Os medicamentos anticonvulsivos (MAC) são a pedra angular do tratamento de pacientes com epilepsia. O arsenal de fármacos entre os que elegem ajuda para adaptar o tratamento na epilepsia e em outras circunstâncias, como transtornos psiquiátricos e tratamento da dor.

Os desafios com todos estes medicamentos são numerosos e justificam um conhecimento detalhado de suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas. O monitoramento terapêutico de medicamentos (MTM) pode ser utilizado para determinar e ajustar a variabilidade farmacocinética e as interações dos fármacos, e assim facilitar a doseficação em cada paciente. No entanto, a evidência de nível A indicou que o MTM não proporcionoubenefícios no tratamento de pacientes com epilepsia de forma geral, e em uma revisão Cochrane não encontrou evidência clara que respalde seu uso rotineiro. Por tanto, é importante saber como utilizar o MTM corretamente em situações clinicamente relevantes.

Por isso, Landmark e colaboradores (2023) tiveram como propósito desenvolver um documento educativo abordando três objetivos de plano de estudos da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE), com base na literatura e na experiência clínica para demonstrar: conhecimentos de farmacocinética e farmacodinâmica; conhecimentos sobre o monitoramento adequado dos níveis séricos dos MAC; e conhecimentos sobre interações medicamentosas.

Espectro da atividade: No geral, o espectro da atividade dos MAC varia; a maioria dos medicamentos possuem indicação aprovada como terapia complementar em crises focais, e segundo a experiência clínica, as indicações podem ampliar-se, como por exemplo para lamotrigina e levetiracetam. As benzodiazepinas e o ácido valproico geralmente estão indicados nas epilepsias generalizadas. 

A maioria dos fármacos que se utilizam atualmente no tratamento da epilepsia previnem seus sintomas (convulsões) e não na doença subjacente. Por isso, o uso do termo “medicamentos anticonvulsivos” para descrevê-los.

> Inibição dos canais iônicos dependentes de voltagem

O principal mecanismos de ação da fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, lamotrigina e lacosamida é o bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem, o que previne ativação neuronal repetitiva.

Esse bloqueio também contribui para a atividade de felbamato, rufinamida, topiramato, zonisamida e cenobamato. A etosuximida reduz o fluxo de íons de cálcio através de canais de cálcio tipo T, inibindo o ritmo talâmico nas descargas de picos e ondas das crises de ausência. A gabapentina e a pregabalina também exerceram seus efeitos mediantes a união de canais de cálcio ativados por voltagem. 

> Efeitos sobre objetivos GABAérgicos

Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, Diazepam e midazolam) e barbitúricos (fenobarbital e primidona) são moduladores alostéricos de receptores GABA_A; Sua união ao receptor melhora a influência de cloreto em resposta ao GABA e a polarização da membrana. Fenobarbital e primidona em doses altas também podem atuar como agonistas de receptores GABA_A, limitando seu uso (por risco de sobredose/morte).

A modulação alostérica também é um mecanismo de ação de estiripentol, felbamato, topiramato, ganaxolona e cenobamato. Vigabatrina e tiagabina aumentam o acúmulo de GABA no cérebro por inibição irreversível de sua degradação pela GABA transaminase ou pelo bloqueio de sua recaptação em neurônios pré-sinápticos e glía, respectivamente.

> Efeitos sobre objetivos glutamatérgicos

Dois tipos de receptores glutamatos possuem um papel na geração e propagação de convulsões: os receptores de afla-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazol-propiónico (AMPA). São inibidos seletivos e de forma não competitiva por perampanel, e o bloqueio dos receptores tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) contribui para atividade farmacológica de felbamato e topiramato. Levetiracetam e brivaracetam se unem a uma proteína da vesícula sináptica 2A (SV2A) localizada pré-sinapticamente, modulando a fusão de vesículas com a membrana de nervos terminais e a posterior liberação de neurotransmissores da sinapse.

No geral, a absorção é extensa e a biodisponibilidade é alta para a maioria dos MAC. As exceções são a gabapentina, que demostra uma absorção relacionada com a dose, e o canabidiol, com um metabolismo de primeiro passo extenso e uma absorção limitada que aumenta com alimentos gordurosos.

Por tanto, para ambos existe uma variabilidade imprescindível em sua biodisponibilidade. A maioria dos MAC são lipossolúveis, podem cruzar facilmente a barreira hematoencefálica (BHE) e se distribuem amplamente no corpo. No entanto, ácido valproico, gabapentina e pregabalina se ionizam no soro e sua distribuição cerebral é mediada em grande parte pela absorção através da BHE.

O grau de união às proteínas varia. Os MAC com >90% de união a proteína são fenitoína, ácido valproico, canabidiol, clobazam, clonazepam, perampanel, estiripentol e tiagabina. Pode ocorrer uma alteração desta união e uma mudança na proporção de fármaco ativo livre anti hipoalbuminemia, doença hepática ou renal crônica e gravidez.

A maioria dos MAC sofrem um metabolismo extenso, principalmente através da oxidação por enzimas do citocromo P450 (CYP) (reações de fase I) ou glucuronidação por UGT (reações de fase II). As exceções incluem levetiracetam e rufinamida que sofrem hidrólise, e gabapentina, pregabalina e vigabatrina que se excretam sem mudanças através dos rins. Polimorfismos nos genes CYP2C9/19 podem afetar as concentrações séricas de fenitoína, canabidiol e N-desmetilclobazam. A alteração da função renal é um determinante importante dos fármacos que se eliminam através desta via, como levetiracetam, gabapentina e pregabalina.

No total, 20%-25% dos pacientes com epilepsia e >75% dos pacientes com epilepsia resistente a medicamentos são tratados com duas ou mais MACs. Também é comum que sejam prescritos juntamente com outros medicamentos, principalmente em idosos. Os pacientes também podem usar medicamentos de venda livre e suplementos dietéticos que nem sempre são relatados. Com um maior número de fármacos concomitantes, aumenta o risco de efeitos adversos por interações medicamentosas (IMF), sendo uma causa evitável de morbidade e mortalidade.

Muitos IMFs clinicamente importantes envolvendo MAC são farmacocinéticos (um medicamento altera as concentrações de outro), resultantes da indução ou inibição do metabolismo do medicamento. Isso ocorre porque muitos MACs são substratos, indutores e/ou inibidores de enzimas metabolizadoras de medicamentos. A magnitude da interação depende da fração da dose que é eliminada pela via afetada. A eliminação de muitos MACs depende em grande parte de uma enzima metabolizadora predominante. Portanto, eles são propensos a considerar os IMFs como “vítimas” da interação. As interações de deslocamento no local de ligação às proteínas são relevantes em algumas combinações, levando a um equilíbrio alterado entre a fração ligada e livre (ativa) do fármaco.

> Interações medicamentosas entre MAC

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e imientedona são potentes indutores das isoenzimas CYP, UGT e de vários transportadores de drogas. Consequentemente, podem reduzir a eficácia de MACs coadministrados, tais como lamotrigina (substrato UGT), perampanel e everolimus (substratos CYP3A4/5). Topiramato, oxcarbazepina, eslicarbazepina, cenobamato, felbamato e rufinamida também reduzem as concentrações séricas de alguns MACs concomitantes.

No entanto, geralmente são indutores fracos a moderados. Alguns medicamentos inibem as enzimas metabolizadoras de medicamentos. Por exemplo, o ácido valpróico pode reduzir a depuração da lamotrigina, levando a um risco aumentado de envenenamento e reações de hipersensibilidade. A combinação de canabidiol e clobazam aumenta a exposição aos principais metabolitos de ambos os compostos, em particular o N-desmetilclobazam.

As interações baseadas na inibição enzimática têm prazos relativamente rápidos, com novas concentrações no estado estacionário alcançadas em horas ou dias. Em contrapartida, o efeito máximo da indução enzimática pode ser observado dias ou semanas após o início da co-medicação devido ao tempo necessário para sintetizar mais enzimas metabolizadoras. Também é necessária cautela ao descontinuar o indutor, porque as concentrações séricas dos medicamentos afetados podem retornar aos valores basais mesmo semanas após a troca.

Os IFF farmacodinâmicos entre MAC envolvem efeitos aditivos, sinergismo ou antagonismo de ação dos medicamentos, sem alterações nas concentrações séricas. Esses IMFs podem ser benéficos ou perigosos. Por exemplo, a combinação de lamotrigina e ácido valpróico pode melhorar os resultados terapêuticos, mas também pode aumentar os efeitos adversos.

> Outras interações (alimentos, fatores ambientais)

O melhor exemplo de interação alimento-MCA é o aumento da exposição ao canabidiol quando tomado com uma refeição rica em gordura. O uso do antidepressivo erva de São João (indutor da enzima metabolizadora) pode resultar em níveis subterapêuticos de vários MACs, particularmente aqueles que são substratos do CYP3A4, mas em altas doses. O consumo de álcool não é recomendado em pacientes com epilepsia, devido à supressão aditiva do SNC ou alterações de humor.

No tratamento personalizado da epilepsia, a utilização do Monitoramento de Terapêutico de Medicamentos (MTM) em conjunto com exames complementares pode facilitar a decisão terapêutica. Isto constitui uma parte importante das direções futuras. Os painéis genéticos são cada vez mais utilizados para avaliar etiologias genéticas epilépticas e permitir opções terapêuticas adequadas, como certos tratamentos de precisão.

Além disso, testes farmacogenômicos podem ser indicados para melhor ajustar a dose desde o início nos pacientes que têm diferentes capacidades de metabolização de medicamentos ou para evitar a exposição a medicamentos como a carbamazepina em pacientes com polimorfismo HLA-B*1502, o que aumenta o risco de efeitos adversos graves. Marcadores bioquímicos também podem ser usados ​​para monitorar a terapia CAM, seus efeitos adversos e evitar a hepatotoxicidade observada com ácido valpróico ou canabidiol.