando la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los parámetros dependientes fueron analizados con la prueba de Wilcoxon (signed rank test). La significación estadística, referida a los valores de P de las pruebas de 2 colas, fue de menos de 0,05.

Resultados

Características de los pacientes

De los 252 pacientes con MG, 29 pacientes fueron excluidos (timoma y carcinoma tímico) y 51 pacientes después de la timectomía y 22 con tratamiento conservador fueron perdidos durante el seguimiento alejado [29]. Por lo tanto, 172 pacientes tratados en la institución de los autores fueron elegibles para el seguimiento alejado. Las características de los pacientes están listadas en la Tabla 1.

Durante este período, 13 pacientes (8%) fallecieron (Tabla 2). Los pacientes que fueron sometidos a timectomía tuvieron un puntaje modificado de Osserman más alto en comparación con los de tratamiento conservador (2,6  ± 0,7 vs. 2,0 ± 0,9; P = 0,004), mientras que no se hallaron diferencias significativas en relación con la edad y el sexo.

• TABLA 1: características clínico-patológicas

• TABLA 2: resultados después del tratamiento de la miastenia gravis 

(*) Sólo sobrevivientes

La edad media de los pacientes al momento de la timectomía o del comienzo del tratamiento conservador fue de 40 años (rango, 12-83); 66 pacientes (38%) fueron hombres y 106 (62%) mujeres. El puntaje modificado de Osserman preoperatorio fue de clase 1 en 35 pacientes (20%) y clase 2 en 51 pacientes (30%); 72 pacientes estuvieron en la clase 3 (42%) y 14 pacientes fueron de clase 4 (8%). Un total de 84 pacientes (51%) fueron tratados conservadoramente.

Once pacientes con MG generalizada fueron sometidos a tratamiento conservador debido a su edad avanzada. Diecinueve pacientes estuvieron satisfechos con su CDV y otros 19 pacientes eligieron el tratamiento conservador debido a la mejoría clínica. Un paciente falleció 7 meses después de hacerse el diagnóstico de MG. La mayoría de los pacientes con síntomas oculares recibieron tratamiento conservador. En los otros pacientes, la razón para el tratamiento conservador no pudo ser evaluada. Otra indicación para la timectomía fue el fracaso de la terapia conservadora.

La electromiografía preoperatoria positiva fue registrada en 138 (80%) de los pacientes. Los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina fueron positivos en 147 pacientes (86%). La prueba de Tensilón fue positiva en 164 pacientes (95%).

En 23 (27%) de los pacientes quirúrgicos, se registraron complicaciones asociadas con la MG tales como crisis de miastenia, entre la operación o el momento del diagnóstico y el final del seguimiento alejado, comparado con 20 (23%) en los pacientes tratados conservadoramente (NS). Se requirió plasmaféresis durante el seguimiento en 11 (13%) pacientes después de la timectomía y en 10 (11%) de los tratados conservadoramente (NS).

Marcadores pronósticos en miastenia gravis

El análisis estadístico usando la prueba de log-rank reveló un pronóstico más pobre para los pacientes con un puntaje de Osserman más alto (P = 0,045) con una sobrevida media para las clases 1 y 2 de Osserman de 345 meses (95% IC 329-360) y 269 meses (95% IC 2.248-290) para las clases 3 y 4. El puntaje más alto de Osserman se asoció con la mayor mortalidad (4 vs 12%; P = 0,043) y las tasas de necesidad de plasmaféresis (20 vs 5%; P < 0,001) debido a complicaciones asociadas con la MG.

La sobrevida media de los pacientes tratados conservadoramente fue de 250 meses (95% IC 230-269) y de 354 meses (95% IC 347-363) después de la timectomía, resultando en una coherencia significativa entre tratamiento y sobrevida (P = 0,004). Los pacientes más jóvenes (< 45) tuvieron una sobrevida media más grande (343 meses; 95% IC 327-359) comparado con los más ancianos (254 meses; 95% IC 231-288; P = 0,017).

Adicionalmente, la tasa de mortalidad fue más grande en los pacientes de más edad (13 vs 4%; P = 0,04). El sexo del paciente no tuvo significación estadística. Las curvas de sobrevida de acuerdo con el método de Kaplan-Meier para la timectomía versus terapia conservadora para la sobrevida global se muestran en la Figura 1. El análisis multivariado utilizando la regresión de Cox reveló que la clasificación de Osserman (P = 0,034; RR 4,1 95% IC 1,1-15,4) y la terapia (P = 0,017; RR 12,1 95% IC 1,6-95,2) fueron marcadores pronósticos independientes para la sobrevida, mientras que la edad no fue significativa (P = 0,122; RR 2,6 95% IC 0,7-9,0).

• FIGURA 1: Sobrevida global (timectomía versus tratamiento conservador).

Impacto de los datos clínico-patológicos sobre el resultado

Cuando se los comparó con los pacientes de más edad, los pacientes más jóvenes tuvieron los puntajes de funcionamiento más altos (mediana [rango]) en aptitud global (75 [0-100] vs. 67 [0-100]; P = 0,016) y puntaje físico (87 [7-100] vs. 73 [0-100]; P = 0,007). No se encontraron diferencias en relación con la tasa de complicaciones;  la clasificación de DeFilippi fue mejor para los pacientes más jóvenes (P = 0,04). El sexo no fue un factor predictivo para la CDV y el resultado clínico.

Adicionalmente, un puntaje de Osserman elevado se asoció con una habilidad social más baja (100 [0-100] vs. 83 [0-100]; P = 0,014), puntaje emocional 992 [17-100] vs. 67 [0-100]; P = 0,030), puntaje cognitivo (83 [17-100] vs. 67 [0-100]; P = 0,029) y puntaje vegetativo (78 [17-100] vs. 72 [0-100]; P = 0,040). La clasificación preoperatoria de Osserman más alta (clases 3-4) también se asoció con tasas mayores de mejoría (72 vs. 47%; P = 0,001), resultando en un mejor puntaje de DeFilippi (P < 0,001); la tasa de remisión no mostró diferencias significativas.

Efectos de la timectomía y del tratamiento conservador sobre la CDV y resultados

El puntaje de Osserman de los sobrevivientes disminuyó en los pacientes tratados conservadoramente desde 2,0 ± 0,9 a 1,8 ± 1,0 (P – 0,021); similarmente, una disminución desde 2,6 ± 0,7 a 1,2 ± 1,2 (P < 0,001) se halló después de la timectomía. El puntaje de DeFilippi fue también mejor después de la timectomía (P < 0,0001). Se observó remisión en 42% de los pacientes sometidos a timectomía en comparación con 16% de los pacientes tratados conservadoramente (P < 0,001); similarmente, la mejoría clínica fue también más común (81 vs. 36%; P < 0,001). No se hallaron diferencias en las tasas de complicaciones relacionadas con la miastenia (Tabla 2).

Cuando se la comparó con el tratamiento conservador, la timectomía se asoció con un puntaje cognitivo más alto (83 [0-100] vs. 67 [0-100]; P 0,034), puntaje de habilidad global (83 [0-100] vs. 72 [0-100]; P = 0,038). Los puntajes físico y emocional así como la habilidad laboral y social no fueron diferentes.

En el análisis de los sobrevivientes, después de la timectomía, la dosis media de piridostigmina fue disminuida desde 158 ± 129 a 83 ± 118 mg/día (P < 0,001) comparado con 155 ± 71 a 126 ± 94 mg/día en los pacientes con tratamiento conservador (P = 0,003). Debido a un error estándar mayor, sólo una muy pequeña diferencia podría ser detectada entre los pacientes tratados operatoriamente y conservadoramente.

Discusión

Este es el primer ensayo de CDV comparando el resultado de los tratamientos conservador y quirúrgico de la MG y, por lo tanto, los resultados deberían ser de interés aún cuando este ensayo es retrospectivo. Con un seguimiento alejado medio de 9,8 años, este estudio brinda uno de los seguimientos alejados más largos en pacientes tratados por MG. Recientemente, el grupo de los autores publicó los resultados de otro ensayo analizando la CDV entre la timectomía abierta y la mínimamente invasiva [11].

Los autores concuerdan en que su ensayo tiene algunas limitaciones debido a que es retrospectivo. Podría haber un desvío en la selección entre terapia conservadora y operatoria. Los pacientes que fueron sometidos a timectomía fueron más jóvenes e incluyeron más hombres (ambos sin significación estadística), pero tenían un puntaje de Osserman más alto, aún cuando algunos pacientes en estadio terminal pudieron haber elegido el tratamiento conservador.

Esta decisión fue tomada por un neurólogo experimentado basado en gran parte en las preferencias de los pacientes. Debe reconocerse que no hay un criterio objetivo o consistente para la timectomía; la decisión está influenciada por el beneficio del tratamiento conservador así como las preferencias y edad de los pacientes, incluyendo la severidad de los síntomas.

Otra limitación es que 51 pacientes fueron perdidos de seguimiento (29 sometidos a timectomía y 22 tratados conservadoramente). Algunos de esos pacientes eran de países extranjeros y fueron a la clínica sólo para operarse; otros pacientes pasaron un corto tiempo en Alemania y se dirigieron a otros países. En algunos de los pacientes tratados antes de 1985, la base de datos fue incapaz de identificar el sitio actual de residencia.

Además algunos de los pacientes de más edad y críticamente enfermos fueron perdidos también del seguimiento alejado. Pero en la medida de que no existan ensayos controlados, randomizados y bien diseñados, a pesar de esas limitaciones, los autores sostienen que sus datos son relevantes.

Los ensayos históricos han mostrado que tanto como un 29% de los pacientes mueren debido a insuficiencia respiratoria sin tratamiento [20-22]. La mortalidad perioperatoria va del 0% al 1% como en este ensayo [23]. En un ensayo previo, la tasa de mortalidad fue del 6,5% con el tratamiento conservador [24] lo que es un poco más favorable que los hallazgos de los autores (13,6%).

Una revisión hecha en 1977 encontró resultados comparables después de la timectomía y del tratamiento conservador [25]. Esos resultados fueron confirmados en un análisis apareado pequeño de 28 pacientes [26], pero el seguimiento alejado fue corto (2,5 años). Un ensayo previo no halló diferencias significativas comparando los resultados tempranos y tardíos [22].

En contraste con esos hallazgos, se observó un aumento continuo de la tasa de remisión a través de los años en el seguimiento a largo plazo [14,27]; ese aumento en la remisión fue confirmado por los autores del presente trabajo cuando se analizaron los pacientes sometidos a timectomía. En la mayoría de los otros ensayos, la timectomía fue superior al tratamiento conservador en lo atinente a la sobrevida, tasa de remisión y mejoría clínica; por lo tanto, algunos autores propician la timectomía con resultados de mejoría que van del 60% al 86% [26,28,29].

Esos hallazgos previamente reportados son concordantes con los resultados de los autores; éstos hallaron un tasa de mejoría del 81%, que fue significativamente mejor en compasión con el tratamiento conservador (36%). Hasta donde llega el conocimiento de los autores, no se ha publicado ningún ensayo prospectivo y randomizado comparando diferentes terapias en la MG. Cuando se analizaron los resultados de este estudio, los autores se enfocaron en la tasa de mejoría, sobrevida y CDV, porque esos factores se han vuelto más y más cruciales en la determinación de la efectividad de la terapia.

La timectomía es un tratamiento aceptada y establecido en pacientes con MG generalizada. Diferentes abordajes han sido usados con resultados y complicaciones comparables y con tasas de remisión entre el 24% y el50% [8,11,30-32]; la tasa de mejoría es usualmente del 70-90% [11,33-34]. En concordancia con esos hallazgos, los autores hallaron que el 42% de los pacientes después de la timectomía que estuvieron disponibles para el seguimiento alejado, tuvieron una remisión completa (definida como liberación completa de los síntomas), mientras que el 39% de los pacientes estuvieron mejorados clínicamente.

La CDV es un parámetro muy importante en la medición del éxito de cualquier tratamiento. La modificación del puntaje de Osserman ha sido establecida como un parámetro excelente en ensayos previos sobre MG [11,14,15,45-47]. Dado que la CDV ha sido validada previamente por el grupo de los autores en pacientes con MG sometidos a timectomía [14], se utilizó el mismo cuestionario. No hay disponibles datos similares comparando la CDV después de la timectomía versus tratamiento conservador.

Mientras que los inhibidores de la colinesterasa no curan la MG, mejoran la debilidad muscular y, por lo tanto, la dosis de piridostigmina puede usarse como un marcador sustituto de la efectividad del tratamiento. En el presente ensayo, se halló una reducción significativa en el tratamiento conservador y en el operatorio, pero con ventaja para la timectomía.

Aún cuando los pacientes sometidos a timectomía tenían un puntaje de Osserman más alto antes del tratamiento, como se ve en la Tabla 1, la tasa de remisión fue significativamente mayor y la clasificación de DeFilippi, en el último seguimiento alejado, fue significativamente más alta después de la timectomía comparado con el tratamiento conservador.

Adicionalmente, el puntaje de habilidad global fue superior al del tratamiento conservador. Dado que la decisión final del tipo de tratamiento fue dejada a la discreción del paciente, los autores especulan que el tratamiento conservador es inferior a la timectomía porque los pacientes que estaban mejor antes del tratamiento empeoraron con el curso del tiempo.

Como se esperaba, la CDV y resultados fueron mejores en los pacientes más jóvenes y en aquellos con menor clase de Osserman. El estado físico no difirió significativamente entre los pacientes tratados operatoriamente y  conservadoramente.

Una posible explicación es que los pacientes que fueron sometidos a timectomía tenían un menor estado físico al comienzo del tratamiento (puntaje de Osserman más alto) y entonces el estado después del tratamiento es comparable en los 2 grupos. Globalmente, esto pudo haber sido un efecto de un desvío subyacente como fuera descrito arriba. Previamente, la tasa de respuesta a la timectomía fue más grande en pacientes con un puntaje de Osserman más bajo, excepto en la clase 1 de Osserman, con pequeña mejora después de la timectomía [5].

Esto resultados contrastan con los hallazgos de los autores con mejoras en todas las clases de Osserman y mejorías significativamente más grandes en los pacientes con las clases de Osserman más altas. La clasificación de Osserman preoperatoria fue confirmada como un marcador pronóstico de sobrevida. En ensayos previos los pacientes más jóvenes tenían un mejor pronóstico en comparación con los de más edad [5,48,49]. Los autores confirmaron esos hallazgos en el presente ensayo y además encontraron que los pacientes más jóvenes tuvieron una mejor CDV. Aún cuando las pacientes femeninas que fueron tratadas por MG tendieron a ser más jóvenes, se podría confirmar que el sexo no fue un factor pronóstico en la MG [5].

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo Altrudi

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