O ácido úrico é produzido pela xantina oxidase e é o produto final do catabolismo da purina. É excretado principalmente urina e fezes. O ácido úrico sérico é afetado por dietas ricas em purinas e frutose, e é produzido durante a degradação de dois ácidos nucléicos (DNA e RNA), como o ATP (pois pode ocorrer durante ou aumento na renovação celular ou destruição muscular).

• Como o rim é um importante local de excreção, a insuficiência renal também pode levar à HC.

• Os estrogênios podem aumentar a excreção de uratos, o que explica os níveis mais baixos de uricemia em mulheres na pré-menopausa.

Sempre se pensou que a associação da HC com a síndrome cardiometabólica se devia ao efeito da dieta, da obesidade e da resistência à insulina e, portanto, o ácido úrico sérico não teria papel nessas condições. Na verdade, alguns estudos mostraram que o ácido úrico pode ser benéfico nas doenças cardiovasculares (DCV) e que funciona como um antioxidante.

No entanto, estudos mais recentes sugerem que o ácido úrico solúvel pode ter uma ampla variedade de efeitos pró-inflamatórios. Por exemplo, o ácido úrico tem efeito pró-oxidante celular, pois sua produção gera espécies reativas de oxigênio.

Apresenta também diversos efeitos celulares, como a estimulação de fatores de crescimento, ciclooxigenase 2, quimiocinas (proteína quimioatraente de monócitos 1), proteína C reativa e produção de tromboxano, aumentando a atividade e turnover das plaquetas.

O ácido úrico também ativa o sistema renina-angiotensina, estimulando a expressão e a atividade da renina, e ativando a via intrarrenal do sistema da angiotensina. Esses efeitos têm se mostrado responsáveis ​​por induzir muitos aspectos da doença cardiometabólica.

Além disso, foi demonstrado que o HC experimental induz hipertensão arterial sistêmica, por meio de vasoconstrição, impulsionada pelos efeitos pró-oxidantes do ácido úrico nas células dos vasos do músculo liso e pela inibição do óxido nítrico. Da mesma forma, o ácido úrico mostrou induzir resistência à insulina e gliconeogênese através da inibição da proteína quinase ativada pelo AMP hepático.

Os ácidos graxos podem ser induzidos pela HC experimental, por meio da estimulação da lipogênese e da inibição da oxidação dos ácidos graxos, estimulada pela indução do estresse oxidativo mitocondrial dependente de ácido úrico.

A doença renal crônica (DRC) é causada principalmente pelo desenvolvimento de hipertrofia arteriolar aferente que altera a autorregulação e permite o aumento da transmissão da pressão arterial sistêmica para o glomérulo.

A doença cardíaca pode ser secundária ao efeito estimulante do HC no sistema renina-angiotensina, que pode causar hipertensão arterial, mas o ácido úrico também foi encontrado na placa aterosclerótica.

> Hiperuricemia em pacientes com hipertensão

A relação entre HC e hipertensão é conhecida há mais de um século. A HC é encontrada em 25% das pessoas com hipertensão não tratada e em três quartos dos pacientes com hipertensão maligna.

A prevalência de HC é maior em pessoas com hipertensão arterial pronunciada e está associada a um risco aumentado de hipertensão não controlada e resistência ao tratamento.

A associação de HC com hipertensão arterial é independente dos fatores de risco cardiovascular tradicionais, incluindo idade, obesidade, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colesterol elevado de lipoproteína de baixa densidade (HDL), diabetes, história familiar de hipertensão, tabagismo e uso de drogas.

Em uma meta-análise de 18 estudos prospectivos, com 55.607 participantes com pressão arterial basal normal, a HC foi associada a um risco aumentado de hipertensão incidente. Outra meta-análise de 25 estudos prospectivos e retrospectivos (n = 97.824) concluiu que a HC foi um fator preditivo para o desenvolvimento de hipertensão, independente de gênero e etnia (asiático vs. não asiático).

Em um estudo, 89% das 125 crianças de 6 a 18 anos, com hipertensão arterial primária, apresentavam concentrações séricas de ácido úrico> 5,5 mg/dl, enquanto esses níveis foram encontrados em apenas 30% das crianças com hipertensão arterial secundária e em 0% de crianças com pressão arterial normal. Portanto, o HC também está correlacionado com a hipertensão em crianças.

A HC também pode estar envolvida no desenvolvimento da pré-eclâmpsia. As concentrações séricas de ácido úrico são maiores em mulheres com pré-eclâmpsia do que em mulheres grávidas saudáveis. Várias alterações fisiológicas associadas à gravidez e pré-eclâmpsia podem, em teoria, levar à HC. No entanto, uma meta-análise descobriu que a uricemia não é um bom preditor de complicações materno-fetais no contexto da pré-eclâmpsia.

> Prevalência da hiperuricemia em doenças metabólicas

A HC também está associada à síndrome metabólica (SM) e diabetes tipo 2.

Estudos epidemiológicos identificaram uma correlação positiva entre uricemia e a prevalência de SM. Entre 1988 e 1994, essa prevalência apresentou aumento gradativo, passando de 18,9% nos indivíduos com uricemia <6 mg/dl para 70,7% naqueles com níveis ≥10 mg / dl. Essa associação foi independente de sexo, idade, consumo de álcool, índice de massa corporal e presença de hipertensão e diabetes.

Por outro lado, a prevalência dos componentes individuais da SM (HC, hipertrigliceridemia, HDL colesterol baixo, hipertensão) também aumenta com o aumento do ácido úrico sérico, exceto para obesidade abdominal, que diminui levemente em indivíduos com HC muito alto. (≥10 mg/dl). Em estudos observacionais prospectivos, descobriu-se que a HC prediz o risco de desenvolver SM e seus componentes individuais.

Vários estudos examinaram o efeito do sexo na associação entre CH e SM. Verificou-se que quanto mais elevados os níveis de CH, maior o risco de SM. Em uma meta-análise de 7 estudos de coorte prospectivos (n = 23.081 homens; 12.195 mulheres), a incidência de SM aumentou quase 5% nos homens e 9% nas mulheres, para cada aumento de 1 mg/dl de ácido úrico.

Devido a um aumento equivalente nas concentrações de ácido úrico, o risco de desenvolver SM foi maior em mulheres <52 anos do que em homens ou mulheres mais velhas. Em uma análise de 10.649 homens e 12.696 mulheres, foi encontrada uma associação entre uricemia e o risco de SM, significativamente mais forte em mulheres.

A ligação entre os níveis de ácido úrico e SM foi comprovada em crianças. Em adolescentes, essa relação é mais complexa. Em outro ensaio, a HC foi preditiva do desenvolvimento de SM em homens, mas não em mulheres, todos adultos mais velhos.

> Hiperuricemia como fator de risco para doenças metabólicas

Verificou-se que a HC está associada à resistência à insulina em mulheres e indivíduos obesos, enquanto essa associação não foi comprovada em homens não obesos, não diabéticos e sem DCV).

Vários estudos relataram um risco aumentado de diabetes 2 em pessoas com HC. Por outro lado, os componentes individuais da SM, exceto dislipidemia, são mais comuns em indivíduos com HC e diabetes 2. Várias metanálises concluíram que haveria uma relação dose-resposta.

Em uma meta-análise de 11 estudos observacionais de coorte, com um total de 42.834 participantes, concluiu-se que o risco de desenvolver diabetes 2 aumenta 17% para cada aumento de 1 mg/dl no ácido úrico sérico. No entanto, em uma meta-análise subsequente de 8 estudos de coorte prospectivos e 32.016 participantes, usando uma metodologia mais rigorosa, o risco de desenvolver diabetes 2 aumentou 6% para cada aumento de 1 mg/dl no ácido úrico sérico.

A associação entre os níveis de ácido úrico e diabetes 2 foi independente dos componentes séricos da SM. Por outro lado, uma análise europeia concluiu que o risco de desenvolver diabetes 2 aumenta em 20% para cada aumento de 1 mg/dl na concentração de ácido úrico. No entanto, os resultados de uma análise multivariada instrumental não confirmaram esse achado, lançando dúvidas sobre a existência de uma relação causal entre as duas condições.

> Hiperuricemia e doença cardiovascular

Estudos mais modernos encontraram uma associação significativa entre HC e várias DCVs. Essa associação foi mantida mesmo após ajustes para possíveis fatores de confusão. Os níveis séricos de ácido úrico estão significativamente associados à presença e gravidade da doença arterial coronariana, hipertrofia ventricular esquerda e fibrilação atrial, tanto em indivíduos saudáveis ​​quanto em hipertensos.

A HC é um fator de risco do infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular (AVC) e insuficiência cardíaca.

O estudo do coração de Brisighella também relatou uma correlação significativa entre os níveis de HC, hipertensão e aterosclerose (incluindo aumentos na espessura da íntima-média da carótida e velocidade da onda de pulso).

Os resultados de uma meta-análise relataram que a HC conferia um risco modesto, mas estatisticamente significativo, de acidente vascular cerebral e morte por acidente vascular cerebral em homens e mulheres, e que é um fator de risco independente para insuficiência cardíaca e resultados adversos em pacientes com insuficiência cardíaca existentes. HC também previu mortalidade em um ano em pacientes com insuficiência cardíaca aguda e efeitos adversos, bem como morte em pacientes com infarto agudo do miocárdio.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a HC foi significativamente associada à disfunção diastólica. Em particular, o valor prognóstico da concentração sérica elevada de ácido úrico está associado a níveis de peptídeo natriurético cerebral, um biomarcador comum em pacientes com disfunção ventricular esquerda.

Os valores prognósticos de urato sérico e peptídeo natriurético cerebral parecem ser independentes, mas a elevação combinada de ambos os biomarcadores no mesmo sujeito está associada a um pior prognóstico e pode ser usado para monitorar o curso clínico em pacientes com insuficiência cardíaca aguda.

A HC também está associada ao desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Por outro lado, os resultados de um estudo realizado em 173 pacientes com uricemia normal, HC e artrite gotosa mostram que a gota está associada à disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, mas o HC não está.

Além das principais DCV, a HC tem sido associada à doença arterial periférica e microvascular.

Sua suspeita de doença microvascular coronariana na ausência de "rubus miocárdico" na angiografia coronária. A mortalidade mais elevada em 1 ano está associada à HC após o tratamento percutâneo de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, em comparação com a doença arterial coronariana, na qual “rubor” miocárdico está presente na angiografia coronária. Prasad e colaboradores estudaram anormalidades da microcirculação coronária em mulheres na pós-menopausa e encontraram uma associação com HC e inflamação.

Em pacientes com altos escores de cálcio, um aumento no urato sérico foi encontrado com uma ligação independente entre HC assintomática e calcificação da artéria coronária, na ausência de DCV evidente. Em pacientes com aumento do índice de cálcio nas artérias coronárias, também foi encontrada associação com HC e depósitos assintomáticos de urato nas articulações, o que poderia explicar o aumento do risco de DCV em pacientes com “gota assintomática”.

Finalmente, uma associação longitudinal também foi descrita entre HC e aterosclerose periférica, incluindo o sistema vascular intra e extracraniano, e DCV e doença vascular periférica. Deve-se levar em consideração que o tratamento com diuréticos afeta diretamente a HC, ponto a ser levado em consideração no manejo das DCV.

Existem muitas evidências ligando a HC ao desenvolvimento de doença renal crônica (DRC).

Estudos na população em geral mostram que a HC é um fator de risco independente para o desenvolvimento de DRC. Da mesma forma, estudos realizados em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 mostraram que, nessas populações, a HC prediz o desenvolvimento de DRC, no entanto, nem todos os estudos mostraram essa associação.

Vários estudos em grande escala, realizados na população em geral, confirmaram que a HC prediz o desenvolvimento de insuficiência renal em estágio terminal e que sua presença durante o primeiro ano após o transplante renal prediz a perda do enxerto.

Evidências recentes também atribuem um papel ao HC perioperatório na patogênese da doença renal aguda em pacientes submetidos à cirurgia cardiovascular. Além disso, as evidências continuam a se acumular de que mesmo a HC leve se correlaciona com lesão renal precoce, conforme demonstrado pela albuminúria e anormalidades na ultrassonografia renal.

A insuficiência cardíaca é uma das questões mais importantes que sustentam o papel do ácido úrico sérico na DCV. As informações publicadas descrevem o aumento da incidência e pior prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca e HC.

Em particular, os efeitos negativos do ácido úrico sérico são independentes da diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG), uma vez que pelo menos 3 estudos mostraram um pior resultado clínico (mortalidade e hospitalização) em pacientes com insuficiência cardíaca e função renal normal.

Essas evidências são corroboradas pelo achado de uma superexpressão significativa da xantina oxidase em pacientes com insuficiência cardíaca, o que provoca um aumento do estresse oxidativo, que seria responsável por uma maior deterioração da função ventricular esquerda, em grande parte proporcional aos níveis de ácido úrico circulante.

O papel prognóstico da uricemia é apenas parcialmente suportado pelos resultados dos ensaios clínicos. O estudo OPT-CHF mostra uma melhora significativa nos resultados principais. em pacientes com HC tratados com oxipurinol, enquanto os resultados do estudo EXACT-HF, com alopurinol, não confirmaram isso.

A discrepância nos resultados dos 2 ensaios provavelmente se deve aos medicamentos utilizados, ao tamanho da amostra dos estudos e à falta de estratificação basal dos pacientes, visto que nem todos respondem da mesma forma à inibição da xantina oxidase.

> Terapia redutora do ácido úrico na prática clínica

As diretrizes europeias atuais recomendam iniciar a terapia de redução do ácido úrico com uma dose baixa e aumentá-la até que o nível sérico de ácido úrico desejado seja alcançado.

Em primeiro lugar, os autores recomendam revisar os medicamentos que o paciente está tomando que podem causar HC, como tiazidas e diuréticos de alça, para alterá-los se não houver contra-indicações.

Em segundo lugar, em indivíduos recebendo moduladores do sistema renina-angiotensina, os autores considerariam a mudança para drogas capazes de reduzir o ácido úrico sérico, independentemente de seu papel no bloqueio da angiotensina.

Para a maioria dos indivíduos, os medicamentos de escolha para reduzir o ácido úrico são os inibidores da xantina oxidase (IXO), como o alopurinol (100 e 900 mg/dia em adultos; crianças: até 400 mg/dia usando 10 a 20 mg/kg/dia ) e febuxostat (80 mg/dia, aumentado para 120 mg/dia). Esses medicamentos são indicados quando a deposição já ocorreu.

Raramente é recomendado para uso em crianças. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, recomenda-se o uso de doses mais baixas. Em pacientes com insuficiência hepática leve, está indicado 80 mg/dia, sem a necessidade de ajustes em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Nos EUA, a dose inicial aprovada de febuxostat é de 40 mg/dia, aumentando para 80 mg/dia naqueles que não atingem um nível de ácido úrico sérico <6 mg/dl, em pacientes com disfunção renal grave (ou seja, DRC), a dose diária máxima deve ser limitada a 40 mg/dia.

Dos medicamentos para redução do ácido úrico, aqueles considerados com maior eficácia comparativa são IXOs, enquanto os agentes uricosúricos não estão universalmente disponíveis e são principalmente recomendados, em combinação com IXOs ou, como o único tratamento em pacientes nos quais IXOs não estão disponíveis ou estão contra-indicados.

Foi relatado que o febuxostat é superior ao alopurinol em pacientes com gota, em termos de redução do urato sérico e da porcentagem de pacientes que atingem a uricemia alvo proposta pelas diretrizes.

Em relação à prevenção cardiovascular, as evidências ainda são controversas, mas sustentam um certo grau de prevenção cardiovascular em pacientes tratados com medicamentos redutores de urato, principalmente IXO, com algumas diferenças entre os diferentes medicamentos. O perfil benefício/risco da terapia para redução do ácido úrico é um aspecto importante a ser considerado no tratamento de pacientes assintomáticos.

As reações adversas graves do alopurinol variam de dermatite leve à síndrome de Stevens-Johnson.

Foi notificada morte cardíaca súbita entre doentes tratados com febuxostat (ensaio CARES e experiência pós-comercialização). Após revisão, concluiu-se que, até o momento, não há evidências conclusivas para apoiar o uso de IXO para a prevenção e tratamento do GH assintomático e não grave.

> Em hipertensão arterial

Vários estudos sugerem que o tratamento para reduzir o ácido úrico pode reduzir a pressão arterial em pessoas hipertensas com HC, especialmente se forem jovens, não apresentarem um longo histórico de hipertensão e apresentarem função renal relativamente preservada.

Outros estudos demonstraram que o alopurinol reduz significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica em crianças e adolescentes com hipertensão essencial recém-diagnosticada.

A diminuição ocorre nas pressões sistólica e diastólica. Por outro lado, os estudos sugerem que, se a pressão arterial estiver na faixa normal (<140/90 mmHg), o tratamento pode não reduzir a pressão arterial.

Em outros estudos de pacientes hipertensos com HC, o febuxostat não mostrou diferenças significativas com o placebo em termos de pressão arterial sistólica média ambulatorial de 24 horas. Mesmo resultado para a pressão arterial diastólica. No entanto, a análise de um subgrupo planejado de pacientes com função renal normal revelou que a pressão arterial sistólica foi significativamente reduzida após 6 semanas de tratamento com febuxostat.

Em um estudo recente em pacientes com DRC em estágio 3, a dose de 40 mg/dia de febuxostat não teve efeito sobre a pressão arterial ao longo de 2 anos de tratamento. Uma meta-análise de estudos prospectivos e retrospectivos, avaliando os efeitos do tratamento com alopurinol na pressão arterial, por 4 semanas, mostrou que o alopurinol reduziu significativamente as pressões sistólica e diastólica, em comparação com o grupo controle. Este efeito foi menor do que em outros estudos, mas a idade da população era diferente. No entanto, a boa qualidade das metanálises e seus estudos deve ser observada.

A maioria dos estudos incluídos na meta-análise não foi desenhada para medir o efeito do alopurinol na pressão arterial e, consequentemente, muitos dos estudos tinham pacientes com pressão arterial relativamente bem controlada.

Em outra meta-análise mais recente sobre o efeito da terapia de redução de ácido úrico na pressão arterial, o alopurinol diminuiu as pressões sistólica e diastólica em pacientes com HC.

> Em doença metabólica

Os efeitos adversos da HC podem ser evitados em parte pela redução dos níveis séricos de ácido úrico. O alopurinol (300 mg/dia) demonstrou reduzir o ácido úrico e melhorar a resistência à insulina e a inflamação sistémica. Da mesma forma, o febuxostat diminuiu os níveis de ácido úrico e melhorou a resistência à insulina em pacientes com gota.

Outro estudo no qual 200 g de frutose foram administrados ao longo de 2 semanas, o alopurinol evitou o aumento da pressão arterial e a incidência de SM diagnosticada recentemente, em comparação com homens que não receberam alopurinol. Ao mesmo tempo, nenhum efeito foi observado nos índices de avaliação do modelo homeostático (HOMA) ou jejum.

Os níveis de triglicerídeos plasmáticos puderam ser detectados. Além disso, em pacientes com fígado gorduroso não alcoólico, que faz parte do complexo MS, o alopurinol administrado por 3 meses melhorou significativamente os níveis séricos de alanina e aspartato transaminases, colesterol e triglicerídeos, em comparação com o placebo.

> Em doença cardiovascular

O controle dos níveis de ácido úrico com medicamentos apropriados pode ser benéfico para pacientes com DCV.

Um estudo retrospectivo de alopurinol relatou uma diminuição na incidência de acidente vascular cerebral e eventos cardiovasculares em pacientes adultos. Este tratamento melhorou o fluxo sanguíneo e a capacidade vasodilatadora periférica em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.

Outro estudo randomizado e controlado de alopurinol em comparação com placebo relatou melhora na disfunção endotelial em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Outro estudo mostrou que altas doses de alopurinol podem diminuir a mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana, reduzindo o estresse oxidativo vascular e melhorando a disfunção endotelial.

Por outro lado, uma revisão sistemática e meta-análise relataram que o tratamento com IXO de pacientes com risco de DCV melhorou a função endotelial e os marcadores de estresse oxidativo circulantes. No entanto, os autores encontraram várias limitações para esses estudos. Com o alopurinol, parece haver uma redução gradual do risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. A terapia mais longa, em indivíduos mais velhos, pode fornecer o benefício ideal.

Por outro lado, um estudo mostrou que a benzbromarona, um uricosúrico não afetado pela xantina oxidase, não melhora os parâmetros hemodinâmicos, incluindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo, frequência cardíaca e pressão arterial. No entanto, o tratamento com benzbromarona reduziu significativamente as concentrações séricas de ácido úrico e melhorou a insulinemia de jejum e o índice de resistência à insulina.

A superioridade dos IXOs pode ser explicada por seus múltiplos mecanismos de ação, que envolvem redução dos níveis séricos de ácido úrico e estresse oxidativo vascular, associados à diminuição dos níveis de ácido úrico intracelular. Não é o caso dos agentes uricosúricos (probenecida, benzbromarona e lesinurad) que afetam apenas o transporte de urato, sem qualquer efeito no sistema pró-oxidativo.

O ensaio FREED revelou que em adultos mais velhos com HC, "curiosamente", o febuxostat reduziu os eventos cerebrais, cardiovasculares e renais em 25%. Um recente estudo de coorte de base populacional encontrou uma redução modesta no risco de exacerbação da insuficiência cardíaca em pacientes com gota tratados com febuxostate em comparação com aqueles tratados com alopurinol.

Por outro lado, os resultados do estudo FEATHER (de febuxostat) realizado em pacientes com DRC estágio 3 relataram menos efeitos adversos importantes de DCV. Ambos os estudos foram realizados com febuxostat em dose baixa, apoiando assim uma interação favorável entre a redução de urato sérico e a seletividade IXO para a prevenção de DCV. Um estudo prospectivo (LEAF-CHF) do febuxostat está em andamento, investigando um possível benefício adicional na insuficiência cardíaca.

> Em doença renal

O tratamento com alopurinol ou febuxostat é eficaz na redução do ácido úrico em pacientes com DRC. Na HC assintomática, o alopurinol melhorou significativamente a função endotelial e a TFG estimada (eTFG), em comparação com o placebo.

Da mesma forma, os pacientes com hipertensão e HC assintomático, tratados com febuxostat, experimentaram uma melhora mais pronunciada na eTFG e maior supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona do que os controles.

Em estudos com pacientes com DRC, o alopurinol retardou a progressão da doença, reduziu a probabilidade de insuficiência renal (com doses mais altas de alopurinol) e melhorou as medidas de risco cardiovascular. Também foi descoberto que atinge a uricemia alvo (<6 mg/ dL) e reduz o risco de progressão da doença renal em 37%. O tratamento com febuxostat demonstrou reduzir a progressão da deterioração da eTFG em pacientes com DRC.

Embora alguns estudos não tenham demonstrado proteção renal, pode ser porque o grupo de controle não apresentou progressão da doença renal durante o período de duração do estudo.

Até o momento, o maior estudo prospectivo randomizado, com pacientes com DRC estágio 3, mostrou que, em comparação com o placebo, o febuxostat mitigou o declínio da função renal, devido à diminuição da HC assintomática, mas apenas em pacientes sem proteinúria e com um nível bastante elevado eGFR (52 mL/min). O efeito protetor renal fornecido pelo febuxostat foi posteriormente confirmado no estudo FREED e em outros estudos importantes.

No entanto, estudos demonstraram que a redução do ácido úrico não traz nenhum benefício para a progressão da DRC em indivíduos hiperuricêmicos. Mas, em muitos desses ensaios, o grupo de controle não conseguiu mostrar a progressão da doença renal durante o período do ensaio.

De fato, nos trabalhos em que houve uma progressão significativa no grupo controle, o uso do IXO foi uniformemente protetor. Isso justifica a intervenção terapêutica com o objetivo de diminuir o ácido úrico em indivíduos com HC e DRC estágio 3 ou superior, que apresentam sinais de progressão da atividade renal. De qualquer forma, os autores alertam para a necessidade de mais pesquisas.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti