Transtornos da motilidade gastrointestinal compreendem principalmente a síndrome do intestino irritável (SII) e a dispepsia funcional. Globalmente, os casos têm aumentado e interferem cada vez mais na qualidade de vida dos pacientes. Eles estão constantemente preocupados com hábitos alimentares, inchaço abdominal, estresse emocional devido a hábitos intestinais alterados, consumo de medicamentos e absenteísmo no trabalho.

O eixo intestino-cérebro-microbiota conecta o sistema psicológico e neurológico ao intestino, seus ocupantes e atividades metabólicas, neuro-hormonais e imunológicas. As bactérias no trato gastrointestinal afetam o metabolismo do regulador chave serotonina. Por essa razão, infecções no intestino são responsáveis pelos sintomas psicológicos em distúrbios de interação intestino-cérebro.  Ademais, mudanças na fisiologia intestinal resultam em sintomas do sistema nervoso, enquanto também se aplicam ao contrário. Para apoiar isso, Aziz et al., (2021) afirmaram que os transtornos psicossomáticos, incluindo a depressão, têm duas vezes mais chances de exibir sintomas gastrointestinais de SII. Isso explica a via bidirecional do eixo intestino-cérebro. 

Figura 1: Eixo intestino-cérebro. Imagem adaptada Acharekar e colaboradores (2022).

O eixo cérebro-intestino tem sido um tópico de interesse mais recente na fisiopatologia desses distúrbios. A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é um regulador chave do eixo intestino-cérebro, e mais de 90% dela é encontrada no trato gastrointestinal. É derivada do triptofano, um aminoácido essencial. No trato gastrointestinal, é produzida pelas células enterocromafins e pelos neurônios serotoninérgicos do sistema nervoso entérico, enquanto no sistema nervoso central, é produzida apenas pelos neurônios serotoninérgicos.

Figura 2: Biossintese da serotonina. Imagem adaptada Acharekar e colaboradores (2022).

A serotonina aumenta a motilidade intestinal, e seus níveis alterados são parcialmente responsáveis pela inflamação intestinal. Portanto, os medicamentos serotoninérgicos tornaram-se populares no manejo da motilidade GI retardada. Abordagens de tratamento conhecidas incluem modificação do estilo de vida, mudanças na dieta, medicamentos complementares e alternativos e terapias psicológicas e comportamentais. Os fármacos utilizados no manejo incluem antiespasmódicos, secretagogos intestinais, antidiarreicos, laxantes, agonistas opioides, probióticos e, para casos refratários ou graves, antidepressivos.

Os antidepressivos tricíclicos (ATC) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) mostraram evidências clínicas de melhoria dos sintomas na SII predominante de constipação (SII-C). No entanto, ainda são necessárias informações claras e detalhadas sobre esses agentes farmacológicos. Com isso, Acharekar e colaboradores (2023) desenvolveram uma revisão sistemática para avaliar a eficácia e segurança dos ISRSs no manejo dos transtornos da motilidade gastrointestinal.

Para isso, utilizaram o PubMed, o PubMed Central (PMC) e as bases de dados do Medline para obter os dados. Metanálises, revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e revisões foram incluídos e analisados.

Dos 19.240 estudos, 23 foram extraídos e, após uma avaliação de qualidade apropriada, foram utilizados na revisão sistemática. Eles incluíram duas metanálises, quatro revisões sistemáticas, dois ensaios clínicos randomizados e 15 artigos de revisão.

No ensaio clínico randomizado de alta qualidade (RCT) realizado por Kreiter e colaboradores (2021), 14 pacientes com SII foram agrupados em placebo (n=9) e escitalopram (n=5). Eles mostraram um efeito positivo na melhoria tanto dos sintomas físicos quanto de humor. Em outro RCT, Talley et al., (2015) incluíram 292 indivíduos com dispepsia funcional, os quais foram designados para três grupos - placebo (n=97), amitriptilina (n=97) e escitalopram (n=98). Eles demonstraram que as taxas de alívio foram maiores no segundo fármaco (53%). No entanto, dos três grupos, nenhum foi capaz de aliviar significativamente o esvaziamento gástrico ou a saciedade relacionada à refeição. Porém, aqueles com esvaziamento gástrico retardado exibiram alívio no grupo do escitalopram em comparação com o placebo.

Uma revisão sistemática, Qin et al., (2020) incluíram 12 estudos sobre antidepressivos, com 948 pacientes com SII. A razão de risco (RR) para alívio geral dos sintomas foi de 1,56 com um intervalo de confiança (IC) de 95% (1,19-2,04) e p<0,05. Em outra revisão sistemática de Black et al., (2020) que incluiu 10 RCTs sobre ATCs e cinco sobre ISRSs, os primeiros (RR=0,66, IC 95% 0,53-0,83, p=0,77) mostraram maior benefício. Embora ambos apoiaram o uso de antidepressivos, ao escolher o tipo, os ATCs parecem ser os mais prováveis de serem prescritos em vez dos ISRSs.

Gewandter et al., (2018) em uma revisão sistemática, destacaram o alívio da dor abdominal na SII quando a terapia farmacológica é utilizada. Para apoiar isso, eles incluíram os resultados de seis RCTs que combinaram os ISRSs junto com outras opções farmacológicas. No entanto, é importante ressaltar que o estudo incluiu apenas sintomas de dor e não pode fornecer evidências conclusivas para o alívio dos sintomas globais da SII. Scaciota e colaboradores (2021) publicaram dados enfatizando a eficácia de antidepressivos (ATCs e ISRSs) na SII em uma revisão sistemática. Eles estudaram 15 RCTs, dos quais 11 com 750 sujeitos foram interpretados para uma avaliação geral de alívio, e os resultados foram RR=1,57, IC 95%=1,23-2,0.

Em uma metanálise, Ford e colaboradores (2019) incluíram 18 RCTs (11=TCAs, 6=SSRIs, 1=ambos) para antidepressivos com 1.127 pacientes comparados com placebo ou terapia psicológica. Eles demonstraram a eficácia ISRSs e sugeriram que pode ser uma estratégia terapêutica ao controle da SII. Xie et al., (2015) realizaram uma metanálise que incorporou seis ensaios para SSRIs que tinham um total de 371 sujeitos, e os resultados obtidos mostraram sintomas melhorados de SII com RR=1,38, IC 95%=0,83-2,28, p=0,01% e I=57%. Quando comparados com ATCs, os ensaios com ISRSs apresentaram maior heterogeneidade e, portanto, foram menos propensos a fornecer evidências fortes para seu uso.

Enquanto os estudos acima ajudaram a entender a eficácia dos ISRSs para sintomas gastrointestinais da SII, uma revisão de Törnblom et al., (2018) destacou que esses fármacos também aliviaram os sintomas de humor acompanhantes, incluindo ansiedade, depressão e angústia psicológica.

Por fim, os efeitos adversos comuns observados foram dor de cabeça, sono ruim, ansiedade e náusea. Embora os ISRSs demonstrem uma eficácia menor do que os ATCs, eles foram mais toleráveis e apresentaram taxas significativamente mais baixas de descontinuação. O fato de não possuírem efeitos colaterais anticolinérgicos, cardiovasculares e neurológicos vistos nos TCAs os torna uma escolha preferida.

Sendo assim, os SSRIs mostraram efeitos terapêuticos promissores e seguros na melhoria dos sintomas globais dos distúrbios da motilidade gastrointestinal. O diagnóstico precoce e a classificação apropriada nos subtipos de SII são cruciais para decidir a terapia farmacológica. As terapias direcionadas à serotonina são fundamentais no manejo da SII, principalmente naqueles com polimorfismo anormal do SERT.