A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é uma condição crônica relacionada ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago que leva a sintomas incômodos (classicamente, azia e regurgitação).

Nos Estados Unidos, é o distúrbio gastrointestinal mais prevalente. Além de um comprometimento significativo na qualidade de vida, as complicações potenciais da DRGE incluem estenose, disfagia, esofagite, esôfago de Barrett e adenocarcinoma do esôfago.

A produção de ácido desempenha um papel crítico no desenvolvimento da azia. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) diminuem a produção de ácido e são a base do tratamento da DRGE.

No entanto, uma porcentagem significativa de pacientes com sintomas de DRGE não responde aos IBPs. Estima-se que aproximadamente 30% dos pacientes com diagnóstico presumido de DRGE apresentarão falta de melhora sintomática, parcial ou totalmente, apesar do tratamento com IBP.

Os sintomas refratários da DRGE são um tópico desafiador, mas importante, com diagnóstico, tratamento e manejo potencialmente caros. No entanto, é necessário delinear os sintomas refratários da DRGE (por exemplo, azia ou regurgitação) que podem não estar relacionados à DRGE. Este artigo se concentra no reconhecimento da DRGE refratária e dos sintomas da DRGE refratária, no diagnóstico diferencial e no papel dos testes diagnósticos e das opções de tratamento.

A DRGE pode ser subdividida em doença do refluxo erosiva ou doença do refluxo não erosiva (DRGE-NE) com base nos achados endoscópicos. Ambos os tipos apresentam sucesso variável com a terapia IBP. Pacientes com DRGE-NE não apresentam achados de esofagite na endoscopia, mas apresentam sintomas típicos de DRGE, com um tempo de exposição ao ácido esofágico geralmente alto no monitoramento do pH.

Em um estudo, os pacientes com DRGE-NE, representando até 70% da população com DRGE, tiveram uma taxa de resposta efetiva inferior à terapia com IBP uma vez ao dia em 4 semanas em comparação com pacientes com esofagite erosiva (37% vs. 56%, respectivamente), com um estudo semelhante mostrando resultados comparáveis.

Pacientes com tempo normal de exposição ao ácido, mas com Índice de Sintomas (IS) ou Probabilidade de Associação de Sintomas (PAS) positivos são classificados como hipersensíveis ao refluxo. Se a azia continuar sendo o sintoma predominante, mas o IS e a PAS forem normais, os pacientes serão classificados como azia funcional de acordo com os critérios de Roma IV.

Ambos os distúrbios funcionais do esôfago são a etiologia dos sintomas persistentes na DRGE refratária em até 90% dos pacientes. Frequentemente, há uma DRGE típica concomitante a esses 2 distúrbios funcionais do esôfago.

De acordo com um estudo, em 75% dos pacientes com DRGE refratária ao tratamento uma vez ao dia com IBP, 62,5% apresentavam azia funcional e 12,5% hipersensibilidade ao refluxo. Dada essa prevalência de doença esofágica funcional sobreposta, os tratamentos devem ser direcionados à neuromodulação, terapia psicológica e terapia complementar, em oposição a um aumento nos medicamentos anti-refluxo ou intervenções cirúrgicas ou endoscópicas.

Para complicar ainda mais a definição de DRGE refratário, estão as respostas diferenciais dos sintomas típicos da DRGE à terapia com IBP. A azia responde mais do que a regurgitação ao tratamento com IBP, e a regurgitação provavelmente desempenha um papel importante na DRGE sintomática.

Além disso, a opinião dos especialistas varia sobre se a falha de uma dose padrão de terapia com IBP uma vez ao dia ou a falta de resposta parcial à dose de duas vezes ao dia deve ser considerada uma falha no tratamento.

Para os fins deste artigo, a DRGE refratária será definida como uma resposta inadequada dos sintomas após pelo menos 8 semanas de tratamento com IBP duas vezes ao dia. Uma vez que haja suspeita de DRGE refratária, o diagnóstico diferencial desses sintomas deve ser explorado.

Os especialistas estimam que mais de dois terços dos pacientes encaminhados a um gastroenterologista com sintomas refratários de DRGE à terapia com IBP não têm DRGE. Um estudo mostrou que até 63% dos pacientes refratários com DRGE relatam sintomas que não podem ser correlacionados com a DRGE. O diagnóstico diferencial da DRGE refratária pode ser dividido de acordo com a etiologia.

> Supressão de ácido insuficiente ou aumento do refluxo

• Conformidade e tempo do inibidor da bomba de prótons.

Dois estudos observacionais descobriram que apenas 53,8% e 67,7% dos pacientes, respectivamente, cumpriram a prescrição de IBP em pelo menos 80% das vezes.

O momento da medicação também demonstrou ser um grande problema com a terapia com IBP. O tempo ideal é de 30 a 60 minutos antes das refeições. Um estudo revelou que apenas 46% dos pacientes receberam IBPs no momento certo.

Outro estudo relatou que 36% dos médicos não dão instruções ou dão instruções inadequadas aos pacientes quanto ao tempo de terapia com IBP. Uma primeira etapa econômica e gerencial inclui uma discussão sobre a conformidade com a medicação junto com a educação sobre o momento certo.

• Polimorfismo do citocromo P450 2C19.

Os IBPs são significativamente metabolizados pela enzima hepática citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Existem três genótipos possíveis para esta enzima: metabolizadores rápidos, metabolizadores intermediários e metabolizadores fracos.

Estudos indicam que a taxa de resposta aos IBPs varia entre os 3 grupos, com 52,2% dos metabolizadores extensos, 56,7% dos metabolizadores intermediários e 61,3% dos metabolizadores fracos respondendo efetivamente.

Por outro lado, os pacientes que eram metabolizadores rápidos tinham 66% mais probabilidade de apresentar sintomas refratários com IBPs em dose padrão em comparação com metabolizadores fracos. Quase todos os estudos foram realizados com terapia IBP uma vez ao dia.

No entanto, em um estudo descobriu que após 8 semanas de terapia para metabolizadores intermediários e rápidos, a terapia com IBP duas vezes ao dia foi associada a uma resposta de sintomas sustentada significativamente maior em comparação com a terapia uma vez ao dia, sem diferença. no grupo de metabolizadores fracos, sugerindo que o metabolismo do IBP pode desempenhar um papel na DRGE refratária.

• Refluxo levemente ácido ou não ácido. Duas análises multivariadas postularam que episódios de refluxo de propagação proximal com uma composição mista de líquido e gás estão significativamente associados aos sintomas, independentemente do pH do refluxo.

O refluxo ácido fraco é definido como qualquer evento de refluxo em que o pH esofágico cai 1 unidade ou mais, mas ainda é menor que 4, conforme medido pela impedância do pH. O mecanismo pelo qual o refluxo ácido ou não ácido fraco pode causar sintomas não é totalmente compreendido, mas acredita-se que seja uma combinação de tensão mecânica e / ou conteúdo de refluxo.

• Refluxo ácido noturno.

É extremamente comum, conforme experimentado por até 80% dos pacientes que recebem terapia com IBP duas vezes ao dia. Um estudo demonstrou a eficácia dos antagonistas do receptor da histamina-2 (H2RA) à noite junto com omeprazol 20 mg duas vezes ao dia para eliminá-lo quase completamente.

No entanto, outro estudo mostrou escores de gravidade de sintomas semelhantes, independentemente de o paciente ter sido tratado com ranitidina, apesar da redução do refluxo noturno. Atualmente, não há evidências suficientes de que por si só seja uma causa importante de DRGE refratária.

• Doença de refluxo gastroesofágico ignorada. Os testes atuais para DRGE têm limitações e podem levar a um diagnóstico incorreto. O teste com cateter pode ser desconfortável e pode limitar os padrões típicos de alimentação do paciente, levando a padrões de refluxo ácido incomuns e aumentando a possibilidade de resultados falsos negativos. Embora o monitoramento ambulatorial do pH tenha mostrado reduzir o desconforto do paciente, resultados falsos negativos foram relatados em até 30% das vezes.

• Bolsa de ácido. Uma bolsa de ácido se refere a um acúmulo pós-prandial de ácido gástrico forte próximo à junção gastroesofágica que não se mistura com a comida. Uma bolsa de ácido pode migrar para o esôfago logo após a ingestão, causando possíveis sintomas de refluxo. O uso de IBP pode reduzir o tamanho dessa bolsa e aumentar o pH gástrico. No entanto, não se sabe o quanto a bolsa de ácido contribui para a DRGE refratária.

• Refluxo duodenogastroesofágico. O refluxo duodenogastroesofágico (RDGE) refere-se ao refluxo do conteúdo duodenal através do estômago e no esôfago. Os ácidos biliares podem desempenhar um papel na RDGE refratária por meio de refluxo fracamente ácido ou não ácido. As formas mais graves de RDGE demonstraram ter refluxo ácido e conteúdo biliar em comparação com as formas menos graves.

> Distúrbios funcionais

Os distúrbios gastrointestinais funcionais são definidos como distúrbios sintomáticos sem etiologia orgânica óbvia.

Os critérios de Roma IV definem azia funcional como dor retroesternal episódica por pelo menos 3 meses sem evidência de refluxo ou distúrbio de motilidade subjacente, conforme mostrado por pH normal e testes de endoscopia gastrointestinal alta, com uma associação negativa entre sintomas e eventos de refluxo. Estima-se que cerca de 60% dos pacientes classificados como DRGE refratários seriam qualificados para azia funcional.

O mecanismo subjacente da azia funcional não é totalmente compreendido, mas acredita-se que esteja relacionado em parte à hipersensibilidade ao refluxo. Essa hipersensibilidade é definida como um aumento da sensibilidade esofágica a diversos estímulos químicos, mecânicos, elétricos e de temperatura, que podem estar relacionados à sensibilização do sistema nervoso entérico ao ácido por meio de espaços intracelulares dilatados.

Pacientes com DRGE refratário demonstraram ter um aumento da sensibilidade à dor tanto para estimulação mecânica quanto elétrica. Ambos são amplificados pelo estresse psicológico. O estresse significativo da vida previu aumento da gravidade e dos sintomas de azia em geral.

> Diagnósticos alternativos não relacionados à doença do refluxo gastroesofágico

Existem várias doenças não-DRGE que devem ser consideradas para um paciente com sintomas refratários aos IBP, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison, doenças autoimunes da pele e esofagite induzida por comprimidos. Os seguintes distúrbios que podem causar azia e / ou regurgitação merecem atenção especial.

• Esofagite eosinofílica.

A esofagite eosinofílica (EE) é uma consideração clínica importante em qualquer paciente com DRGE refratário.

Embora a DRGE seja uma etiologia potencial e o uso de IBP possa melhorar a EE, é provável que haja também um componente alergênico ou alérgeno alimentar mediado por uma liberação de citocinas de células Th2.

O diagnóstico é feito por biópsia, que revela mais de 15 eosinófilos por campo de grande aumento. Diferenciar essa condição da DRGE pode ser desafiador, pois eles compartilham sintomas, ambos podem estar associados à eosinofilia e podem responder à terapia com IBP. Dada a maior incidência de EE, o American College of Gastroenterology atualmente recomenda endoscopia com biópsia esofágica para todos os pacientes com DRGE refratário para descartar EE.

• Acalasia. A acalasia é um distúrbio raro de dismotilidade esofágica caracterizada por aperistalse, um esfíncter esofágico inferior hipertensivo e uma incapacidade do esfíncter esofágico inferior de relaxar.

O paciente frequentemente se queixa de disfagia sólida e líquida, regurgitação e, às vezes, azia. Alguns pacientes relatam apenas sintomas de azia refratários à terapia com IBP, na qual a azia é na verdade comida e líquidos retidos acima do esfíncter esofágico inferior. Esse diagnóstico pode ser feito com endoscopia gastrointestinal alta e pode ser confirmado por manometria esofágica.

• Gastroparesia. A gastroparesia é caracterizada por um retardo no esvaziamento gástrico para o intestino delgado, levando ao aumento do refluxo. Os sintomas geralmente incluem dor epigástrica, saciedade precoce, distensão pós-prandial e náusea.

Um estudo revelou que pacientes com DRGE resistentes ao tratamento com esofagite erosiva tinham maior probabilidade de retardo do esvaziamento gástrico em comparação com pacientes com esofagite erosiva, mas sem sintomas.

Se houver algum sintoma de alerta (disfagia, perda de peso, anemia por deficiência de ferro, sangramento), o American College of Gastroenterology recomenda que esses pacientes primeiro se submetam à endoscopia gastrointestinal alta para descartar esôfago de Barrett, estenose e malignidade, entre outras condições.

Quando um paciente exibe sintomas típicos de DRGE, como azia e refluxo, sem sintomas de aviso, é razoável iniciar empiricamente um tratamento com IBP em dose única pela manhã, antes do café da manhã.

Os médicos também devem buscar modificações no estilo de vida de seus pacientes para emagrecer, parar de fumar, elevar a cabeceira da cama e evitar o decúbito lateral direito. Se essas intervenções falharem, é importante verificar a adesão do paciente à terapia com IBP e garantir o momento apropriado de administração.

Se essas intervenções continuarem a falhar, os pacientes devem iniciar a terapia com IBP duas vezes ao dia. Se os pacientes permanecerem sintomáticos após 8 semanas, eles serão classificados como DRGE refratário e deverão prosseguir com o teste de diagnóstico endoscópico.

> Endoscopia digestiva alta

A endoscopia permite a visualização para determinar a presença de esofagite, auxiliando o médico no diagnóstico diferencial. Também permite a exclusão de outros transtornos. O tratamento inicial cuidadoso permite uma abordagem diagnóstica adequada para o paciente com DRGE refratário.

Na ausência de esofagite óbvia, as biópsias do esôfago podem ser úteis, especialmente quando há disfagia concomitante para ajudar a descartar esôfago de Barrett, líquen plano ou EE. Deve-se prestar atenção especial a uma hérnia hiatal e a um possível esfíncter esofágico inferior enrugado durante endoscopia para avaliar acalasia ou possível dismotilidade. Avaliar o estômago quanto à retenção de alimentos também pode ajudar a identificar o potencial de gastroparesia.

> Teste de refluxo

Quando há um relato de azia ou regurgitação sem esofagite evidente na endoscopia e sintomas persistentes apesar da terapia com IBP, o teste de pH deve ser concluído para determinar a função do refluxo ácido.

Tanto por um teste de pH de cateter ou por um teste de pH sem fio colocado durante a endoscopia, o teste de pH deve ser realizado sem medicamentos anti-refluxo para avaliar o estado nativo da produção de ácido gástrico.

Quando isso pode ser feito, a cápsula de pH sem fio é preferida, pois oferece 48 a 96 horas de pHmetria com proposta de redução do cateter transnasal que pode limitar hábitos alimentares e atividades, o que pode levar a diagnósticos errados.

> Teste de impedância-pH

Para pacientes com DRGE conhecida por endoscopia anterior ou teste de pH com sintomas de rompimento, o teste de pH de impedância intraluminal multicanal (IIM) deve ser considerado para avaliar o papel do conteúdo fracamente ácido ou não ácido.

Dado o diagnóstico estabelecido de DRGE, este teste deve ser concluído com terapia com IBP para determinar o papel do refluxo de escape. Dos pacientes testados para IIM, 25% terão SI ou SAP positivo para refluxo não ácido, desencadeando sua DRGE refratária. Nos pacientes com manifestações extraesofágicas, constatou-se que a presença de azia, asma e índice de massa corporal maior que 25 tinham alta probabilidade de refluxo, sendo recomendado que esses pacientes fizessem o teste MII durante a terapia.

> Manometria esofágica de alta resolução

Embora não seja um teste de primeira linha para DRGE refratário, a manometria esofágica de alta resolução tem um papel na definição de mimetizadores de DRGE, incluindo acalasia, síndrome de ruminação e arroto supragástrico. A azia é observada em até 35% dos pacientes com acalasia e, portanto, deve ocupar lugar de destaque no diagnóstico diferencial da possível etiologia da DRGE refratária.

> Teste de esvaziamento gástrico

Para pacientes com suspeita de gastroparesia, um teste de esvaziamento gástrico deve ser realizado para ajudar a confirmar esse diagnóstico. Se confirmado, é improvável que o aumento da dose de IBP seja útil, mas modificações na dieta e possíveis procinéticos podem ajudar a melhorar a motilidade gástrica, o que pode diminuir os sintomas de refluxo.

> Inibidores da bomba de prótons

Para pacientes com endoscopia, teste de pH ou teste de impedância anormais compatíveis com o refluxo como etiologia dos sintomas, os IBPs são a base da terapia. Deve ser dada atenção especial aos pacientes com uma possível isoenzima CYP2C19 que causa metabolismo rápido. Embora esse teste não seja atualmente custo-efetivo, uma estratégia é usar medicamentos que não sejam metabolizados exclusivamente pelo CYP2C19 (ou seja, rabeprazol ou esomeprazol). Para pacientes com resposta parcial à terapia com IBP, a transição para IBPs independentes de CYP2C19 é uma etapa razoável.

> Antagonistas do receptor da histamina-2

Os antagonistas do receptor H2 podem ser administrados a pacientes que respondem aos IBPs e apresentam sintomas noturnos. Dada sua eficácia, apesar da ingestão de alimentos, os antagonistas do receptor H2 servem como uma opção para reduzir os sintomas noturnos.

> Antiácidos com alginato

Los antiácidos con alginato actúan formando una barrera mecánica entre el contenido gástrico y el esfínter esofágico inferior cuando se exponen al ácido gástrico. Con esta capacidad para formar una barrera, los antiácidos con alginato han encontrado utilidad para controlar la pirosis y la regurgitación posprandiales. Para los pacientes con respuesta parcial a los IBP, la adición de antiácidos con alginato sirve como un complemento útil.

> Neuromoduladores

Para pacientes com hipersensibilidade ao refluxo ou azia funcional, os medicamentos destinados a diminuir as vias de processamento da dor do sistema nervoso central podem ajudar com esses sintomas refratários.

Tanto os antidepressivos tricíclicos quanto os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem diminuir a sensibilidade esofágica. Em um estudo que comparou placebo, fluoxetina e omeprazol para DRGE refratário, a fluoxetina reduziu a incidência de azia em relação ao placebo ou omeprazol.

> Fundoplicatura transoral sem incisão (do inglês, transoral incisionless fundoplication - TIF)

Como um método para envolver endoscopicamente parte do fundo ao redor da junção gastroesofágica, a TIF se tornou o método endoscópico mais estudado. No estudo TEMPO, o TIF foi considerado superior à terapia com IBP em altas doses em 60 pacientes definidos como respondedores parciais à terapia com IBP seguidos por 6 meses para o desfecho primário de melhora da regurgitação.

> Ablação por radiofrequência

Dados de séries de casos mostraram melhora dos sintomas em pacientes com DRGE refratária. Em uma análise prospectiva, o fornecimento de energia por radiofrequência foi realizado e o desfecho primário mostrou uma normalização da qualidade de vida relacionada à saúde da DRGE em 70% ou mais dos pacientes em 10 anos.

Esses achados são limitados pela falta de dados controlados e pela falta de evidências fisiológicas sobre as alterações do refluxo. Atualmente, não há evidências suficientes para defender a ablação por radiofrequência em pacientes com DRGE refratário. Mais estudos são necessários para determinar seu papel no tratamento e eficácia em longo prazo.

> Fundoplicatura laparoscópica

A fundoplicatura de Nissen é uma ferramenta importante no tratamento dos sintomas típicos da DRGE que respondem à terapia com IBP. Os preditores de resposta a cirurgias anti-refluxo incluem melhora de pelo menos 50% dos sintomas com terapia com IBP, adesão a medicamentos anti-refluxo, presença de sintomas típicos de DRGE e achados objetivos de refluxo ácido.

A resposta insatisfatória ao tratamento com IBP é um fator de risco independente para a não resposta à cirurgia anti-refluxo. Sem as métricas de resposta citadas, cuidados devem ser tomados na seleção de pacientes com DRGE refratário para cirurgia anti-refluxo.

Em um recente estudo randomizado, controlado e multicêntrico, os pacientes com DRGE induzido por refluxo refratário foram randomizados para 3 braços. Fundoplicatura laparoscópica mais omeprazol (67%) foi superior (medido pela escala de qualidade de vida relacionada à DRGE) ao tratamento médico ativo com baclofeno mais omeprazol (28%) e omeprazol sozinho (12%).

> Aumento do esfíncter magnético

Cirurgias anti-refluxo minimamente invasivas têm oferecido novas modalidades para terapia anti-refluxo, incluindo aumento do esfíncter magnético, que é posicionado ao redor do esfíncter esofágico inferior e permite a passagem do bolo alimentar e a capacidade de arrotar como uma vantagem sobre a fundoplicatura cirúrgica.

As limitações de seu uso generalizado na DRGE refratária incluem a falta de dados prospectivos ou randomizados e a falta de poder para um resultado primário de melhora nos dados fisiológicos, não apenas resultados relatados pelo paciente.

A DRGE refratária é um distúrbio comum visto tanto na atenção primária quanto nas clínicas de gastroenterologia. Quando os sintomas ocorrem, uma história completa pode ajudar a determinar os sintomas de alarme que requerem endoscopia, patologia não-DRGE ou doença esofágica funcional.

Quando os sintomas são persistentes, testes invasivos geralmente são realizados para avaliar sinais objetivos de refluxo e descartar etiologias de regurgitação ou sintomas de azia não relacionados à DRGE.

O teste dos parâmetros de refluxo pelo teste de pH tradicional ou teste IIM deve ser considerado para avaliar o refluxo ou o conteúdo fracamente ácido ou não ácido. Com sintomas preditivos de resposta parcial à terapia com IBP, achados objetivos de refluxo, possível hérnia hiatal mecânica e adesão à medicação, a fundoplicatura cirúrgica tem um papel no manejo do refluxo patológico com achados objetivos. A cirurgia minimamente invasiva e as opções endoscópicas ainda precisam demonstrar o manejo de longo prazo dos parâmetros de pH.

É importante ressaltar que a prevalência esmagadora de distúrbios esofágicos funcionais com DRGE não deve ser subestimada e, nessas situações, a terapia direcionada à neuromodulação, assim como a terapia comportamental, tem maior probabilidade de ter eficácia em longo prazo e evitar a necessidade de cirurgias desnecessárias ou aumento dos medicamentos anti-refluxo.