A genitália ambígua é uma doença rara caracterizada pelo aparecimento da genitália de um recém-nascido diferente da genitália esperada com base no sexo cromossômico. Sua frequência varia de 1 em 1.000 a 1 em 5.000 recém-nascidos.^1,2

O achado de genitais ambíguos pode pressagiar um problema subjacente potencialmente fatal e, portanto, os bebês afetados devem ser avaliados e tratados prontamente. Esse transtorno frequentemente representa um desafio para os médicos e angústia para as famílias dos pacientes, especialmente se o gênero não puder ser facilmente atribuído.

Em uma declaração de consenso publicada por membros da Lawson Wilkins Society for Pediatric Endocrinology e da European Society for Pediatric Endocrinology, foi sugerido o uso do termo "distúrbio do desenvolvimento sexual" (DDS) ao abordar este tópico potencialmente sensível com a família do paciente³; no entanto, essa terminologia não foi totalmente aceita fora da comunidade médica.

O manejo desse transtorno requer uma equipe multidisciplinar com uma abordagem de longo prazo em mente; os dados mostram que a insatisfação de gênero e a redesignação de gênero ocorrem com mais frequência em pacientes com história de DDS.⁴

Inicialmente, o sexo cromossômico é determinado durante a fertilização; as mulheres normalmente têm 2 cromossomos X e os homens 1 cromossomo X e 1 Y.⁵ A gônada bipotencial embrionária inicial se desenvolve de maneira semelhante em fetos masculinos e femininos durante as primeiras 6 semanas de gestação. A gônada bipotencial começa a se diferenciar por volta da sétima semana de gestação sob a direção de fatores de transcrição como LIMI1, WT-1, DAX-1, SRY e SOX-9.^6,7

O cromossomo Y contém muitos genes que são necessários para funções específicas do sexo masculino. Digno de nota é o gene SRY, que faz com que as gônadas bipotenciais se diferenciem nos testículos e produzam testosterona por meio das células de Leydig durante a oitava semana de gestação, com um pico de produção às 10 semanas de gestação.

A síntese testicular da testosterona é controlada pela gonadotrofina coriônica humana fetal ou placentária (hCG). No entanto, no segundo e terceiro trimestres, isso é controlado pelo hormônio luteinizante (LH) sérico fetal.

O hormônio folículo estimulante (FSH) permite que a proliferação das células de Sertoli e germinativas durante o segundo trimestre. O hormônio anti-Mülleriano (HAM) é produzido pelas células de Sertoli por volta das 7 semanas, levando à regressão dos ductos de Müller entre 8 e 9 semanas de gestação.

Os órgãos genitais externos e internos masculinos são afetados pelo aumento da produção de testosterona, que exerce seus efeitos após ser convertida perifericamente em dihidrotestosterona pelas enzimas 5α-redutase tipo 2. As estruturas formadas são a glande do pênis, escroto e corpo do pênis, junto com a migração do meato uretral para cima até a ponta da glande.

Internamente, os ductos de Wolff indiferenciados se diferenciam em epidídimo, ducto deferente, ducto ejaculatório, vesículas seminais e próstata. Este processo é concluído entre 12 e 14 semanas de gestação. Ao nascimento, a aparência externa normal da genitália masculina em recém-nascidos a termo consiste em testículos bilaterais abaixados, dobras escrotais totalmente formadas com fusão na linha média e comprimento médio do pênis de 3,5 ± 0,4 cm.⁸

Nas mulheres, os genes codificados pelo cromossomo X, como WNT4 e RSPO1 (gene R-probe 1), não são deletados pelo SRY e são necessários para que gônadas indiferenciadas se desenvolvam em ovários. O desenvolvimento ovariano não requer 2 cromossomos X. Sem o aumento da produção de testosterona ou AMH, a genitália externa se transforma em clitóris, lábios maiores e menores, e o sulco uretral se divide na uretra e no terço inferior da vagina.

Os ductos de Müller persistem sem HAM e se diferenciam nas trompas de falópio, útero e dois terços superiores da vagina. O ducto de Wolff regrede sem os efeitos do aumento dos andrógenos.⁹ Esse processo é concluído com 12 a 14 semanas de gestação.

No nascimento, a aparência externa normal da genitália feminina em neonatos a termo consiste na separação bilateral das pregas labiais, nos orifícios uretral e vaginal separados e na ausência de gônadas palpáveis.

O ovário fetal não possui locais de ligação de hCG e FSH. No entanto, na 8ª semana de gestação, o ovário tem atividade aromatase e pode converter androstenediona ou testosterona em estradiol. A maior parte do estrogênio é produzida pela aromatase.

Deve-se suspeitar de DDS em um recém-nascido com genitália ambígua. Isso inclui criptorquidia bilateral, escroto bífido, microfalo ou hipospádia se for grave ou acompanhado de criptorquidia unilateral ou bilateral.

O microfalo no bebê a termo do sexo masculino é definido por um comprimento do pênis alongado menor que 2,5 cm, medido desde a junção penopúbica até a ponta da glande esticada com depressão completa da gordura suprapúbica.¹⁰

Nas mulheres, os achados anormais comuns de DDS podem incluir hipertrofia clitoriana, fusão dos lábios ou massas na virilha. Também se deve suspeitar de DDS se o fenótipo do bebê for discordante com seu sexo cromossômico conhecido.

Vale ressaltar que alguns casos de aparência genital anormal podem não ser o resultado de uma DDS. Nos homens, as anormalidades anatômicas do pênis que provavelmente não são causadas por DDS incluem o pênis oculto e a parafimose.

Um pênis oculto é um pênis anatomicamente normal de comprimento normal que está enterrado no tecido adiposo pré-púbico circundante ou no tecido escrotal. Em alguns casos, esse achado pode ser visto após a circuncisão se as aderências se desenvolverem como resultado da formação de tecido cicatricial.

É por isso que é importante ter uma depressão completa da almofada de gordura suprapúbica ao examinar o pênis ou avaliar seu comprimento.

Fimose, condição na qual o prepúcio não consegue retrair sobre a glande do pênis, é normal em meninos pré-púberes; entretanto, a parafimose pode ocorrer quando o prepúcio se retrai sobre a glande e não pode retornar à sua posição original, causando dor, edema e possível isquemia em estruturas distais ao prepúcio preso.

Nas mulheres, as variantes do hímen podem ser confundidas com uma anomalia vaginal congênita. Um hímen imperfurado pode aparecer como uma protuberância no intróito vaginal, mas geralmente não é diagnosticado até a menarca.

As causas são resumidas na tabela 1.

> Recém-nascido> 46, XY com genitália ambígua

O desenvolvimento genital masculino normal depende da diferenciação testicular, da capacidade dos testículos de produzir testosterona, da conversão da testosterona em diidrotestosterona e da capacidade desses hormônios de exercer seus efeitos em diferentes estruturas do corpo.

• A disgenesia gonadal compreende diferentes condições que levam à perda parcial ou total do desenvolvimento gonadal. Em recém-nascidos com genótipo 46, XY, essas condições são causadas por mutações genéticas, como nos genes SRY ou SOX₉, mas mutações em muitos outros genes que servem como fatores de transcrição para o desenvolvimento gonadal foram implicadas no desenvolvimento de gônadas bipotenciais.¹¹

A hipoplasia ou aplasia de células de Leydig é outro tipo de disgenesia gonadal, causada por mutações no gene LHCGR, que codifica o receptor LH e hCG, necessário para o crescimento das células de Leydig e produção de andrógenos. A produção alterada de andrógenos pode causar uma alteração do desenvolvimento genital. Se houver apenas um testículo, os ductos de Müller no lado contralateral permanecerão e os níveis de testosterona circulante serão insuficientes para o desenvolvimento de estruturas dos ductos de Wolff.

• Deficiência na síntese de testosterona e diidrotestosterona surge como consequência de defeitos nas enzimas necessárias para converter o colesterol em testosterona e diidrotestosterona.

O colesterol é inicialmente transferido para a mitocôndria por meio da proteína reguladora esteroidogênica aguda, convertida em pregnenolona e, posteriormente, convertida em androstenediona por meio das ações da 17α-hidroxilase, 17,20-liase e 3β-hidroxiesteróide desidrogenase; a androstenediona é então convertida em testosterona pela 17β-hidroxisteróide desidrogenase.¹²

Além disso, defeitos na oxidorredutase do citocromo P450, que é necessária para muitas etapas na síntese de androgênio, foram implicados no desenvolvimento de genitália ambígua em homens e mulheres.¹³ A etapa final na conversão de testosterona em dihidrotestosterona, que requer 5α-redutase, está alterado em indivíduos com deficiência de 5α-redutase 2, secundária a uma mutação em SRD₅A2.

• Atividade anormal do receptor de andrógeno resulta de mutações no gene que codifica o receptor de andrógeno humano, que está localizado no cromossomo X e é conhecido como gene AR. Um banco de dados de centenas de mutações do gene AR, resultando em vários graus de submasculinização, é mantido pelo Lady Davis Medical Research Institute da McGill University (http://androgendb.mcgill.ca/). Pacientes com essas mutações frequentemente desenvolvem gônadas disgenéticas. Essas gônadas apresentam alto risco de desenvolver tumores.¹⁴

> Recém-nascido 46, XX com genitália ambígua

Os órgãos genitais femininos internos e externos se desenvolverão normalmente na ausência de HAM e andrógenos.

• A disgenesia gonadal é uma condição na qual a paciente terá disgenesia gonadal bilateral ou ovários hipoplásicos com estruturas ductais de Müller femininas normais e genitália externa. Pode haver história familiar de infertilidade. Essas condições são o resultado de uma anormalidade em um gene que regula a migração de células germinativas, a formação de gônadas bipotenciais ou a diferenciação ovariana. Os possíveis genes que foram implicados incluem FOXL2, WNT4, CTNNB1 (β-catenina), LHX9, EMX2, Wt1, CBx2, GATA4, Six1/4 e NR5A1.¹⁵

> Recém-nascido 46, XX com testículos bilaterais

Essa condição geralmente resulta de uma translocação anormal de X para Y que ocorre durante a meiose paterna que permite que uma quantidade variável de sequência Y esteja presente no feto.¹⁶ A maioria desses pacientes terá genitália masculina interna e externa normal, mas alguns podem ter genitália ambígua devido à diminuição da produção de testosterona. O fenótipo depende da quantidade de tecido testicular. O segundo cromossomo X levará à ausência de espermatogônias, hialinização dos túbulos e testículos pequenos em adultos, semelhante à Síndrome de Klinefelter.

• Excesso de andrógenos: A exposição a andrógenos entre 8 e 14 semanas de gestação levará a um fenótipo masculino da genitália externa, como fusão labioescrotal, regressão do septo urovaginal ou estrutura semelhante a um falo. A exposição ao andrógeno que ocorre após 12 a 14 semanas de gestação pode levar à clitoromegalia.¹⁷

• Hiperplasia adrenal congênita (HSC) engloba vários distúrbios autossômicos recessivos que levam a uma anormalidade em uma das enzimas necessárias para a síntese de cortisol. Cada defeito enzimático levará à produção prejudicada de cortisol e a falta de feedback negativo levará ao excesso de secreção de hormônio adrenocorticotrópico. As três primeiras enzimas na via são importantes no tecido gonadal para a produção de esteróides sexuais e todas, exceto uma, são responsáveis ​​pela síntese da aldosterona.

Os erros enzimáticos mais comuns ocorrem nas enzimas 21 e 11 β-hidroxilases, que são encontradas principalmente no córtex adrenal.¹⁸ As deficiências em qualquer uma das enzimas levam à formação excessiva de precursores de esteroides, resultando em aumento de andrógenos que irão induzir a virilização da mulher afetada durante o primeiro trimestre.

A deficiência de 21β-hidroxilase é a causa mais comum de HSC (95% de todos os casos). É causada por uma mutação no CYP21A2,¹⁸ e tem 2 formas de início precoce: a forma virilizante simples com deficiência parcial da enzima e a segunda forma que é virilizante e perdedora de sal como resultado da deficiência completa da enzima. A terceira é uma forma de início tardio associada a uma deficiência enzimática leve, que não se manifesta até o final da infância. A forma perdedora de sal é causada por insuficiência adrenal subjacente e os pacientes afetados podem apresentar crise adrenal.

A maioria dos casos notificados de HSC são da forma perdedora de sal, com 25% dos outros tipos. A virilização pode variar de clitoromegalia com fusão labial a hipospádia perineal ou peniana para completar o fenótipo masculino. É importante notar que os homens também podem desenvolver HSC, o que geralmente não causa virilização excessiva. Homens com a forma virilizante simples, se não tratados, podem ter crescimento acelerado, fusão precoce das placas de crescimento e adrenoceptor precoce.

Os recém-nascidos com a forma perdedora de sal da HSC têm pouca probabilidade de apresentar crise adrenal até 1 a 2 semanas de idade, em um mês ou mais, mais de 75% dos pacientes afetados terão desenvolvido um episódio de crise adrenal.

Os sintomas clínicos de insuficiência adrenal em um recém-nascido podem ser inespecíficos e incluir letargia, vômitos e perda de peso. Os achados laboratoriais incluem hipercalemia, hiponatremia e acidose metabólica. Se os pacientes afetados não forem tratados, eles podem desenvolver sintomas graves, como desidratação, hipotensão, fraqueza, hipoglicemia, estado mental alterado e arritmias secundárias à hipercalemia.

O tratamento da forma virilizante simples da deficiência de 21β-hidroxilase requer reposição de cortisol, mas não requer doses de esteróides de estresse. O tratamento da forma perdedora de sal requer glicocorticóide de manutenção, bem como doses de cortisol sob estresse. Alguns bebês podem precisar de reposição mineralocorticoide e suplementação de sal. Esses requisitos não mudam com o estresse ou o aumento do tamanho corporal.

O diagnóstico pré-natal já está disponível para gestações com risco de HSC devido à deficiência de 21β-hidroxilase. O diagnóstico pode ser feito com biópsia de vilo corial ou amniocentese. A administração materna pré-natal de dexametasona tem uma alta taxa de sucesso na prevenção ou minimização da virilização.¹⁸ No entanto, essa prática é controversa porque alguns estudos mostraram que fetos expostos à dexametasona pré-natal podem ter efeitos neurocognitivos adversos¹⁹, enquanto outros estudos não.²⁰

• Deficiência de 11-β-hidroxilase é a segunda forma mais comum de HSC, com cerca de 8% dos casos. Este distúrbio é causado por uma mutação autossômica recessiva no gene CYP11B1. Essa deficiência causa diminuição da síntese de cortisol e aldosterona, virilização das mulheres como resultado do aumento de andrógenos e hipertensão com baixos níveis de renina devido à superprodução de desoxicorticosterona.

Recém-nascidos afetados nascem com virilização variando do aumento do clitóris à fusão labial, levando à completa genitália externa masculina. Eles também podem ter genitália hiperpigmentada. Podem ocorrer retenção de sódio e hipertensão. Os exames laboratoriais mostram aumento dos níveis séricos de 11-desoxicortisol. O tratamento inclui hidrocortisona de manutenção, que requer uma dose de estresse.

• Deficiência de 3β-hidroxisteróide desidrogenase leva à produção deficiente de cortisol, mineralocorticoide e hormônios sexuais, com acúmulo de deidroepiandrosterona (DHEA).²¹ Podem ocorrer insuficiência adrenal e perda de sal, semelhante à deficiência de 21-hidroxilase. Bebês com esta forma de HSC podem ter um grau de virilização devido à conversão de DHEA em andrógenos mais potentes.

• Deficiência de aromatase da placenta pode levar ao aumento da exposição do feto aos andrógenos endógenos devido à falta de conversão dos andrógenos em estrógenos. Esta é uma doença autossômica recessiva rara que resulta de uma mutação no CYP19 que pode levar a uma virilização feminina variável.²²

• Excesso de andrógeno exógeno: Os níveis de androgênios exógenos podem se tornar excessivos devido à exposição materna a esses medicamentos. Isso pode levar a uma virilização leve que não progride após o parto. Os estudos bioquímicos geralmente mostram níveis normais de andrógenos e 17-hidroxiprogesterona (17-OHP).¹⁷

• Disgenesia dos primórdios da genitália externa pode ocorrer devido a um erro embriológico de 4 a 7 semanas de gestação.²³ A formação do septo urorretal e a diferenciação da membrana cloacal nas membranas urogenital e anal seguida de ruptura para formar o seio urogenital e o ânus são essenciais para o desenvolvimento geniturinário. A disgenesia cloacal permitirá o desenvolvimento de uma pequena estrutura em forma de falo, um períneo liso e a ausência de orifícios uretral, vaginal e anal.

Isso leva a um fenótipo masculino. Esse distúrbio pode estar associado a hidropisia, oligo-hidrâmnio, prematuridade, hidronefrose, megacólon, atresia colônica, doença da membrana hialina e edema pulmonar.²³ Isso pode ser observado em pacientes com síndrome VATER/ VACTERL (defeitos vertebrais-atresia anal-fístula traqueoesofágica com atresia esofágica - displasia radial e renal/defeitos vertebrais - atresia anal - anomalias cardiovasculares - fístula traqueoesofágica com atresia esofágica - displasia radial e renal - defeitos nos membros).

• Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser é uma síndrome causada por uma mutação no gene WNT4, importante na formação dos ductos de Müller e na esteroidogênese.⁷ Esse distúrbio tem padrão autossômico dominante com penetrância incompleta e expressividade variável. Este fenótipo leva a estruturas Müllerianas anormais ou ausentes com agenesia vaginal em mulheres XX com ovários normais. Anormalidades do trato urinário e, ocasionalmente, displasia somítica cervicotorácica também podem ser observadas.

> Recém-nascido com número de cromossomos anormais

• Anomalias cromossômicas sexuais que conduzem ao fracasso gonodal

A presença de mais de 1 cromossomo X, como no genótipo XXY observado na síndrome de Klinefelter, resulta em insuficiência meiótica, perda de células germinativas e infertilidade.²⁴ Achados fenotípicos podem estar presentes no nascimento, como testículos pequenos e micropênis, mas esses achados são mais comumente identificados durante a puberdade. Esse distúrbio também pode estar associado a criptorquidia e hérnia inguinal.

• 45, X (síndrome de Turner)

Os fetos podem formar folículos primordiais. Como resultado da falta do segundo cromossomo X, o desenvolvimento ovariano em fetos afetados deixará de completar um folículo maduro e os oócitos degenerarão rapidamente.

As características clínicas de pacientes com síndrome de Turner incluem restrição de crescimento, alterações linfáticas (linfedema), fácies anormal (linha capilar posterior baixa, inclinação descendente das pregas epicânticas, orelhas de implantação baixa e giradas posteriormente), anormalidades cardiovasculares (por exemplo, coarctação aórtica, bicúspide válvula aórtica), anormalidades do trato urinário (por exemplo, rim em ferradura) e anormalidades esqueléticas (por exemplo, escoliose).²⁵ Essa condição pode ser diagnosticada no pré-natal por ultrassom com identificação de massa cervical ou derrame pleural ou pericárdico.

Quando há suspeita de DDS em um recém-nascido, a avaliação formal deve começar com um histórico médico e exame físico. A consulta oportuna com equipes especializadas, como endocrinologia, urologia, cirurgião, psicologia e/ou serviço social também deve ser considerada.

As informações pertinentes a serem coletadas incluem resultados de testes obtidos durante a gravidez, incluindo um cariótipo e quaisquer outros estudos genéticos, bem como o histórico de quaisquer técnicas de reprodução assistida usadas para conceber o recém-nascido, porque alguns procedimentos de concepção foram associados a defeitos urogenitais.¹⁰ Uma história materna relevante inclui uma história de virilização durante a gravidez, que pode indicar uma deficiência de aromatase ou um tumor secretor de andrógeno, e qualquer uso de medicação durante a gravidez.²⁶

Os medicamentos com ação ou efeitos androgênicos significativos incluem danazol, outros andrógenos exógenos, anticoncepcionais e progestina sintética. Outros medicamentos atuam como desreguladores endócrinos durante a gravidez, como os medicamentos antiepilépticos ácido valpróico, fenobarbital, topiramato e fenitoína.

A história de outros parentes com história de DDS, desenvolvimento genital anormal ou puberdade anormal, infertilidade, hipospádia ou doença significativa no período neonatal também deve ser considerada. Achados perinatais, como restrição do crescimento fetal ou insuficiência placentária, também foram associados ao desenvolvimento genital anormal, como hipospádia.²⁷

O exame físico de um recém-nascido com suspeita de DDS deve incluir a avaliação dos sinais vitais, com atenção especial à pressão arterial, pois tanto a hipotensão quanto a hipertensão podem indicar HSC secundária à deficiência de 21-hidroxilase ou 11-β-hidroxilase, respectivamente. Alguns defeitos da linha média ou outras características dismórficas devem ser observados.

Anormalidades ósseas podem ser vistas em associação com condições genéticas, como deficiência de oxidoredutase P450 e deficiência do gene SOX₉, e podem se manifestar como arqueamento de ossos longos, extensão limitada do cotovelo,²⁸ e anormalidades craniofaciais, como craniossinostose²⁹. Se presente, HSC é suspeita-se como causa da ambiguidade genital, hiperpigmentação do mamilo ou área genital pode ser observada no recém-nascido a termo ou prematuro. O exame genital deve incluir sistematicamente a avaliação da presença de gônadas, a aparência dos lábios ou escroto, o falo e um exame urogenital.

O escroto deve ser avaliado quanto à presença de gônadas, tendo em mente que qualquer palpação positiva das gônadas pode ser testículos ou, mais raramente, ovotestículos, que são gônadas anormais contendo tecido ovariano e testicular. Se a genitália externa tiver aparência feminina, os lábios devem ser avaliados quanto a anormalidades na separação, assimetria, presença de hiperpigmentação, edema incomum e rugas. Qualquer hérnia também deve ser avaliada por palpação bilateral em mulheres para verificar a presença de testículos.

No recém-nascido a termo, espera-se que a largura normal do clitóris seja inferior a 6 mm, medida pressionando suavemente a haste do clitóris entre o polegar e o indicador para excluir o excesso de pele. O clitóris geralmente tem 2 a 6 mm de largura e uma largura maior que 9 mm é considerada anormal.¹⁰

A abertura vaginal é visível ao se levantar os grandes lábios e deve ser uma fenda ou abertura estrelada de aproximadamente 3 a 4 mm. O meato uretral é um orifício de aproximadamente 1 mm ventral à vagina. Para o exame urogenital, procure hipospádia ou cordões nos homens, bem como qualquer anormalidade na posição da uretra em ambos os sexos.

Bebês prematuros podem apresentar diferenças anatômicas em relação ao recém-nascido a termo. É possível que no recém-nascido pré-termo do sexo masculino os testículos não tenham descido antes das 34 semanas de gestação. Além disso, o comprimento do pênis alongado varia com a idade gestacional, com comprimento médio de 3,0 ± 0,4 cm nos recém-nascidos ≤34 semanas de gestação e 2,5 ± 0,4 cm em neonatos com idade ≤20 semanas.¹⁰

O comprimento normal do clitóris é de 6,11 ± 0,39 mm em meninas a termo e 5,5 ± 0,64 mm em prematuros.³⁰ A largura média é de 4,22 ± 0,43 mm e 3, 68 ± 0,53 mm, respectivamente.³⁰ Mulheres prematuras podem ter um clitóris mais pronunciado devido à diminuição da quantidade de tecido adiposo depositado nos lábios no nascimento.

A avaliação cromossômica é o primeiro passo para avaliar um recém-nascido com genitália ambígua. A cariotipagem e a hibridização fluorescente in situ devem ser solicitadas para os cromossomos X e Y, que geralmente possuem um tempo de resposta de 24 a 48 horas. Os resultados desses testes podem permitir a atribuição sexual precoce.³¹

Imagens como ultrassom do abdômen e pelve podem ser úteis para determinar a presença ou ausência de um útero; no entanto, pode ser difícil visualizar os ovários na ultrassonografia neonatal. Se o útero estiver ausente em um recém-nascido que parece ambiguamente feminino, isso sugere a presença de tecido testicular produtor de HAM, que suprime o desenvolvimento dos órgãos femininos. A ultrassonografia das glândulas adrenais no contexto de suspeita de HAC demonstrará sua hipertrofia.³¹

Os níveis hormonais devem ser medidos entre 24 e 48 horas após o nascimento devido ao aumento dos andrógenos que geralmente ocorre logo após o nascimento.³¹ Certos hormônios, como testosterona, androstenediona, diidrotestosterona, LH e FSH, devem ser monitorados se as gônadas forem palpáveis. Se não forem palpáveis, os níveis de 17-OHP, testosterona e androstenediona devem ser medidos para avaliar anormalidades adrenais, como HSC.

É importante notar que os níveis de 17-OHP são mais elevados em bebês prematuros (mediana de 38,7 nmol/L em neonatos com peso ao nascer ≤ 1.500 g, 24,6 nmol/L em neonatos com ≤ 2.000 g e 20,1 nmol/L em bebês com peso ≤ 2.500 g).³² No entanto, os níveis de 17-OHP devem ser ~ 80 vezes maiores do que a faixa normal em pacientes com HSC devido à deficiência de 21-hidroxilase.

A maioria dos estados agora tem exames neonatais que incluem testes de 17-OHP para permitir a identificação precoce; no entanto, alguns casos podem ser perdidos se a triagem neonatal for realizada antes das 24 horas de idade devido à necessidade de alta precoce. Por causa desses casos perdidos, alguns estados realizam 2 testes de triagem, um no berçário após o nascimento e o segundo 8 dias depois.³³

Como mencionado acima, não é aconselhável verificar os eletrólitos até a segunda semana após o nascimento, a menos que haja sintomas de perda de sal. Altas concentrações de sódio na urina podem sugerir uma forma perdedora de sal.

Ter um filho com DDS pode ser um desafio para os pais, e o apoio de assistentes sociais e psicólogos pode ser útil para a família. O médico da criança deve se encontrar com os pais o mais rápido possível para discutir a avaliação.

Idealmente, um exame físico do recém-nascido deve ser realizado com os pais para fins de vínculo e educação. O médico deve descrever as consultas, exames laboratoriais e imagens que serão solicitadas, e o prazo em que os resultados estarão disponíveis.

Os pais muitas vezes se perguntam o que dizer a seus amigos e familiares e o que esperar do futuro de seus filhos. Os médicos devem encorajar as famílias a serem honestas com seu sistema de apoio dentro de seu nível de conforto.

A equipe clínica deve explicar aos pais que o bebê nasceu com uma condição mais comum do que as pessoas pensam e que testes serão feitos para determinar se o bebê tem maior probabilidade de se sentir homem ou mulher.³⁴ Atribuir sexo também pode ser uma decisão desafiadora para os pais. Em geral, a maioria das crianças com DDS se identifica com o gênero com o qual foram criadas, mas tendem a ter uma incidência maior de disforia de gênero.³⁵

O desenvolvimento gonadal é um processo genético e hormonal complexo, e a interrupção de qualquer etapa dele pode resultar em DDS. A genitália ambígua pode ser um sinal de uma condição com risco de vida que pode resultar em sérios danos ao neonato se não for avaliada rapidamente.

Além disso, o DDS pode ser psicologicamente desafiador para pais e filhos. A detecção precoce de qualquer DDS e a abordagem sistemática do diagnóstico podem levar ao tratamento imediato e ao aconselhamento adequado das famílias.

Tabela 1. Causas dos distúrbios do desenvolvimento sexual

VACTERL = defeitos vertebrais, atresia anal, anormalidades cardiovasculares, fístula traqueoesofágica com atresia esofágica, displasia radial e renal, defeito de membro

O achado de genitais ambíguos pode pressagiar um problema subjacente potencialmente fatal e, portanto, os bebês afetados devem ser avaliados e tratados prontamente.

Os distúrbios do desenvolvimento sexual em geral representam um desafio para os médicos e um fardo de angústia para as famílias, especialmente se um gênero não puder ser facilmente atribuído.

A detecção precoce e a avaliação diagnóstica oportuna desses casos são essenciais, com um manejo que provavelmente exigirá uma abordagem multidisciplinar de longo prazo.

O aconselhamento e acompanhamento das famílias também será um pilar importante para o alcance de resultados satisfatórios nesses pacientes complexos.

Resumo e comentário objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol