Introdução

O timo é fundamental para o desenvolvimento do sistema imunológico. Os bebês submetidos à timectomia apresentam contagens reduzidas de células T que não recuperam para níveis normais, mesmo após vários anos de acompanhamento, e apresentam respostas imunitárias alteradas às vacinações infantis. Crianças com cardiopatias congênitas submetidas à timectomia durante a cirurgia apresentam contagens reduzidas de células T virgens que persistem na idade adulta.

É menos claro se a glândula é essencial para a saúde adulta, especialmente porque regride naturalmente com a idade. A atrofia do timo começa na infância e acelera acentuadamente na puberdade, resultando em um declínio exponencial na geração de novas células T. Com o declínio da produção central de células T, o corpo mantém o número de células T através da proliferação clonal periférica de populações de células T que têm um repertório cada vez mais limitado de receptores de células T (TCRs) como resultado da estimulação de apenas uma fração dos TCRs.

A contração do repertório de receptores de células T relacionadas com a idade pode dificultar a vigilância imunológica, o que aumenta o risco de infecção e câncer e pode ser um fator de risco no desenvolvimento de doenças autoimunes.

Estudos prévios demonstraram que, embora o timo continue produzindo células T até a idade adulta, a atividade tímica diminui gradualmente.

Quão importante é, então, o timo nos adultos?

Esta pergunta foi abordada avaliando os resultados de saúde entre os adultos que haviam se submetido a timectomia. 

Através da análise epidemiológica, clínica e imunológica, Kooshesh e colaboradores (2023) investigaram a influência da timectomia na mortalidade e no risco de infecção, câncer e doenças autoimunes. 

Métodos

Kooshesh e colaboradores (2023) avaliaram o risco de morte, câncer e doenças autoimunes entre pacientes adultos submetidos à timectomia em comparação com controles demograficamente pareados que foram submetidos a cirurgia cardiotorácica semelhante o procedimento cirúrgico. A produção de células T e os níveis plasmáticos de citocinas também foram comparados em um subgrupo de pacientes.

Resultados

Após exclusões, 1.420 pacientes submetidos à timectomia e 6.021 controles foram incluídos no estudo.

A mortalidade por todas as causas foi maior no grupo de timectomia do que no grupo de controle (8,1% vs. 2,8%; risco relativo, 2,9; intervalo de confiança [IC 95%], 1,7 a 4,8), assim como o risco de câncer (7,4% vs. 3,7%; risco relativo, 2,0; IC 95%, 1,3 a 3,2), quando analisados 5 anos após o procedimento.

Embora o risco de doença autoimune não tenha diferido substancialmente entre os grupos na coorte primária geral (risco relativo, 1,1; IC de 95%, 0,8 a 1,4), foi encontrada uma diferença quando foram excluídos pacientes com infecção, câncer ou doença autoimune. (12,3% vs 7,9%; risco relativo, 1,5; IC 95%, 1,02 a 2,2).

Em uma análise envolvendo todos os pacientes com mais de 5 anos de acompanhamento (com ou sem controle compatível), a mortalidade por todas as causas foi maior no grupo de timectomia do que na população geral dos EUA (9,0,0% vs. 5,2%), como foi a mortalidade por câncer (2,3% vs. 1,5%).

No subgrupo de pacientes nos quais a produção de células T e os níveis plasmáticos de citocinas foram medidos (22 no grupo de timectomia e 19 no grupo de controle; seguimento médio, 14,2 anos de pós-operatório), aqueles que pacientes com timectomia tiveram menos produção nova de células CD4+ e linfócitos CD8 + do que controles (contagem média do círculo de clivagem do receptor de células T de articulação do sinal CD4 + [sjTREC], 1451 vs 526 por micrograma de DNA [P = 0,009]; contagem média de CD8 + sjTREC, 1466 vs 447 por micrograma de DNA [P <0,001] ) e níveis mais elevados de citocinas pró-inflamatórias no sangue.

Figura: Efeito da timectomia na mortalidade em longo prazo. O painel A demonstra o risco relativo de morte por qualquer causa entre pacientes submetidos à timectomia em comparação com controles pareados por idade, raça e sexo nos primeiros 5 anos após a cirurgia, tanto na população geral do estudo quanto em subgrupos. O risco relativo de morte por qualquer causa em 5 anos aumentou em pacientes submetidos à timectomia, independentemente de terem histórico pré-operatório de infecção, câncer ou doença autoimune. Os painéis B e C mostram os percentuais de pacientes que sobreviveram por um período de 20 anos após a cirurgia no grupo sem exclusões (Painel B) e no subgrupo em que foram excluídos os pacientes com histórico pré-operatório de infecção, câncer ou câncer. doença auto-imune. As caixas mostram os mesmos dados em um eixo y expandido.

Discussão

Descobriu-se que a timectomia na idade adulta estava associada a um risco aumentado de morte por qualquer causa e a um risco aumentado de câncer.

Essas observações se mantiveram mesmo em análises separadas, excluindo pacientes com histórico pré-operatório de condições potencialmente confundidoras, como câncer, doença autoimune, infecção, miastenia gravis ou timoma. Além disso, no subgrupo de pacientes sem histórico de condições confundidoras, foi observada associação entre timectomia e doença autoimune pós-operatória. Pacientes de todas as faixas etárias submetidos à timectomia tinham maior probabilidade de morrer por todas as causas e por câncer do que os controles e a população geral dos EUA.

Entre os pacientes com câncer pós-operatório, a timectomia foi associada a doenças recorrentes mais agressivas. Além disso, o procedimento foi associado à redução da produção de células T recém-formadas, conforme refletido nas contagens persistentemente baixas de sjTREC que se estenderam a um acompanhamento médio de 14,2 anos de pós-operatório (variação de 8 a 26). Esse achado foi consistente com outro estudo no qual foram encontradas contagens reduzidas de sjTREC durante um acompanhamento mais curto (500 dias) de pacientes submetidos à timectomia na idade adulta por miastenia gravis.

Finalmente, descobriu-se que pacientes submetidos à timectomia e com câncer pós-operatório apresentavam repertórios de TCR mais oligoclonais e menos diversos, o que poderia contribuir para o desenvolvimento de câncer e doenças autoimunes.

Juntas, estas descobertas apoiaram o papel do timo na contribuição para a produção de novas células T na idade adulta e na manutenção da saúde humana adulta. A perturbação da homeostase causada pela timectomia é suficiente para afetar negativamente os resultados críticos de saúde, defendendo fortemente que o timo adulto permanece funcionalmente importante.