En un estudio reciente, en 2 de cada 3 pacientes con EHGNA y cirrosis, esta última fue diagnosticada incidentalmente. Por otra parte, en una encuesta realizada a médicos de atención primaria (MAP), el 85% subestimó la prevalencia de la EHANA mientras que el 78% no se consideraron bien preparados para manejar a los pacientes con EHGNA/EHNA. La paradoja de la EHGNA como enfermedad de gran prevalencia, entre la que solo una pequeña proporción progresa hasta la gravedad ha llevado a que, en la actualidad, la EHGNA sea considerada de los problemas de salud pública más desafiantes en todo el mundo. Se requieren políticas que abarquen a toda la población para identificar, derivar y manejar a esos pacientes.

Una estrategia exitosa incluiría herramientas sencillas y rentables, y algoritmos, para que los MAP evalúen, diagnostiquen y deriven a los hepatólogos a los pacientes con riesgo elevado de desarrollar complicaciones hepáticas para un mayor estudio y manejo, Así, los pacientes con bajo riesgo de desarrollar esas complicaciones podrían ser manejados por los MAP.

La estratificación eficaz del riesgo aumentaría la derivación de pacientes de riesgo elevado y disminuiría la derivación de aquellos con bajo riesgo, es decir, mejoraría el acceso a la atención médica y la asignación de recursos a los que más lo necesitan.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) está estrechamente asociada a la resistencia a la insulina y suele ser considerada la manifestación hepática del síndrome metabólico.

En un metanálisis de 2016 sobre pacientes con EHGNA, las tasas de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), dislipidemia e hipertensión fueron 51%, 23%, 69% y 39%, respectivamente. La DMT2 es uno de los factores de riesgo más fuertes para el desarrollo de EHGNA, fibrosis avanzada/cirrosis, CHC y mortalidad.

Por otra parte, la asociación subyacente de EHGNA y DMT2 es bidireccional, lo que sugiere que la EHGNA puede preceder y/o facilitar el desarrollo de DMT2 y promover resultados adversos asociados con la diabetes. Se estima que entre el 40% y el 70% de los pacientes con DMT2 tienen EHGNA, y que entre ellos, el 37% tiene EHNA y el 17% desarrollará fibrosis.

Por extrapolación, se calcula que entre los diabéticos tipo 2 de EE. UU. la mayoría tienen EHGNA (casi 2 veces y media más que los que presentan EHNA). Le siguen en número los que están en menor riesgo de fibrosis avanzada. De manera similar a la DMT2, la obesidad es prevalente en la población general. En EE. UU., según una encuesta nacional, el 42,9% de los adultos son actualmente obesos y el 9,2% son extremadamente obesos (definidos por un índice de masa corporal ≥40 kg/m²).

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la EHGNA y se ha relacionado con la presencia y gravedad de la fibrosis hepática.

Un estudio prospectivo de cohorte, de 40.700 pacientes con EHGNA, mostró que la obesidad y el aumento de peso fueron predictores independientes de la presencia de fibrosis hepática. También se han hallado determinantes genéticos y epigenéticos que representan un papel en la historia natural de los pacientes con EHGNA, particularmente porque en los familiares de los pacientes con EHNA, la enfermedad es más grave.

Estudios de asociación del genoma completo han revelado vínculos entre polimorfismos de nucleótidos individuales específicos y el curso de la enfermedad, incluyendo el contenido de los genes PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily member 2) y, más recientemente, HSD17B13 (17-ß hidroxiesteroide deshidrogenasa 13), MBOAT7 (membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, y las variantes TMC4 (transmembrane channel-like 4).

La historia natural y las diferentes tasas de progresión de la enfermedad y de las manifestaciones clínicas pueden ser atribuidas a múltiples factores, como las comorbilidades metabólicas, el microbioma, factores ambientales y genéticos/epigenéticos.

La EHNA, y lo que es más importante, la presencia de fibrosis hepática avanzada, son determinantes críticos del pronóstico a largo plazo y se asocian con una tasa de mortalidad general más elevada relacionada con el hígado y la ECV. Por lo tanto, la identificación de los pacientes en alto riesgo en una etapa temprana del curso de la enfermedad es vital para prevenir y controlar el riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado, como la insuficiencia hepática y el CHC, el cáncer de hígado primario más común.

Paralelamente al aumento observado en la prevalencia de la EHGNA, la carga del carcinoma hepatocelular (CHC) relacionado con la EHGNA también está aumentando. La cirrosis de cualquier etiología es un factor de riesgo de CHC y la EHNA es una de las principales etiologías del CHC, con modelos de proyección que muestran la contribución de la EHNA al CHC, superando para el 2025 a la hepatitis C crónica. En general, la tasa de supervivencia a los 5 años del carcinoma hepatocelular (CHC) de cualquier etiología es baja (aproximadamente 15%), debido al diagnóstico tardío.

Los pacientes con cirrosis deben ser examinados cada 6 meses mediante imágenes hepáticas, con el fin de poder detectarlo precozmente en una etapa con posibilidad de curación.

En particular, los pacientes con cirrosis por EHNA tienen menos probabilidades de ser sometidos a estudios para el diagnóstico del CHC que los pacientes con cirrosis de otras etiologías, lo que motiva que el diagnóstico sea efectuado en etapas más avanzadas, cuando las terapias curativas ya no son posibles y, por lo tanto, el pronóstico es aún peor, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (vs. 15,5 meses de los pacientes con CHC no EHNA).

El único tratamiento curativo del carcinoma hepatocelular (CHC) y de la insuficiencia hepática es el trasplante hepático.

Debido a la creciente incidencia de la insuficiencia hepática y el CHC asociado a la EHGNA, en EE. UU. el trasplante hepático se ha convertido en una de las principales indicaciones. Datos del Registry of Transplant Recipients entre 2002 y 2016 muestran que la proporción de pacientes con EHNA y CHC aumentó casi 8 veces (2,1% a 16,2%) mientras que la proporción de pacientes con EHNA en la lista de espera de trasplante aumentó más de 10 veces. Desafortunadamente, a pesar de la mayor necesidad, los órganos disponibles siguen siendo un recurso limitado.

Dado que la EHGNA se considera una manifestación hepática del síndrome metabólico, los pacientes con EHGNA tienen mayor riesgo de complicaciones asociadas con el síndrome metabólico, como la enfermedad cardiovascular (ECV), el cáncer y la enfermedad renal crónica. La ECV es la causa más común de mortalidad en pacientes con EHGNA.

Los mismos factores de riesgo para la EHNA más grave también son factores de riesgo de ECV, incluido el sexo masculino, la edad, la resistencia a la insulina y la DMT2, la obesidad abdominal, la hipertensión, la dislipidemia y el aumento de la capa íntima de la arteria carótida. Un metanálisis de 2016 de 16 estudios de cohorte durante una mediana de seguimiento de 7 años mostró que la EHGNA se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, incluyendo el ACV, infarto de miocardio, angina inestable y revascularización coronaria.

Existe una estrecha asociación entre la EHGNA y la enfermedad renal crónica. La EHNA se asocia con el doble de riesgo de enfermedad renal crónica, y los pacientes con fibrosis hepática avanzada tienen un riesgo 5 veces mayor de enfermedad renal crónica en comparación con los pacientes sin fibrosis, independientemente de la presencia de diabetes.

Finalmente, la EHGNA, así como el síndrome metabólico también están relacionados con otras enfermedades extrahepáticas, como los cánceres colorrectales, osteoporosis, psoriasis y varias endocrinopatías (por ej., síndrome del ovario poliquístico, disfunción tiroidea).

La EHGNA es una entidad global en aumento, y los MAP tienen un papel crucial en la selección, estratificación, manejo y derivación de estos pacientes. Sin embargo, un gran número de casos de alto riesgo permanecen sin ser diagnosticados mientras que los pacientes de bajo riesgo son derivados a los especialistas innecesariamente.

A pesar de que la EHGNA es una enfermedad prevalente en la población general (y por lo tanto en atención primaria), solo una minoría de pacientes tienen EHNA y fibrosis avanzada y están en alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el hígado. Es esta minoría significativa la que necesita ser evaluada y manejada por especialistas para prevenir y controlar las complicaciones hepáticas mientras que los pacientes restantes necesitan la atención del riesgo cardiovascular y del síndrome metabólico. Por lo tanto, la estratificación del riesgo es muy importante para hacer la derivación adecuada a los especialistas de la minoría de pacientes que tienen alto riesgo.

Para una enfermedad tan prevalente con una minoría de pacientes de alto riesgo, el cribado universal no sería eficiente o rentable. Por otra parte, los disparadores para la evaluación, como los resultados anómalos de las pruebas hepáticas o los hallazgos de la ecografía abdominal son insensibles para detectar la fibrosis. Por lo tanto, un enfoque específico para el cribado de la población con mayor riesgo de fibrosis avanzada, como aquellos con DMT2 y obesidad, sería más eficiente y eficaz para identificar a la importante minoría de pacientes con fibrosis avanzada asociada a la EHNA.

Los MAP y los diabetólogos representan el eslabón más importante en la cadena de manejo de estos pacientes porque son el primer punto de contacto médico para esta población. Un algoritmo paso a paso simple, no invasivo, que se incorpore al flujo de trabajo ya existente y a los sistemas de atención de los prestadores garantizaría una mayor tasa de cribado.

El cribado selectivo en poblaciones de alto riesgo, como los pacientes con DMT2, aumentará el rendimiento, ya que estos pacientes tienen una probabilidad pretest elevada y, por lo tanto, el valor predictivo positivo es mayor. Debido a que los pacientes con DMT2 y prediabetes están en mayor riesgo de fibrosis avanzada, los autores recomiendan el cribado generalizado de estos pacientes en el entorno de atención rimaria. Debido a la variabilidad en las pautas sobre cómo y a quién evaluar, existe un reconocimiento universal de que los pacientes con DMT2 tienen un riesgo elevado de EHGNA, EHNA y fibrosis avanzada.

A pesar de que las guías de la European Association ofr the Study of Liver (EASL) de 2016 y de la American Diabetes Association (ADA) de 2020 proponen el cribado de todos los pacientes con DMT2, las pautas de la American Associatión for the Study of Liver Desease (AASLD) de 2018 son más variadas.

La guía de la EASL 2016 propone el cribado mediante la evaluación de las enzimas hepáticas y/o la ecografía hepática. Todos los pacientes con esteatosis, independientemente de las enzimas hepáticas o individuos con enzimas hepáticas persistentemente elevadas debe ser evaluados más a fondo. La guía de 20220 de la ADA también recomienda que todos los pacientes con DMT2 y prediabetes sean evaluados para detectar EHNA.

Recomiendan la evaluación de la EHGNA mediante la medición basal y anual de las enzimas hepáticas y la derivación a un centro especializado en transaminasas persistente o progresivamente elevadas.

Las pautas de la AASLD establecen que “debe haber un elevado índice de sospecha para EHGNA y EHNA en pacientes con DMT2”, pero no recomienda el cribado sistemático de la EHGNA. También recomienda el uso de medidas no invasivas para la fibrosis, como el puntaje de fibrosis EHGNA, índice de fibrosis-4 (FIB-4, por sus siglas en inglés) o la elastografía transitoria controlada por vibración (ETCV) para identificar a las personas con bajo o alto riesgo de fibrosis avanzada. Sin embargo, no existe un consenso claro sobre cómo implementar el tamizaje y qué pacientes deben ser derivados a centros especializados.

Por otra parte, estas guías añaden una tarea más a los MAP y diabetólogos, que es la de tener que evaluar y decidir en consecuencia. Un artículo reciente publicado por el U.S. Members of the Global NASH Council recomiendan estratificar el riesgo de los pacientes según los factores de riesgo metabólicos, incluida la DMT2, utilizando el FIB-4 como primera evaluación inicial. Los pacientes con un puntaje FIB-4 ≥1.3 deben someterse a una evaluación adicional por un hepatólogo.

La EHNA, y lo que es más importante, la fibrosis hepática, son determinantes del pronóstico a largo plazo de los pacientes con EHGNA. el estándar de oro para evaluar la EHNA y la fibrosis es la biopsia hepática. Sin embargo, su naturaleza invasiva, el costo elevado, la variabilidad del muestreo y la variabilidad inter e intraobservador la hacen menos adecuada para la detección y el seguimiento en la práctica clínica, lo que la hace poco atractiva para los médicos y los pacientes.

Muchos son los biomarcadores que se han investigado para el diagnóstico de la EHNA y la fibrosis. A pesar de que los autores recurren a las biopsias, ellos expresan que aún no tienen una prueba lo suficientemente precisa para el diagnóstico de EHNA que pueda usarse en la práctica clínica. Para estimar la etapa de la fibrosis hepática recurren a diversos biomarcadores. Entre éstos, se incluyen los sistemas de puntaje (puntaje de fibrosis derivada de la EHGNA, el FIB-4, el índice de relación aspartato aminotransferasa/plaquetas, puntaje BARD ), ensayos disponibles en el mercado (panel de fibrosis hepática mejorado, Fibro Test [FibroSURE], HepatoScore y FibroMeter) y mediciones físicas, como la rigidez hepática (medida por la ETCV, imágenes del impulso de la fuerza de radiación acústica, elastografía de ondas de corte y elastografía por resonancia magnética). Estas herramientas no invasivas no eliminan por completo la necesidad de una biopsia hepática, pero reducen drásticamente el número de pacientes que necesitan una biopsia de hígado.

Recientemente, Armstrong y Marchesini mostraron que el uso de un sistema de puntaje no invasivo, como el FIB-4 o el puntaje de fibrosis EHGNA es la estrategia más simple y precisa para identificar a los pacientes con riesgo elevado de fibrosis avanzada. Ya ha quedado establecido que las transaminasas séricas, que fueron ampliamente utilizadas en el pasado, no son un buen indicador de la presencia o gravedad de la enfermedad porque muchos pacientes con EHGNA tienen valores de transaminasas séricas normales, incluso en presencia de cirrosis.

Un estudio reciente de una población de alto riesgo (consumo peligroso de alcohol y/o DM2) en el entorno de atención primaria mostró que el uso de la elastografía transitoria controlada por vibración (ETCV) permitió detectar cirrosis en el 3% de esa población.

Curiosamente, dicen los autores, el 60% de estos pacientes eran obesos o diabéticos tipo 2. Por lo tanto, la evaluación de riesgos de EHGNA se puede realizar en clínicas de atención primaria utilizando pruebas no invasivas para evitar derivaciones innecesarias. Los autores del presente artículo recomiendan el uso del FIB-4 y/o la elastografía transitoria controlada por vibración (ETCV), según los recursos locales, la disponibilidad y el contexto clínico.

El uso del puntaje FIB-4 es atractivo en atención primaria porque se basa en parámetros clínicos comunes (edad, enzimas hepáticas y plaquetas) que están ampliamente disponibles y se pueden calcular fácilmente durante las visitas de rutina. Por otra parte, en comparación con otras pruebas no invasivas, se ha demostrado que el puntaje FIB-4 tiene la mejor precisión diagnóstica y gran valor predictivo negativo (≥90%) para la fibrosis avanzada, si se usa el punto de corte más bajo (1.3).

Los puntajes no invasivos, como el FIB-4, son más útiles para descartar que para confirmar la presencia de fibrosis avanzada debido a su mayor especificidad y valor predictivo negativo, lo que “sustenta nuestra estrategia para evaluar a todos los pacientes con prediabetes y DMT2” dicen los autores.

La rigidez hepática medida por elastografía transitoria controlada por vibración (ETCV) es la mejor técnica evaluada en el punto de atención, con un valor predictivo elevado y bajo costo operativo.

Un estudio reciente que usó datos de 261 pacientes del registro European NAFLD sometidos a la biopsia mostró que la ETCV tuvo mejor rendimiento diagnóstico que un puntaje clínico general para la evaluación de la fibrosis. Sin embargo, la ETCV requiere disponibilidad de la máquina, personal técnico capacitado y la adecuada interpretación de los resultados. Por lo tanto, suele ser menos accesible para los MAP.

Lo óptimo es integrar el cribado de EHNA con fibrosis avanzada a un modelo de atención ya existente en atención primaria o diabetología. El programa de cribado óptimo debe ser un algoritmo simple que pueda integrarse a la perfección en un flujo de trabajo existente. Los pacientes con DMT2 son complejos, con múltiples comorbilidades que pueden llevar mucho tiempo de atención en atención primaria, donde ya hay una sobrecarga de trabajo. La duración media de las visitas en un consultorio de atención primaria se estima en 17 minutos, y puede ser muy limitante cuando hay muchos problemas médicos que necesitan ser manejados, además de explorar el estilo de vida y adaptar el asesoramiento a cada paciente.

Se destaca que un estudio mostró que si los MAP realizan el cribado, el asesoramiento, la inmunización, la prescripción de medicamentos, los cuidados crónicos de rutina y el tratamiento de las condiciones agudas, podrían en realidad acomodar el cuidado a menos de la mitad de su práctica. Las estrategias empleadas actualmente por los médicos para cumplir con los requisitos estándar de cuidado emitido por la ADA incluyen la aplicación de una lista de verificación que refleje las pautas así como navegadores de pacientes.

La mayoría de los médicos tienen un sistema de lista de verificación que refleja las guías. Las guías más recientes recomiendan el cribado de EHGNA en pacientes con prediabetes o DMT2. Un enfoque simple es incorporar el cálculo de FIB-4 en las listas de verificación existentes utilizadas en la población diabética, durante las consultas de atención primaria.

Las guías de 2020 de la ADA incluyen una lista de verificación que incluye transaminasas basales y anuales. El agregado a esta lista de verificación del recuento de plaquetas permitiría calcular el puntaje FIB-4 con facilidad para identificar a los pacientes con alto riesgo de fibrosis avanzada. Un puntaje de riesgo indeterminado o elevado requiere una evaluación adicional con ETCV. Este tipo de enfoque daría lugar al uso de un navegador de pacientes que podrían manejar la lista de verificación y colaborar directamente con los MAP. Por otra parte, permitiría integrar el cribado de pacientes con fibrosis hepática avanzada en un modelo de atención médica ya bien validado.

Un estudio reciente mostró que el FIB-4 seguido de ETCV probablemente sea la estrategia más rentable en atención primaria para el cribado o la detección de cirrosis en pacientes con EHGNA, en comparación con el FIB-4 seguida de elastografía por resonancia magnética o biopsia hepática, demostrando que una estrategia secuencial con FIB-4 y ETCV puede ser una opción válida para estratificar el riesgo de estos pacientes.

La introducción de un navegador de pacientes en el sistema de atención de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o diabetes demostró mejoría en la atención y el control glucémico y y mayor compromiso del paciente.

Los autores creen que la integración de un navegador de pacientes que codirija la lista de verificación junto con el MAP también mejoraría en gran medida las tasas de detección y las tasas de pacientes, colaboraría con los MAP y permitiría la integración del cribado de pacientes con fibrosis hepática avanzada a un modelo ya bien validado de atención.

Un estudio reciente mostró que FIB-4 seguido de ETCV probablemente sea la estrategia más rentable para el tamizaje o la detección de cirrosis en pacientes con EHGNA en clínicas de atención primaria en comparación con FIB-4 seguida de elastografía por resonancia magnética o biopsia hepática, demostrando que una estrategia secuencial con FIB-4 y ETCV puede ser una opción válida para estratificar el riesgo de estos pacientes, haciendo su seguimiento con pruebas posteriores y servicios de hepatología cuando sea necesario.

En ausencia de un paciente navegador también se pueden utilizar recordatorios de banderas de alarma en la historia clínica electrónica. Se ha demostrado que esta estrategia mejora el manejo de los pacientes con diabetes y podría extenderse a la población con EHGNA.

En resumen, los autores proponen el siguiente enfoque paso a paso para la detección y el manejo de los pacientes con EHGNA:

En cuanto a las complicaciones extrahepáticas, los pacientes con EHGNA tienen un riesgo significativamente mayor de mortalidad por ECV y es independiente del estadio de la enfermedad hepática. Los autores sostienen que todos los pacientes con EHGNA se beneficiarían de una evaluación cuidadosa de riesgo cardiovascular a los 10 años utilizando la calculadora de riesgo aterosclerótico de ECV.

Por otra parte, según las pautas ADA 2020 y en ausencia de contraindicaciones, los pacientes con DMT2 deben beneficiarse de la prevención primaria mediante el tratamiento con estatinas, en los siguientes casos:

1) Todos los pacientes entre 40 y 75 años sin ECV aterosclerótica.
2) Todos los pacientes entre 20 y 39 años con ECV aterosclerótica y factores de riesgo adicionales.
3) Todos los pacientes con aterosclerosis de 10 años de riesgo de ECV ≥20%.

En cuanto al aumento del riesgo de enfermedad renal crónica, proponen una estrecha vigilancia de la creatinina sérica, el filtrado glomerular estimado y la proporción de albúmina a/creatinina urinaria.

Actualmente,  en EE. UU. y Europa, la EHGNA es la causa principal de hepatopatía crónica, y se espera que su impacto global en la carga aumente en las próximas décadas, dando lugar a implicaciones clínicas, económicas y sociales. A pesar de que afecta a casi la cuarta parte de la población mundial, solo una minoría de estos pacientes desarrolla morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado.

Se reconoce cada vez más que ciertas poblaciones, como los pacientes con DMT2, tienen un riesgo particularmente elevado. Se necesitan directrices más específicas para ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con EHNA de alto riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado.

Una estrategia exitosa incluiría la incorporación de un simple algoritmo costo-efectivo en un sistema ya existente para el cuidado de la diabetes, como el uso de una lista de verificación y un navegador de pacientes. Este algoritmo permitiría a los médicos de atención primaria examinar, estratificar y derivar los pacientes con alto riesgo de EHNA y fibrosis avanzada al  hepatólogo, para un mayor estudio y manejo.

Los estudios ya han demostrado que el uso de estrategias de detección no invasivas, particularmente en pacientes de alto riesgo, puede ser rentable.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti