Infección por Clostridioides difficile en niños

Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile es un bacilo Gram positivo anaerobio, formador de esporas, descripto por primera vez en 1935 a partir de heces de neonatos sanos.¹ Inicialmente se denominó Bacillus difficile, porque era difícil de aislar, y con el tiempo, este patógeno también ha resultado difícil de tratar y controlar.

La mayoría de las bacterias C. difficile secretan toxina A y toxina B. La presencia de toxina B parece ser la causa principal de diarrea y es suficiente por sí sola para inducir enfermedad, mientras que otros factores de virulencia, como toxina binaria, proteína de la capa superficial y formación de biopelícula pueden contribuir a la colonización, transmisión o severidad de la enfermedad.

C. difficile ha aumentado hasta convertirse en una de las principales causas de infección asociada a atención sanitaria entre las poblaciones adultas de Estados Unidos, lo que ha dado lugar a una estimación de medio millón de casos atribuibles cada año, con ~ 223.900 personas con requerimiento de atención hospitalaria y 12.800 muertes.^2,3

La infección por C. difficile (ICD) prolonga la internación y aumenta los gastos sanitarios que cuestan al sistema de salud estadounidense al menos 1.000 millones de dólares al año.³ Los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han identificado a C. difficile como una amenaza urgente, incluyéndola como uno de los 5 principales patógenos resistentes a los medicamentos que necesitan una acción agresiva.³

Aunque la ICD es más común y tiende a ser más grave en adultos mayores, la carga de C. difficile en niños también es significativa. C. difficile es la causa infecciosa más importante de diarrea asociada a antibióticos en niños, contribuyendo aproximadamente a 20.000 infecciones en los Estados Unidos cada año.^4,5 Las tasas de ICD en niños han aumentado en las últimas tres décadas y la tasa de hospitalizaciones pediátricas resultantes o complicadas por C. difficile aumentó un 57% entre 1997 y 2006.^5,6 Hay algunos indicios más recientes de tasas niveladas, particularmente en el contexto de pacientes hospitalizados.^2,7,8

Los cambios en las pruebas, el diagnóstico, el tratamiento y el tipo de cepa pueden contribuir a las fluctuaciones en la incidencia. No obstante, las hospitalizaciones asociadas a ICD cuestan 1,6 veces más que las no asociadas a ICD en niños, y la ICD agrega un adicional de 4 días a la duración de la estadía hospitalaria pediátrica.⁹ Las consecuencias indirectas más amplias y menos descriptas de la ICD en la salud infantil también merecen consideración, e incluyen consecuencias educativas por los días perdidos de escuela y el impacto económico de los días de trabajo perdidos por los padres.¹⁰

La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (siglas en inglés, IDSA) y la Sociedad Americana de Epidemiología Sanitaria (siglas en inglés, SHEA) actualizaron las guías de práctica clínica de ICD en 2017, incluyendo, por primera vez, recomendaciones específicas sobre el diagnóstico y las consideraciones terapéuticas de la ICD en niños.¹¹ La comprensión de la ICD en niños ha seguido creciendo desde la publicación de estas directrices. Esta revisión resume las actualizaciones recientes relacionadas con la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la ICD en niños, centrándose principalmente en los avances a lo largo de los últimos 5 años.

> Incidencia y prevalencia

La incidencia de la ICD como causa de diarrea en niños ha aumentado con el tiempo, aunque la magnitud exacta de este problema es difícil de cuantificar dadas las limitaciones en el diagnóstico.^4,12,13

La ICD se clasifica como asociada a la atención sanitaria (inicio más de 3 días después de la hospitalización) o asociada a la comunidad (el inicio dentro de los 3 días posteriores a la hospitalización no proporcionó una estadía nocturna documentada en un centro de salud en las 12 semanas anteriores).

La ICD, considerada principalmente una infección asociada a la atención médica en adultos, contrasta con la asociación más común con la comunidad en niños; sin embargo, las tasas de ICD asociadas a la comunidad han aumentado tanto en adultos como en la población pediátrica.^2,4

La vigilancia poblacional realizada por el Programa de Infecciones Emergentes de los CDC estima que la incidencia de ICD asociada a la comunidad en niños fue tan alta como de 25,8 casos por 100.000 en 2019, lo que representa el 75% de los casos, en comparación con 9,0 por 100.000 casos reportados como relacionados con la atención médica.¹² Desde entonces, el desvío de recursos de salud pública durante la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 ha llevado a retrasos en las estimaciones de vigilancia posteriores.¹⁴

El impacto global de la ICD en niños es aún más difícil de cuantificar dadas las variaciones aún mayores en el enfoque diagnóstico.¹⁵ Independientemente, en todo el mundo se reportan altas tasas de ICD en niños. Por ejemplo, un estudio transversal reciente realizado en niños que se presentaron con gastroenteritis aguda en un hospital pediátrico terciario en Zhejiang, China,  reportó un 14,3% de los casos atribuidos únicamente a ICD.¹⁶ Además, C. difficile se detectó en el 19,7% de los niños evaluados por diarrea en Perth, Australia.^16,17

> Edad

La prevalencia de detección de C. difficile en las heces de los niños varían según la edad.

Los lactantes tienen alta frecuencia de portación asintomática, superior al 40% dentro del primer año.¹⁸ La colonización, que comienza poco después del nacimiento, alcanza su punto máximo entre los 6 y 12 meses de edad.^19–21

La frecuencia sigue siendo tan alta como del 22% en niños pequeños de 1 a 2 años de edad antes de disminuir hasta acercarse a las tasas observadas en adultos sanos de 1% a 3%.¹¹ Este hallazgo es consistente incluso en entornos con recursos limitados, donde la detección de C. difficile es también prevalente durante el primer año de vida, disminuyendo luego durante el segundo año de vida, aunque la incidencia acumulada varía según el país.²²

Por razones desconocidas, los lactantes parecen estar casi universalmente protegidos de las enfermedades clínicas a pesar de estas altas tasas de colonización, incluso en presencia de cepas productoras de toxinas. Sólo se reportan casos raros de ICD en lactantes,²³ pero es posible que otras causas relacionadas con la edad, como la enterocolitis necrotizante, estén en juego.

Una razón aducida popularmente por la que los bebés no desarrollan diarrea por ICD es la falta de expresión de receptores para la unión de toxinas de C. difficile, según datos limitados en animales a partir de intestino de conejo recién nacido; sin embargo, se requiere mayor corroboración en humanos para fundamentar esta observación.²⁴ Aunque la protección por transferencia transplacentaria pasiva de anticuerpos maternos también es poco probable que sea la explicación, la colonización puede ser importante para la protección adquirida más adelante en la vida, ya que la inmunización natural contra las toxinas A y B parece ocurrir después de la colonización, independientemente del método de alimentación, aunque se desconoce la durabilidad de esta protección.²⁵

Más allá de la infancia y la niñez, otras poblaciones pediátricas específicas están predispuestas a tasas más altas de colonización, incluidas aquellas con enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis quística y cáncer, así como los receptores de trasplantes.^26–30 Hasta una cuarta parte de los niños hospitalizados pueden estar colonizados asintomáticamente³¹ y un tercio o más de los pacientes oncológicos pediátricos pueden tener colonización por C. difficile al ingreso.

En estos grupos de mayor edad, la colonización sirve como factor de riesgo para una infección posterior, ya que la ICD es más común en niños con condiciones médicas crónicas. Por ejemplo, casi todos los aislamientos clínicos de pacientes oncológicos pediátricos diagnosticados con ICD durante su hospitalización fueron idénticos a los aislamientos de la admisión inicial mediante análisis de electroforesis en gel de campo pulsado; la advertencia aquí es que la diarrea en los niños con cáncer puede ser multifactorial y no siempre es posible distinguir clínicamente la etología primaria.¹⁸

> Factores de riesgo

La exposición a antibióticos es el factor predisponente más importante para el desarrollo de ICD.^32–34

La diarrea en general es un efecto secundario común de los antibióticos, que ocurre en más de un tercio de los pacientes que los reciben, con mecanismos contribuyentes como el efecto osmótico y la promotilidad. Los antibióticos pueden predisponer específicamente a la ICD a través de alteraciones en el metabolismo y la composición microbiana intestinal, un estado frecuentemente denominado disbiosis.

A través de interacciones complejas, la comunidad intestinal microbiana distorsionada puede promover selectivamente la sobrevida de C.difficile.³⁵ Por ejemplo, los enterococos son muy abundantes en las heces de niños con ICD. Los enterococos pueden producir aminoácidos fermentables, como leucina y ornitina, mientras que agotan la arginina, lo que lleva a alteraciones metabólicas en el intestino que pueden promover aún más la ICD.³⁶

Cualquier clase de antibiótico puede potencialmente predisponer a la ICD y el inicio puede ocurrir a los pocos días o semanas de la exposición. En particular, cefalosporinas de tercera generación, clindamicina, fluoroquinolonas y amoxicilina-clavulanato son fuertes asociaciones.^33,37 Se describen varios otros factores que predisponen a la ICD, incluyendo administración de inhibidores de la bomba de protones, alimentación por sonda, exposición en centros de atención médica, hospitalización prolongada y contacto con una persona infectada con C. difficile.^32,33

Dado que la ICD se asocia principalmente con la comunidad en los niños, la atención reciente se ha centrado en identificar factores de riesgo para este entorno. En un gran estudio de casos y controles realizado por el sistema Kaiser-Permanente, los factores de riesgo para ICD asociada a la comunidad en niños incluyeron etnia no hispana, exposición a antibióticos como amoxicilina-clavulanato, cefalosporinas o clindamicina dentro de las 12 semanas anteriores, una prueba previa para C. difficile positiva dentro de los 6 meses, y un aumento de las visitas para atención médica dentro del último año.⁴

Sin embargo, es posible que los factores de riesgo tradicionales no estén siempre presentes; el 13,6% de los niños carecían de un factor de riesgo identificable en otro estudio de casos y controles multisitio de niños más pequeños con ICD asociada a la comunidad.³⁴

> Transmisión

La transmisión de C. difficile ocurre por vía fecal-oral a través de la ingesta de esporas, incluso por contacto con superficies contaminadas en el ambiente.

La secuenciación del genoma completo indica que la transmisión de C. difficile entre niños sintomáticos en entornos de atención médica puede ser menos común que en las poblaciones adultas. Sólo alrededor del 12% de los eventos de transmisión asociados a la atención sanitaria podrían estar relacionados con otro paciente sintomático en un centro médico que implementó el aislamiento de contacto para todos los pacientes con diarrea.³⁸

Muchos niños con ICD asociada a la atención médica ya están colonizados con C. difficile al momento del ingreso.¹⁸ Lactantes, niños pequeños y contactos del hogar con ICD activa pueden servir como posibles fuentes de exposición a C. difficile asociada a la comunidad.^18,39,40 También se ha implicado la posible transmisión desde animales de compañía.⁴¹

> Epidemiología molecular

La ribotipificación, una técnica molecular que se utiliza a menudo con fines de vigilancia, caracteriza las cepas de C. difficile basándose en diferencias específicas en el ARN ribosómico. El ribotipo 106 de C. difficile se ha convertido en la cepa más común en los Estados Unidos, superando al ribotipo hipervirulento 027 (también conocido como BI/NAP1), que anteriormente era el más frecuente.¹²

En 2018, el ribotipo 106 representó aproximadamente el 16% de los casos asociados a la comunidad y el 12% de las infecciones asociadas a la atención sanitaria en Estados Unidos.¹² El ribotipo 106 es también la cepa más común en la población pediátrica.⁴² A nivel mundial, el ribotipo 014 (ST2, ST13, ST49/clase 1) parece ser común.⁴³

C. difficile causa un amplio espectro de severidad de enfermedad, desde portación asintomática hasta colitis que puede amenazar la vida.

Se cree que la diarrea se debe principalmente a inflamación y citotoxicidad epitelial intestinal mediada por toxinas. La mayoría de los niños sintomáticos tendrán diarrea leve a moderada.

La ICD grave, definida por leucocitosis (≥ 15.000 células/mm³) o insuficiencia renal (creatinina sérica >1,5 mg/dl) en adultos, está pobremente definida en niños, lo que requiere criterio clínico para su diagnóstico. Las complicaciones graves de la ICD en niños incluyen el desarrollo de colitis pseudomembranosa, neumatosis intestinal, megacolon tóxico, perforación, peritonitis y shock con fallo multisistémico.⁴⁴

La ICD grave es menos común en niños que en adultos, pero ocurre, y hasta el 8% desarrollará una enfermedad grave.⁴⁵ Según otras estimaciones, un 0,1% a 1,2% puede requerir colectomía, y la mortalidad por todas las causas en niños con ICD es de aproximadamente 2% al 4%.⁷

Los hallazgos de imágenes y endoscópicos de la ICD son inespecíficos. La enfermedad en los niños suele ser ceco-colónica o colónica. En casos severos, las imágenes abdominales pueden mostrar engrosamiento de la pared colónica, dilatación del colon, o aire libre en el caso de perforación.

La ICD recurrente (ICDr) es tan común en niños como en adultos, y ocurre en alrededor del 20% al 30% de los casos a pesar del tratamiento.^11,46,47 La recurrencia se define como la nueva aparición de síntomas de ICD con una prueba de laboratorio específica positiva para C. difficile después de un episodio incidente en las 2 a 8 semanas previas.

La disbiosis continua perpetúa la sobrevida y la proliferación de C. difficile, lo que lleva a recaída o reinfección.⁴⁸ Los factores de riesgo de recurrencia incluyen la presencia de comorbilidades como cáncer, EII, dependencia de tecnología médica, cirugía reciente y exposición a antibióticos.⁴⁹

El riesgo de episodios recurrentes adicionales aumenta con cada reaparición. Curiosamente, se halló que casi una cuarta parte de los niños derivados para trasplante de microbiota fecal (TMF) debido a ICDr en una institución tenían un diagnóstico alternativo, como constipación, diarrea por rebosamiento, o enfermedad inflamatoria intestinal, destacando la necesidad de considerar cuidadosamente las causas alternativas de las heces blandas recurrentes cuando se enfrenta este dilema.⁵⁰

El diagnóstico de ICD en niños es un desafío y la detección no siempre equivale al diagnóstico.

Existen varias pruebas diagnósticas comerciales disponibles para el diagnóstico que detectan la presencia del organismo o la producción de toxina de C. difficile, pero cada una tiene limitaciones en su aplicación y no existe un estándar de oro. Las pruebas que detectan el organismo, como las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (siglas en inglés, NAAT), son muy sensibles pero no distinguen colonización de infección. Las pruebas que detectan toxinas, como los inmunoensayos enzimáticos, son más específicas pero carecen de sensibilidad suficiente para el diagnóstico.

La detección de toxinas no se correlaciona con la gravedad de los síntomas en los niños ni la concentración de toxinas en las heces distingue de forma fiable la portación de la infección.⁵¹ Un estudio prospectivo de niños asintomáticos con cáncer, fibrosis quística o EII en el que el 21% estaban colonizados con C. difficile demostró que la detección de toxinas no difería en comparación con una cohorte de niños con ICD sintomática.⁵²

Por lo tanto, la interpretación correcta de los resultados de las pruebas para C. difficile requieren una cuidadosa consideración de los factores del paciente. Las consecuencias de una mala interpretación incluyen exposición innecesaria a antibióticos, posibles efectos adversos a los medicamentos y retraso en el diagnóstico de la verdadera causa de diarrea.

La adherencia a diversas estrategias de manejo diagnóstico puede mejorar aún más el valor predictivo de las pruebas. En primer lugar, sólo deben recolectarse preferentemente las heces diarreicas de pacientes con diarrea inexplicable y de nueva aparición, definida como 3 o más deposiciones no formadas dentro de un período de 24 horas.¹¹ Una excepción a esto sería en pacientes con íleo o megacolon tóxico que se sospecha secundario a ICD grave. En segundo lugar, se deben evitar las pruebas cuando una causa más probable de diarrea, como el uso de laxantes, es evidente.

Siguiendo un razonamiento similar, deben evaluarse otras causas más probables de diarrea antes de realizar pruebas a niños menores de 2 años, y las pruebas generalmente deben evitarse en lactantes menores de 1 año, dada la alta tasa de colonización asintomática en estos grupos de edad. En una investigación multicéntrica de niños menores de 2 años, la detección de C. difficile mediante reacción en cadena de la polimerasa fue dos veces más común en niños asintomáticos (28%) que en aquellos que se presentaron con gastroenteritis aguda (14%), lo que ejemplifica el valor de incorporar la estratificación por edad en el enfoque de las pruebas.⁵³ En tercer lugar, puede ocurrir portación prolongada a pesar del tratamiento, por lo que no es útil repetir la prueba para comprobar la curación.⁵⁴