As reações adversas a medicamentos são a quinta principal causa de morte entre todas as doenças, e representam 5% a 10% das hospitalizações em todo o mundo. No entanto, ainda é um desafio no cuidado da saúde, particularmente com comorbilidades e terapêutica cada vez mais completas.

Por definição, as reações adversas aos medicamentos são eventos prejudiciais não intencionados atribuídos ao uso de fármacos na prática clínica. São associados com hospitalizações prolongadas, aumento das taxas de readmissão e custos de atenção e morte. De 30% a 45% dos casos acometem pele. Os fatores de risco incluem: sexo feminino, envelhecimento, maior número de medicamento, deficiência do sistema imunológico e os transtornos auto imunitários. 

A identificação do tipo de erupção devido a medicamentos é muito problemática. Gerlamente, os médicos estão familiarizados com as características clínicas de duas reações cutâneas induzidas por fármacos mais comuns, as erupções morbiliformes e a urticária.

• A erupção morbiliforme por medicamento, também denominada erupção cutânea maculopapular, é a mais comum, e se apresenta classicamente como uma erupção maculopapular eritematosa, uma a duas semanas depois da exposição ao fármaco.

• A erupção urticária, a segunda mais comum, se apresenta como placas anulares migratórias, pruriginosas, geralmente poucas horas após a exposição inicial ao medicamento.

As taxas de reação cutânea são mais elevadas com as penicilinas, sulfonamidas, anticonvulsivos e anti-inflamatórios não esteroides (AINE). Estes últimos e os salicilatos são os que se associam mais com a urticária que com o exantema medicamentoso morbiliforme. As erupções por fármacos graves são menos comuns, mas podem indicar perigo de vida. Eles podem ser reconhecidos precocemente, permitindo a suspensão imediata do medicamento suspeito.

A SSJ e a NET são doenças sobrepostas, caracterizadas por reações mucocutâneas com necrose epidérmica e descamação da pele afetada. As condições se classificam em 3 categorias segundo sua gravidade, baseadas na porcentagem de superfície corporal afetada:

• SSJ: a área da lesão é <10%.

• Superposição SSJ/NET: a área da lesão é de 10% a 30%.

• NET: a área da lesão é >30%.

A incidência global estimada de SSJ/NET na Europa e nos EUAs alcança em torno de 6 casos por milhões de pessoas. As taxas são mais elevadas nos adultos, em mulheres, e em pessoas de etnia asiática ou negra. 

Os fármacos desencadeantes mais comuns são o alopurinol, os antibióticos (particularmente sulfonamidas), antiepiléticos e AINE.

Os inibidores do ponto de controle imunitário, que são prescritos cada vez mais para a malignidade, se associam com erupções cutâneas por fármacos graves, incluindo SSJ/NET.

> Sintomas

O início da erupção costuma ser de 1 a 3 semanas depois da introdução do fármaco. No geral, as lesões aparecem primeiro no rosto e no tórax. Iniciam-se como máculas e atingem lesões com eritema e centros necróticos escuros que se transformam em vesículas, erosões ou ulcerações, com descolamento epidérmico. Geralmente apresentam sinal de Nikolsky positivo, ou seja, a pressão de tração causa cisalhamento e erosão epidérmica.

As manifestações sistêmicas são comuns e incluem sintomas gripais, febre, linfadenopatias e infecção das mucosas (conjuntival, orofaríngea, esofágica e genital). Esta infecção se produz em até 90% dos pacientes. São comuns as úlceras orais, areia nos olhos, odinofagia e disúria.

Os elementos clinicamente mais significativos do envolvimento da mucosa são as sequelas da ulceração da mucosa, resultando em cicatrizes e estenose, afetando vários sistemas orgânicos – córnea, uretra, esôfago e trato pulmonar.

As complicações graves da SSJ/NET são insuficiência respiratória, choque, depleção de volume funcional e infecções. A taxa média de mortalidade é de 1% a 5% na SSJ e de 25% a 35% na NET.

> Diagnóstico

Baseia-se no antecedente de exposição ao fármaco junto com a evidência clínica das lesões muco cutâneas clássicas. O padrão de ouro para o diagnóstico é a biópsia da pele com histopatologia de rotina e estudos de imunofluorescência direta.

Se o diagnóstico é incerto, a biópsia pode ser útil, nos estágios iniciais, mas é mais definitivo nos estágios posteriores, quando já existem manifestações distintas de necrose de espessura total e descolamento subepidérmico. Nesse estágio, a biópsia subsequente ajuda a excluir diagnósticos que mimetizam SSJ/NET, como síndrome da pele escamosa estafilocócica e outras erupções cutâneas bolhosas generalizadas, como eritrodermia esfoliativa, penfigóide bolhoso, pênfigo vulgar e dermatose cutânea.

> Medidas de apoio e encaminhamentos rápidos são importantes

O primeiro e mais importante passo no manejo de um paciente com SSJ/NET é a identificação e suspensão imediata dos fármacos suspeitos.

A suspensão imediata do agente causal antes do desenvolvimento das erosões e bolhas significa reduzir o risco de morte. A ferramenta SCORTEN (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) inclui indicadores prognósticos como a frequência cardíaca, a idade e a função renal, e pode se usar para determinar o risco de morte de um paciente com SSJ/NET.

O pilar do tratamento são as medidas de apoio: líquidos intravenosos, reimplantação de eletrólitos, apoio nutricional, controle da dor e prevenção das infecções. Os cultivos periódicos da pele e as hemoculturas podem ajudar a detectar e tratar a infecção.

O tratamento com corticoides é controverso, mas a terapia com imunoglobulina intravenosa sozinha ou combinada com corticosteroides tem mostrada diversos graus de êxito. Outras opções são as plasmaféreses, agentes imunossupressores (ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida) ou várias combinações dessas opções e qualquer um dos tratamentos acima. Antibióticos sistêmicos profiláticos devem ser evitados, a menos que um estudo de infecção levante preocupação sobre superinfecção bacteriana.

DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción multiorgánica de inicio tardío, que suele ocurrir 2 a 6 semanas después del inicio de la medicación, aunque la erupción se puede ver antes con algunos medicamentos como los antibióticos.

La incidencia es de 1 en 1.000 a 10.000 exposiciones a fármacos, siendo responsable de casi el 18% de las reacciones adversas a medicamentos que afectan la piel, en pacientes hospitalizados. Los medicamentos ofensivos más común incluyen los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, fenobarbital), alopurinol, sulfonamidas (sulfasalazina, dapsona, trimetoprima-sulfametoxazol), minociclina, vancomicina y antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida).

> Febre, erupção cutânea, edema facial, eosinofilia

DRESS geralmente começa com febre e erupção cutânea grave, pruriginosa e inespecífica, afetando >50% da área de superfície corporal. Os pacientes geralmente desenvolvem edema facial central com preservação periorbital. A erupção geralmente é maculopapular, mas as lesões são polimórficas e podem se apresentar como placas, bolhas, lesões em alvo, urticária, esfoliação, eczema ou, raramente, erupções liquenóides.

Além da erupção e da febre, outras manifestações podem incluir linfadenopatias, anomalias hematológicas e envolvimento de órgãos internos (geralmente fígado, rim, pulmões e coração). Até 95% dos pacientes com DRESS possuem eosinofilia. Ao longo de uma prolongada evolução clínica se pode observar a reativação sequencial de vários herpesvírus humanos e com menor frequência, infecções pelo vírus Epstein-Barr e o Citomegalovírus.

O curso pode aumentar e diminuir com vários surtos. A taxa média de mortalidade é de 4% a 10% devido à falência de múltiplos órgãos (mais comumente necrose hepática), com complicações de longo prazo, incluindo dermatite esfoliativa, miocardite eosinofílica necrosante aguda e sequelas autoimunes, como doenças da tireoide, vitiligo, alopecia areata, lúpus eritematoso, anemia hemolítica autoimune e diabetes mellitus tipo 1 fulminante.

> Manejo multidisciplinar

O manejo do DRESS requer uma abordagem multidisciplinar baseado em quais foram os órgãos afetados e a sua gravidade. Se o paciente tem uma doença leve, com um nível moderadamente elevado de transaminase (<3 vezes o limite superior normal), o tratamento é sintomático, com corticoides tópicos.

O tratamento para a doença grave são os corticosteroides sistêmicos em doses moderadas a altas.

Para os pacientes que não respondem aos corticosteroides pode-se usar imunoglobulina intravenosa e os inibidores de Janus quinase. Outras alternativas são agentes imunossupressores (ciclofosfamida, ciclosporina, interferons, micofenolato mofetil, rituximabe), antivirais e plasmaférese. Antibióticos e antipiréticos devem ser evitados, a menos que haja evidência definitiva de infecção.

É uma reação pustulosa cutânea rápida grave que geralmente ocorre dentro das 48 horas posteriores a exposição ao fármaco. Sua incidência é de 1 a 5 casos por milhão de pessoas, e os fármacos causantes comuns são os antibióticos, antimicóticos, hidroxicloroquina e diltiazem.

Tipicamente, se trata de uma vasculite de vasos pequenos relacionada com uma reação dos capilares e veias da derme mediada por complexo imune.

Em geral, essa se limita a pele. Artralgias também ocorrem, mas raramente se apresentam como envolvimento grave de múltiplos órgãos que pode mimetizar vasculite sistêmica.

Comumente, a vasculite induzida por fármacos se apresenta de 1 a 3 semanas depois do início do fármaco e geralmente é autolimitada. Os fármacos causais mais comuns são: antibióticos, sulfonamidas, duréticos, alopurinol, AINE, amiodarona, bloqueantes beta, inibidores seletivos da recaptação de serotonina e metformina. A apresentação habitual é petéquias palpáveis ​​e púrpura que não empalidecem.

A erupção é comumente bilateral e se distribui em áreas, dependendo da zona corporal. As vezes se convertem em vesículas hemorrágicas, pústulas, nódulos, úlceras com crosta.

Aproximadamente 30% dos pacientes apresentam envolvimento extracutâneo, como sintomas articulares, renais, gastrointestinais, pulmonares ou neurológicos. A taxa de mortalidade, em torno de 2%, geralmente está relacionada ao envolvimento sistêmico.

> Considerar causas alternativas

O diagnóstico de vasculite induzida por fármacos deve basear-se na apresentação clínica considerando outras causas de vasculite sistêmica.

Uma investigação razoável inclui exames laboratoriais básicos, sorologias infecciosas (hepatite B e C, HIV), eletroforese de proteínas séricas, estudos de imunofluorescência direta com imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), anticorpos antinucleares, fator reumatóide, níveis séricos de complemento, anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos e crioglobulinas. O diagnóstico definitivo pode ser confirmado por biópsia de pele, que normalmente mostra qualquer uma das seguintes características:

• Infiltração neutrofílica dentro e ao redor da parede do vaso, com sinais de “poeira clara” ou leucocitoclasia (desintegração dos núcleos de neutrófilos em fragmentos)

• Necrose fibrinóide ou deposição de fibrina dentro e ao redor da parede do vaso

• Sinais de danos na parede do vaso e nos tecidos circundantes, tais como células endoteliais danificadas ou extravasamento de glóbulos vermelhos.

Quando há suspeita de vasculite induzida por medicamentos, o agente causador deve ser descontinuado imediatamente. Na maioria dos casos, a condição é autolimitada e responde a medidas de suporte e alívio sintomático (repouso, elevação da extremidade se afetada e uso de meias de compressão. Os corticosteróides geralmente fornecem uma resposta rápida. Outras opções incluem: colchicina, dapsona, hidroxicloroquina e AINEs. Em pacientes com vasculite sistêmica subjacente, medicamentos imunossupressores (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil), medicamentos biológicos ou plasmaférese podem ser considerados.

Prevenir erupções medicamentosas graves é um desafio, mas ter um histórico completo de eventos adversos passados ​​e reações graves a medicamentos é útil, pois reduz o risco futuro de danos. Na prevenção de reações adversas graves a medicamentos, o teste de antígeno leucocitário humano pode ser muito útil, conforme mostrado nos exemplos a seguir:

O alelo HLA-B*5801 está associado a um risco acentuadamente elevado de síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol. A prevalência deste alelo é mais alta entre pessoas de ascendência chinesa Han, coreana e tailandesa (7,4%) e afro-americanos (3,8%). Antes de iniciar o alopurinol nessas populações de alto risco, o American College of Rheumatology recomendou condicionalmente o teste para o alelo HLA-B*5801. Este é observado quase exclusivamente em pacientes de ascendência asiática, que apresentam risco aumentado de SSJ e DRESS quando tratados com agentes antiepilépticos.

A Food and Drug Administration dos EUA recomendou a triagem dessas populações de risco antes de iniciar carbamazepina, oxcarbazepina e possivelmente fenitoína. Estudos futuros provavelmente identificarão outros testes genéticos que poderiam limitar a provocação de reações adversas cutâneas graves a medicamentos.