1º Parte: Sindrome Metabólico: Visión cardiológica. Parte 1 - Haga click aquí


Fisiopatología que explica el aumento de riesgo vascular:

Muchos son los factores que están relacionados con la insulinorresistencia y ateroesclerosis, y finalmente con la ruptura de placa y trombosis; pero aquí me referiré solo a algunos de ellos.

Sabemos que se pasa del metabolismo de la glucosa alterada a la placa ateroesclerótica a través de:

- Aumento del estrés oxidativo
- Activación de la protein-quinasa C
- Disminución de la oxidación de óxido nítrico
- Activación del sistema renina-angiotensina, que es clave en este tipo de patología
- Disfunción endotelial con activación citoquinas e inflamación

Relación entre grasa visceral, lípidos y placa:

Hoy se sabe que el tejido adiposo se puede inflamar y hay una infiltración de macrófago. A través de técnica inmunohistoquímica uno puede ver que en el tejido adiposo activo del animal obeso hay macrófagos, inclusive con acumulación de núcleos de grasa.

A medida que el paciente va ganando peso la célula lipídica va creciendo, se va activando el factor tumoral alfa y otros factores, elevándose el reclutamiento de macrófagos hasta generar una situación de inflamación muy importante, que no solamente permanece en el tejido adiposo, sino que tiene expresión sistémica.

Esto se debe a que se expresan citoquinas, como la interleuquina 6, que a través del hígado generan proteína C reactiva y de este modo la inflamación que comenzó en el tejido adiposo se transforma en sistémica.

El estrés oxidativo, caída de síntesis de óxido nítrico y el ECA-tisular (sistema renina-angiotensina) son claves en estos pacientes.

Sabemos que el sistema renina-angiotensina puede ser plasmático y tisular.

Los efectos de la angiotensina II son:

- Contracción y proliferación de la célula muscular lisa
- Induce la expresión de endotelina
- Tiene efecto protrombótico
- Produce incremento del estrés oxidativo

Con respecto al sistema renina-angiotensina tisular uno está acostumbrado a pensar que en un paciente puede disminuir su presión arterial indicándole un IECA, pero hay que saber que el 90% del sistema renina-angiotensina es tisular y sólo un 10% es plasmático.

Cuando hay más enzima de conversión de la angiotensina lo que se produce es:

- aumento de angiotensina,
- aumento de endotelina,
- degradación de bradikinina generando productos inactivos,
- baja el óxido nítrico, y
- se generan fenómenos de vasoconstricción con menos vasorelajación.

También el sistema renina-angiotensina impacta a nivel del tejido graso.

Esta última afirmación es una hipótesis nueva y creo que es muy útil para entender por qué es importante medicar con bloqueantes de los receptores o IECAs a los pacientes con síndrome metabólico.

El tejido graso tiene angiotensina, angiotensina 2 y renina. Esto de alguna manera genera una menor diferenciación de los preadipocitos generando una menor distribución de grasa en estos y en los adipocitos y un exceso de lípidos a nivel muscular.

Cuando uno encuentra pacientes con placas ateroescleróticas precoces ya se ve que hay ECA pegado en los macrófagos y dentro de la placa. Es la ECA tisular.

El mecanismo de activación del sistema renina-angiotensina tisular comienza a través de factores de riesgo como insulinorresistencia y diabetes.

Dentro del tejido está todo el sistema renina-angiotensina completo que se activa a través de proteasas tisulares y esto es lo que genera:

- aumento del estrés oxidativo,
- procesos proliferativos,
- aumento de oxidación de LDL y de factores de crecimiento.

Todo esto produce vasoconstricción y empiezan a aparecer moléculas que generan mayor adhesión de linfocitos y de células inflamatorias, llevando a  inflamación y trombosis.

Algo que recientemente se descubrió es que el sistema renina-angiotensina produce la expresión de unos receptores que se llaman LOX-1. Estos receptores toman el LDL oxidado, que es el más pequeño y muy común en los diabéticos y en los insulinorresistentes.

Este LDL penetra fácilmente a través de los receptores en los macrófagos, generando células espumosas y ateroesclerosis. Es decir, la activación del sistema renina-angiotensina produce una gran activación de estos receptores y a su vez estos generan una mayor activación del sistema renina-angiotensina. Este lleva a la producción de “pro-talk” (interconversación) entre la renina, la angiotensina y el LDL.

De lo expuesto se deduce que hay que bloquear los dos sistemas si uno quiere hacer una prevención activa.
Se sabe que en las personas mayores hay un deterioro de la función mitocondrial con pérdida de la fosforilación. Hay una pérdida de alrededor del 40% de la capacidad de la mitocondria, motivo por el cual muchas personas de edad avanzada pueden tener síndrome metabólico e insulinorresistencia sin obesidad, debido en este caso al deterioro de la mitocondria y no tanto al exceso de grasa visceral.

Es importante, en el caso de la HTA, que haya microcirculación para que haya disponibilidad de glucosa, y la glucemia y la insulina estén bajas. Esto ayuda a una mayor actividad de la lipoprotein-lipasa y un mejor perfil lipídico.

En el paciente insulinorresistente hay disfunción endotelial, entonces la disponibilidad de la glucosa disminuye y hay un menor consumo de la misma, hay un aumento del consumo de glucosa e insulina y el perfil lipídico cambia. Por esto es importante la preservación de la microcirculación.

En un estudio reciente en pacientes hipertensos atendidos en consultorio se encontró que un gran porcentaje de ellos tenían alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Es decir, muchos de los hipertensos son pacientes metabólicos a pesar de no concurrir a la consulta por esa causa.

Los mecanismos por los cuales el síndrome metabólico genera riesgo cardiovascular son:

Para prevenir los eventos cardiovasculares ¿cómo lograr la meta ideal de presión arterial y valores lipídicos?
Las estrategias farmacológicas en la prevención de eventos cardiovasculares en el síndrome metabólico son:

En cuanto al tratamiento de la hipertensión arterial si usamos las drogas adecuadas vamos a influir además en la insulinorresistencia y sobre la dislipidemia.

En un meta-análisis que se publicó en el Lancet, que incluyó a más de un millón de pacientes, se vio que la relación presión-riesgo disminuye de forma logarítmica lineal, siento más impactante el efecto en las personas de mayor edad.

Esto es totalmente contrario a lo que se pensaba. Hace muchos años atrás se pensaba que en las personas de edad avanzada una presión arterial de 180 mmHg no era mala.

En cambio, hoy lo que se ve es que si la misma se trata de forma adecuada, gradualmente, se obtienen en estos pacientes notables beneficios en lo que hace a prevención cardiovascular.

Inclusive si trabajamos con valores de presión bajos, bajando la presión de 140 a 120 mmHg, se pueden obtener también beneficios. Es decir, los valores de la presión arterial deberían estar por debajo de 120 mmHg para llegar al máximo de beneficio.

Lo interesante es que algunos hipotensores han demostrado que además de bajar la presión arterial disminuyen el riesgo de desarrollar diabetes. Por ejemplo, el ramipril en el estudio HOPE demostró luego de 5 años de seguimiento una disminución en un 34% de nuevos diabéticos.

Por su parte el estudio LIFE, donde se utilizó losartan en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, encontró exactamente lo mismo. En este caso con el bloqueante de los receptores de angiotensina en dosis de 100 mg se encontró que disminuye el riesgo de desarrollar diabetes en un 25% en pacientes los HTA.
Por lo tanto no es casualidad. Son varios los estudios en los que se ve lo mismo independientemente de la droga utilizada.

Fisiológicamente cuando bloqueamos el sistema renina-angiotensina en el tejido adiposo se observa:

- aumento de la diferenciación de adipocitos y
- el exceso de lípidos pasa muchos menos a los músculos

La hipótesis es que estas drogas además de evitar el desarrollo de nueva diabetes probablemente tenga un efecto agregado sobre la nueva placa ateroesclerótica, sobre el sistema renina-angiotensina tisular; ya que el riesgo no pasa por bajar la tensión sino por proteger la placa de otra manera.

Al bloquear el sistema renina-angiotensina tisular con drogas como el ramipril, perindopril o con IECAs (como losartan) los niveles de angiotensina suben pero se activa el receptor 2 de la angiotensina, que es antiproliferativo y aumenta la síntesis de óxido nítrico, produciendo vasorelajación.

Los betabloqueantes de tercera generación, son drogas que pueden tener impacto en este tipo de paciente.

La disfunción endotelial altera el metabolismo de la glucosa pero más aún si usamos betabloqueantes del tipo del atenolol o metoprolol.

Esto se debe a que los betabloqueantes clásicos producen vasoconstricción periférica y dificultan la circulación, sobre todo en las personas de más edad. Eso hace que esta alteración tanto del metabolismo de la glucosa como lipídico se altere más.

Estas nuevas drogas (en este momento hay dos en el mercado: carvedilol y nebivolol) demostraron tener una acción vasodilatadora intrínseca.

En un estudio realizado en Europa se demostró que utilizando nebivolol hay una vasodilatación periférica. También se vio que esta droga disminuye la resistencia a la insulina, no altera el nivel de glucosa y disminuye el HOMA.

Todos estos datos son muy interesantes, como para continuar investigando porque se trata de un betabloqueante que además mejoran los perfiles metabólicos de glucosa.

Algo parecido se está viendo con el carvedilol, pero por un mecanismo diferente. En este caso no es por una liberación de óxido nítrico sino por un efecto alfabloqueante.

Como resumen podemos decir que si actuamos sobre el síndrome metabólico en HTA con drogas modernas como pueden ser los IECAs, los bloqueantes de los receptores y drogas con efecto betabloqueante de 3º generación vamos a lograr, además de disminuir la presión arterial, algún efecto benéfico y mejorar el perfil lipídico de la insulinorresistencia.

Las estrategias del tratamiento de la HTA son:

- Optimizar los niveles de presión arterial (menos de 130-80 mmHg)

- Fármacos que disminuyan la insulinorresistencia (inhibición o bloqueo del sistema renina-angiotensina)

- Fármacos que incrementen la síntesis de óxido nítrico (IECAs, ARA II, betabloqueantes de tercera generación: carvedilol).

No son muchos los estudios específicos hechos en síndrome metabólico pero en el estudio 4S, que es el primer estudio que demostró que las estatinas disminuyen la muerte coronaria y total, hizo un subestudio sobre esta patología.

Dentro del grupo que había tenido infarto y que había recibido entre 20 y 40 mg de simvastatina había un subgrupo con síndrome metabólico en la tríada.

Lo que se observó fue una caída muy impactante del riesgo, de entre 40 y 50%. Pero las estatinas tienen un problema y es que cuando uno tiene que usar dosis altas (porque las metas que se establecen son muy bajas), por cada titulación de las mismas logramos solamente un 6% de la potencia.

Esto es lo que se llama “la regla de los 6”. A veces uno se encuentra con pacientes que no llegan a la meta que uno quiere, empieza a duplicar dosis y llega a administrar hasta 80 mg de atorvastatina.

Esto realmente es una limitación para administrar el fármaco, sobre todo en pacientes de edad avanzada. No me animaría a dar 80 mg de atorvastatina en estos pacientes.

Hoy tenemos la posibilidad de bloquear la absorción de colesterol con exetimibe con el cual salteamos tres veces la dosis de estatinas.

Otro problema con estas drogas es el pobre efecto que a veces se obtiene con las mismas. Por ejemplo, en el estudio PROVE-IT se usaron 80 mg de atorvastatina y sin embargo en el 37% de los pacientes no se pudo alcanzar la meta propuesta, que era un colesterol LDL menor de 70 mg/dl en pacientes con síndrome coronario agudo.

Lo que ellos observaron fue que con la misma dosis algunos pacientes habían bajado un 24% su C-LDL, otros un 63% y otros no lo habían bajado nada.

Lamentablemente, los pacientes que habían bajado poco no tuvieron ningún beneficio cardiovascular. Esto fue muy estudiado por un grupo finlandés que también estudió la absorción de colesterol. Ellos vieron que el 30% de los pacientes son hiperabsorbedores de colesterol; que absorben mucho colesterol intestinal y eso se debe a causas genéticas, lo cual es inmanejable. Además observaron que los pacientes que absorben más colesterol sintetizan poco y esto se debe a un mecanismo de autorregulación hepática.

El hígado para trabajar necesita un pool de colesterol estable y por ende si está recibiendo mucho colesterol por el intestino, porque el paciente absorbe genéticamente mucho colesterol ¿para qué va a sintetizar?.
Por ese motivo cuando a este paciente le demos estatinas va a tener poca respuesta, porque bloquea la síntesis; pero si uno no tiene síntesis no va a funcionar.

En el estudio 4S precisamente se vio que cuando menos absorción de colesterol menor es el efecto clínico de las estatinas. En el 45% de los pacientes que absorbían mucho colesterol se vio que a pesar de darle 20-40 mg de simvastatina, el riesgo aumentó. Pero esto es simplemente una observación y requiere confirmación.

Una vez indicada las estatinas, es importante controlar la respuesta, porque si el paciente no responde a pesar de estar cumpliendo con la indicación quizás no le estemos haciendo ningún bien, y no descarto que le estemos haciendo algún mal porque estamos activando la absorción de colesterol.

Por su parte, el grupo de Finlandia encontró recientemente que si el paciente absorbe mucho colesterol en las placas carotídeas hay muchos fitoesteroles. Por lo tanto hay que tener mucho cuidado con la dieta de estos pacientes, especialmente con la indicación de margarinas y leches que contienen fitoesteroles.

Lamentablemente controlar la absorción de colesterol técnicamente es muy difícil de medir, porque exige una técnica muy sofisticada que se llama “cromatografía de gas líquido” y que en Argentina creo que nadie hace.

Por su parte, el estudio TNT demostró que dar 80 mg de atorvastatina es mejor que dar 10 mg, porque baja más el colesterol y hay menos evento. Pero hay un problema muy importante en este estudio y es que aumentó la mortalidad no cardiovascular. Es decir, los pacientes anduvieron muy bien desde el punto de vista coronaria pero murieron más.

Esto da una pauta importante que es que el colesterol hay que bajarlo, pero el problema es con qué lo bajamos.
El D. Ballantyne realizó un estudio que aún no ha sido publicado, donde demostró el efecto que tiene la combinación de exetimibe con atorvastatina sobre la proteína C reactiva.

Lo que uno se pregunta es ¿cómo puede ser que una droga que actúa a nivel intestinal baje la inflamación sistémica?

Es difícil de entender, pero hay una gran esperanza con esta asociación. De hecho hay un estudio en curso con pacientes con infarto agudo, donde le están dando exetimibe más simvastatina, porque empiezan que este efecto antiinflamatorio puede disminuir el riesgo de infartos.

Otro factor es el de la PCR, que es muy agresivo y que puede confundir en los pacientes insulinorresistentes con el valor normal de colesterol. O sea, en estos pacientes y en los diabéticos los niveles de colesterol no son muy diferentes que en el resto de los pacientes, pero se trata de un colesterol más agresivo, más pequeño y con más APO B, y esto tiene valor predictivo.

Si están presentes este tipo de moléculas uno tiene peor pronóstico y aquí ya las estatinas no tienen tanto efecto. Acá tenemos que pensar en indicar fibratos.

Un estudio realizado con ciprofibrato demostró que es muy efectivo en la corrección de triglicéridos en pacientes obesos en la caída del colesterol no HDL y de los triglicéridos (que caen casi un 50).

Muchos temen asociar estatinas con fibratos, pero si uno tiene cierta experiencia lo puede hacer con muy bajo riesgo y con efectos espectaculares.

Por ejemplo, si uno asocia simvastatina con ciprofibratos baja el colesterol total y los triglicéridos (un 60%) y sube el HDL.

Este tipo de tratamiento no es para cualquier paciente sino para aquellos con dislipidemia que no responden a otros tratamientos, que además sean de alto riesgo, con vasculopatías.

Además se demostró que la asociación de exetimibe y simvastatina disminuye también las moléculas remanentes, que son muy agresivas y aterogénicas.

Para terminar, la estrategia en el tratamiento de las dislipidemias es:

♦ Contenido suministrado por GTV Comunicación