O formato de pergunta-resposta foi utilizado. Uma pesquisa bibliográfica sistemática foi realizada com foco em revisões sistemáticas e meta-análises. A evidência foi pontuada usando os critérios definidos pela CANMAT para o nível de evidência. As recomendações para linhas de tratamento foram baseadas na qualidade das evidências e no consenso de médicos especialistas.

> Quem deve receber tratamento medicamentoso?

A eficácia dos antidepressivos para TDM foi confirmada. Em 2009, os antidepressivos de segunda geração foram estabelecidos como tratamentos de primeira linha para episódios moderados ou graves de depressão maior (EDM). Para depressão leve, são recomendados tratamentos psicoeducativos, de autogestão e psicológicos. O tratamento farmacológico pode ser considerado para depressão leve, em determinadas situações de preferência do paciente, uma resposta anterior a antidepressivos ou uma falta de resposta a intervenções não farmacológicas.

> Quais antidepressivos foram aprovados recentemente?

Desde 2009, vários medicamentos foram aprovados: Levomilnaciprano, um derivado do milnaciprano, um inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSN), mais seletivo na inibição da norepinefrina do que a serotonina, em comparação com outros IRSN. Um estudo mostrou que não previne recaídas. Vilazodona é um antidepressivo multimodal que atua como um IRS. Em estudo com placebo mostrou maior eficácia, utilizando doses de 20 mg e 40 mg, não tendo sido comparado com outros antidepressivos.

O escalonamento das doses é recomendado para evitar efeitos adversos gastrointestinais. A vortioxetina, outro antidepressivo multimodal, atua de várias maneiras: como um IRS, um agonista do receptor 5-HT1A, um agonista parcial do receptor 5-HT1B e um antagonista do receptor 5-HT1D, 5-HT3A e 5-HT7. A vortioxetina também tem efeitos positivos no desempenho neuropsicológico em vários processos de domínios cognitivos, em pacientes com TDM1. A vortioxetina demonstrou ser superior ao placebo.

> Como um antidepressivo é selecionado?

O processo de seleção de um antidepressivo deve envolver tanto a experiência do médico quanto as percepções e preferências do paciente. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) agomelatina, bupropiona e mirtazapina, bem como a vortioxetina, são os agentes de primeira linha recomendados para a farmacoterapia do TDM. Os agentes de segunda linha, devido aos seus efeitos adversos, são os antidepressivos tricíclicos (TCAs), a quetiapina e a trazodona.

A moclobemida e a selegilina também são a segunda escolha devido às suas possíveis interações graves, enquanto o levomilnaciprano é a segunda escolha devido à falta de prevenção comparativa e de dados sobre recaídas. A vilazodona também está incluída devido à falta de prevenção comparativa e de recidiva e à necessidade de titulação e ingestão com alimentos. Os medicamentos de terceira linha incluem os inibidores da monoaminas oxidase (IMAO) (devido a uma maior carga de efeitos adversos e potencial gravidade das interações medicamentosas e dietéticas) e reboxetina (menor eficácia).

A escolha de um antidepressivo de primeira linha é influenciada por muitas características clínicas e medicamentosas. Se houver diferenças absolutas ou relativas entre as drogas, elas são pequenas. Portanto, a seleção envolve a avaliação das necessidades individuais de cada paciente.

> Quais fatores clínicos influenciam a seleção de antidepressivos?

Os fatores que influenciam são: idade avançada, presença de ansiedade e longa duração do episódio. Esses fatores estão associados a uma pior resposta aos medicamentos. No entanto, as evidências sobre as características clínicas são de baixa qualidade e não há evidências que apoiem as recomendações de antidepressivos específicos. Não há evidências consistentes em relação à idade, sexo, raça ou etnia para prever os resultados do uso de antidepressivos específicos. Outros parâmetros propostos são: episódio e curso que permitem especificar os subtipos de apresentações clínicas do TDM.

Outras dimensões clínicas propostas são disfunção cognitiva, distúrbios do sono e sintomas somáticos. Grandes ensaios clínicos examinando a resposta com especificadores (melancólicos, atípicos, ansiosos) não encontraram nenhuma diferença de eficácia entre escitalopram, sertralina e venlafaxina XR, ou entre escitalopram e nortriptilina. Também não houve diferença nas taxas de remissão com citalopram, nos subtipos atípico e melancólico: os antidepressivos antipsicóticos mostraram maior eficácia do que o placebo para a depressão psicótica.

As funções mistas são um novo especificador do DSM-5 para depressão maior e nenhum ensaio clínico usou esses critérios do DSM-5. Para EDM com sintomas mistos semelhantes à monoterapia DSM-5 mista com lurasidona e ziprasidona foi considerado mais eficaz do que o placebo. A bupropiona, a duloxetina, a moclobemida e a tianeptina melhoram o aprendizado, a memória e os domínios das funções executivas. Alguns antidepressivos (agomelatina, mirtazapina, trazodona) e quetiapina mostraram efeitos superiores nas medidas subjetivas ou objetivas do sono. No entanto, mirtazapina, quetiapina e trazodona também apresentam as taxas mais altas de eventos adversos de sonolência diurna e sedação.

> Como as comorbidades psiquiátricas e médicas atuam? Eles influenciam a seleção de antidepressivos?

Existem poucas evidências para orientar a escolha de antidepressivos no tratamento de TDM com comorbidades. As novas recomendações são semelhantes àquelas para o tratamento de ansiedade e transtornos de humor comórbidos, transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade e transtornos por uso de substâncias, transtornos de personalidade, transtornos metabólicos e condições médicas comuns.

> Como os antidepressivos de segunda geração funcionam? Comparação de eficácia

O guia CANMAT de 2009 estabeleceu que alguns antidepressivos têm eficácia superior, embora as diferenças sejam pequenas. Meta-análises continuam a mostrar que alguns antidepressivos têm superioridade modesta em resposta ao tratamento, notadamente escitalopram, mirtazapina, sertralina e venlafaxina.

> Como os antidepressivos se comparam nas medidas de resultados funcionais?

As recomendações da CANMAT para avaliar os resultados funcionais destacam o impacto crítico dos sintomas depressivos no funcionamento social, ocupacional e físico, e que a recuperação da depressão envolve tanto o alívio dos sintomas quanto a melhora do funcionamento. Os resultados funcionais se correlacionam apenas modestamente com o resultado dos sintomas, e a melhora funcional pode não corresponder à melhora dos sintomas. 80% dos estudos de tratamento com antidepressivos relataram resultados apenas sobre os sintomas. Não há evidências conclusivas sobre a associação de antidepressivos com melhora cognitiva e funcionamento geral. Não há evidência de superioridade de um antidepressivo sobre outro, em termos desses domínios.

> Qual é a tolerabilidade comparativa dos antidepressivos de segunda geração?

É muito difícil comparar a tolerabilidade dos antidepressivos, bem como seus efeitos adversos na função sexual. Algumas comparações de estudos de baixa qualidade são mostradas no original.

> Os antidepressivos estão associados ao suicídio?

Pensamentos e atos suicidas são os principais riscos associados ao TDM e exigem avaliação, monitoramento e gerenciamento durante o tratamento psiquiátrico. Os estudos realizados a esse respeito apresentam resultados discordantes, embora predominem aqueles que falam em redução do risco de ideias, comportamentos e atos suicidas.

> Quais são os efeitos colaterais raros, mas graves dos antidepressivos?

O prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) é um marcador substituto para a arritmia de Torsade de Pointes (TdP). Foi comprovado com citalopram, escitalopram e quetiapina. No entanto, a TdP é frequentemente um evento idiossincrático e suas associações com antidepressivos, dose de medicamento e intervalo de QTC prolongado permanecem obscuras. A maioria dos casos de TdP ocorreu com doses terapêuticas.

Em longo prazo, os ISRSs têm sido associados a um risco aumentado de quedas e fraturas não relacionadas à hipotensão postural. A hiponatremia também está associada ao uso de ISRS, principalmente em idosos com outros fatores de risco para hiponatremia. Os ISRSs podem inibir a agregação plaquetária, alterando os receptores de serotonina e aumentando moderadamente o risco de sangramento gastrointestinal. Enzimas hepáticas elevadas são raras com a maioria dos antidepressivos.

> Existem diferenças nas formulações dos antidepressivos?

Nenhuma diferença foi encontrada na eficácia ou tolerabilidade dos antidepressivos de liberação prolongada em comparação com as formulações de liberação imediata, embora os de formulação de liberação imediata houvesse alguma evidência de baixa adesão.

Os antidepressivos de liberação prolongada são indicados quando a adesão ou conformidade com a medicação é problemática.

A substituição de um medicamento de marca por um genérico é uma prática comum em alguns países e pode envolver formulações alternativas. A falta de bioequivalência pode levar à perda de eficácia ou aumento dos efeitos colaterais e, em alguns casos, levou à descontinuação de um agente genérico aprovado. Embora os medicamentos genéricos sejam seguros e confiáveis ​​para a maioria dos pacientes, uma avaliação cuidadosa do risco-benefício (levando em consideração a perda potencial de eficácia) deve ser feita antes de mudar para um medicamento de marca.

> O que é uma interação medicamento-medicamento clinicamente relevante?

Muitos pacientes com TDM tomam outros medicamentos para comorbidades psiquiátricas e médicas. As interações medicamentosas podem reduzir potencialmente a eficácia de um antidepressivo ou outros medicamentos e aumentar os efeitos adversos. A maioria dos antidepressivos se liga a várias enzimas do CYP, mas a agomelatina e a duloxetina são metabolizadas principalmente pela via do CYP1A2 e não devem ser coadministrados com medicamentos que inibem o CYP1A2, como cimetidina, ticlopidina e ciprofloxacina. O mesmo ocorre com a vilazodona, que quando metabolizada pelo CYP3A4 pode ser alterada pela prescrição de inibidores do CYP3A4 como o cetoconazol. Vários antidepressivos e antipsicóticos atípicos atuam como inibidores de isoenzimas específicas do CYP. As interações medicamentosas clinicamente relevantes são frequentemente causadas por agentes que são inibidores potentes do CYP, como fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina. As interações medicamentosas com inibidores moderados do CYP, incluindo bupropiona, duloxetina e sertralina, raramente são clinicamente relevantes, exceto nas doses mais altas.

Não há evidência consistente de interações clinicamente relevantes da glicoproteína-P (um componente importante das barreiras hematoencefálicas e intestinais e que afeta a passagem do medicamento) com antidepressivos ou antipsicóticos. No entanto, quando drogas serotoninérgicas ou simpatomiméticas são combinadas com IMAOs, elas podem levar à síndrome da serotonina e/ou crise hipertensiva. A síndrome da serotonina é rara, exceto em casos de sobredosagem, mas também pode ocorrer com o uso combinado de vários medicamentos serotonérgicos.

>  Os testes farmacogenéticos ou terapêuticos podem ajudar a monitorar o nível do medicamento e, assim, selecionar ou otimizar o antidepressivo?

Embora já existam testes farmacogenéticos para enzimas CYP, sua disponibilidade é limitada e a CANMAT não recomenda seu uso. Também não recomenda a titulação de rotina do nível de antidepressivos de segunda geração devido à fraca correlação entre os níveis sanguíneos e a resposta clínica. Só seria útil em alguns casos como na intolerância a doses mínimas, falha repetida em resposta a altas doses e detecção de não adesão.

> ¿Cuánto tiempo se espera la respuesta a un antidepresivo?

La mejoría temprana (reducción >20%-30% de la línea de base) en una escala de calificación de depresión después de 2-4 semanas, se correlaciona con respuesta y remisión a las 6 a 12 semanas. La falta de mejoría temprana a las 2 a 4 semanas también es un predictor de falta de respuesta al antidepresivo/no remisión. Sin embargo, la evidencia que apoya el cambio temprano (2-4 semanas) en los pacientes no respondedores es baja. En estos casos, CANMAT recomienda aumentar la dosis. Si el paciente no lo tolera, cambiar a otro antidepresivo.

> ¿Cuánto tiempo se continúa con un antidepresivo?

Las pautas CANMAT identifican 2 fases para el tratamiento de la depresión: una fase aguda (remisión sintomática) y una fase de mantenimiento (prevención de las recaídas y recurrencias). Las recomendaciones de 2009 son que se mantengan los antidepresivos durante 6-9 meses después de la remisión sintomática, mientras que, en aquellos con factores de riesgo de recurrencia, se deberá extender el tratamiento antidepresivo a ≥2 años. Las nuevas pruebas apoyan esta recomendación. Hay estudios que hallaron beneficios con el mantenimiento del tratamiento hasta 12 y 24 meses, sobre todo si hay factores de riesgo clínicos.

Hasta el 40% de los pacientes que suspenden abruptamente los medicamentos antidepresivos pueden experimentar los síntomas de la discontinuación, descritos por el mnemónico FINISH (flu-like symptoms, insomnia, nausea, imbalance, sensory disturbances, hyperarousal: en español síntomas seudogripales, insomnio, náuseas, desequilibrio, alteraciones sensoriales, hiperactivación). Estos síntomas son generalmente leves y transitorios, pero se han descrito síntomas más graves. Las formulaciones de paroxetina y venlafaxina de liberación inmediata son las que más probablemente se asocien con los efectos de la interrupción, mientras que los agentes de acción media prolongada como la fluoxetina y vortioxetina son las menos probables. A menos que existan razones clínicas de lo contrario, para suspender los antidepresivos se recomienda reducir lentamente la dosis.

> ¿Cómo se maneja la respuesta inadecuada a un antidepresivo?

Existe evidencia sustancial de que muchos pacientes reciben dosis subterapéuticas y/o una duración inadecuada del tratamiento, y hasta un 20% puede tener una mala adherencia. Por lo tanto, se debe reevaluar el diagnóstico y considerar las cuestiones que puedan estar afectando la respuesta terapéutica. La psicoterapia y la neuroestimulación también deben ser consideradas para los pacientes con una respuesta inadecuada. Se advierte la gran escasez de consenso sobre el concepto y la definición de depresión resistente al tratamiento (DRT). Pocos son los estudios que abordan los síntomas residuales. Tampoco hay conclusiones acerca de los cambios de tratamientos con ISRS a otros antidepresivos de clase diferente. El valor de cambiar por otra clase de medicamento o por otro medicamento dentro de la misma clase sigue siendo controvertido. Las siguientes preguntas resumen la evidencia posterior para estas estrategias.

> ¿Qué tan efectivas son las estrategias de cambio?

La evidencia hasta 2009 muestra que el cambio de un antidepresivo por otro ante la falta de respuesta resulta en buenas tasas de respuesta y remisión, avalado por estudios con antidepresivos más nuevos. Solo 3 ensayos aleatorizados controlados compararon la estrategia de hacer el cambio continuando con el mismo antidepresivo. Estos estudios no hallaron diferencias en las tasas de respuesta o remisión ni hubo conclusiones definitivas respecto de la estrategia de adjuntar un antidepresivo de la misma clase, sin suspender el original. Tampoco fue concluyente si había diferencia al cambiar un ISRS por otro o un antidepresivo no ISRS. El valor de cambiar entre clases o dentro de la misma clase de antidepresivos sigue siendo controvertido. En consecuencia, CANMAT sigue recomendando cambiar a un antidepresivo con evidencia de mayor eficacia.

> ¿Qué tan efectivas son las estrategias complementarias?

Una estrategia complementaria (adjunta o adyuvante) se refiere al agregado de un segundo fármaco a la medicación inicial. Las recomendaciones de agentes adyuvantes se basan en la eficacia y tolerabilidad. Se compararon muchos medicamentos con placebo, pero solo el aripiprazol, el litio, la quetiapina y la triyodotironina fueron más eficaces que el placebo. Las eficacias más sólidas fueron para el aripiprazol y la quetiapina. No hubo diferencias entre los tratamientos activos, pero el diseño de los estudios reduce el poder de las comparaciones indirectas y la fiabilidad de los resultados.

• Antipsicóticos atípicos. El tratamiento adyuvante con antipsicóticos atípicos tiene la evidencia más consistente de eficacia en la DRT. En los estudios realizados, los medicamentos adyuvante más eficaces, comparados con placebo, fueron aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona. Otros estudios no hallaron diferencias en la eficacia entre los antipsicóticos atípicos. Ensayos aleatorizados controlados comprobaron la eficacia del adyuvante brexpiprazol y la ziprasidona.

• Antidepresivos. La estrategia complementaria se examinó agregando otro antidepresivo a uno ya existente para el tratamiento de la DRT. Los estudios realizados son demasiado heterogéneos pero hubo una señal de eficacia de los adyuvantes mirtazapina/mianserina. Se ha comprobado que el agregado de un antidepresivo adyuvante aumenta los efectos adversos, especialmente mirtazapina/mianserina o, los ATC agregados a los ISRS. Poco se sabe de las interacciones entre los antidepresivos y los otros medicamentos que usa el paciente por sus comorbilidades. No se recomienda utilizar combinaciones de antidepresivos al iniciar el tratamiento de la DRT.

• Otros medicamentos. Hasta ahora, no hay suficiente evidencia de la eficacia del agregado de litio al tratamiento con antidepresivos. No se han realizado estudios del aumento (adyuvante agregado) con triyodotironina. En el ensayo STAR.-D. la triyodotironina fue mejor tolerado que el litio y tuvo menores tasas de abandono. El modafanilo, un estimulante atípico (estudiado solo en 4 ensayos) usado en el TDM, mostró una evidencia marginal de eficacia, comparado con el placebo. Los efectos adversos no parecen diferir del placebo. La lisdexanfetamina, un estimulante muy poco estudiado, tiene eficacia como agente adyuvante para respondedores parciales a los ISRS. Sin embargo, en otros 2 ensayos, los resultados fueron negativos. Por otra parte, otros estimulantes solo tienen estudios negativos. Las dosis únicas intravenosas de ketamina tienen un efecto antidepresivo rápido en el TDM. Sin embargo, la ketamina se asocia con efectos adversos psicotico miméticos y tiene potencial de abuso. Todavía hay muy pocos datos sobre la seguridad y eficacia con su uso prolongado. CANMAT considera que la ketamina es un tratamiento experimental y recomienda limitar su uso al tratamiento académicos en centros especializados. Un metaanálisis no halló beneficio del pindolol vs. placebo en combinación con terapia con ISRS, y sin diferencias en la tolerabilidad o seguridad. El pindolol no se recomienda como tratamiento complementario.

> ¿Cómo elegir entre cambiar a otro antidepresivo y adicionar un agente coadyuvante?

Un estudio comprobó que, en cuanto a la eficacia, el aripiprazol adyuvante fue superior al cambio del antidepresivo. En una comparación retrospectiva de STAR-D y estudios complementarios, los pacientes que toleraron el citalopram y que respondieron era más probable que se beneficiaran de las estrategias complementarias en comparación con el cambio. Algunos estudios han abordado síntomas residuales, como fatiga o disfunción sexual. Sin embargo, no hay evidencia consistente que respalde a los agentes adyuvantes específicos para apuntar a síntomas específicos residuales o efectos secundarios. En resumen, dada la evidencia limitada, un enfoque farmacológico para la DRT requiere la reevaluación diagnóstica, la consideración de los ensayos de medicación previos (incluido el grado de respuesta y la tolerabilidad), uso racional de medicamentos complementarios, discontinuación de medicamentos que no han tenido un monitoreo beneficioso y cuidadoso de los síntomas, efectos secundarios y funcionamiento, para evaluar los resultados. La decisión entre el cambio y adyuvantes deben estar enfocada individualmente.

> ¿Cómo se maneja la depresión persistente y la depresión crónica?

El DSM-5 ha agregado un nuevo diagnóstico, el trastorno de depresión persistente (TDP), que incluye los diagnósticos del DSM-IV, trastorno distímico y TDM crónico. Una revisión sistemática y metanálisis en red examinó la eficacia (respuesta) y aceptabilidad (interrupción por todas las causas) de los tratamientos para el TDP > 2 años de duración. La mayoría de los fármacos estudiados fueron más eficaces que el placebo, incluyendo fluoxetina, paroxetina, sertralina, moclobemida e imipramina, sin diferencias en la aceptabilidad. Las únicas diferencias entre los tratamientos fueron, mayor eficacia de la sertralina sobre la imipramina y mayor aceptabilidad de la moclobemida sobre la fluoxetina. Uh metaanálisis mostró que los ISRS tuvieron una eficacia similar pero mayor tolerancia que los ATC. El metanálisis en red también identificó diferencias en los efectos entre la psicoterapia combinada más medicación y estudios de medicación sola, en estudios de distimia en comparación con estudios de TDM crónico, lo que sugiere que el nuevo diagnóstico de TDP puede no tener una respuesta al tratamiento homogénea. Aunque hay resultados positivos del tratamiento de la depresión crónica y el TDP con antidepresivos, algunos expertos han argumentado que los pacientes con fracasos terapéuticos repetidos y un curso crónico de la depresión requieren un manejo de la enfermedad crónica (es decir, con menos énfasis en la remisión de los síntomas y curación y mayor énfasis en mejorar el funcionamiento y la calidad de vida, y mayor uso de tratamientos psicoterapéuticos sin medicamentos.

> ¿Qué tratamientos novedosos se están investigando?

El vínculo entre el rápido efecto antidepresivo de la ketamina y el sistema del glutamato ha estimulado el desarrollo de fármacos compuestos relacionados, incluida la esketamina (el senantiómero de la ketamina, administrada por vía intranasal), lanicemina y memantina. Otros compuestos prometedores son los antagonistas de GluN2B. Otros, están dirigidos a los receptores del glutamato. Se están estudiando fármacos dirigidos el sistema endocannabinoide y fármacos con mecanismos de neuroplasticidad, que se cree que juegan un papel en los efectos antidepresivos sostenidos.

Los estudios preliminares han mostrado varios medicamentos prometedores disponibles. El celecoxib adyuvante brinda mayores tasas de respuesta y remisión, y tasas más bajas de abandono, comparado con el placebo. En contraste, un pequeño ensayo posterior de pacientes mujeres con primer episodio de TDM no demostró eficacia de celecoxib adyuvante, agregado a la sertralina. Estudios preliminares de pramipexol, un agonista de los receptores dopaminérgicos D2, D3 y D4, ha mostrado eficacia en la depresión bipolar y también cierto beneficio para el TRD. Otros fármacos investigados para el TDM incluyen nuevos antipsicóticos atípicos, como la cariprazina.

Los tratamientos farmacológicos basados en la evidencia están disponibles para el tratamiento de primera línea del trastorno depresivo mayor y para el manejo de la respuesta inadecuada. Sin embargo, dadas las limitaciones de la base de pruebas, el tratamiento farmacológico del trastorno depresivo mayor aún depende de la adaptación del paciente a los tratamientos.