A polimialgia reumática (PMR) é uma doença associada a dor musculoesquelética e rigidez na região do pescoço, ombros e quadril. A etiologia não é totalmente compreendida, mas existem fatores ambientais e genéticos associados.

A incidência de PMR aumenta com a idade e raramente é observada em pessoas com menos de 50 anos. As mulheres são cerca de 2 a 3 vezes mais propensas a serem afetadas.

A PMR é 2 a 3 vezes mais comum que a arterite de células gigantes (ACG), ocorrendo em cerca de 50% dos pacientes com ACG. A PMR pode preceder, acompanhar ou seguir a ACG.

A incidência é maior em países escandinavos e pessoas de descendência do norte da Europa. A incidência e prevalência estimadas são consideravelmente mais baixas em outras partes do mundo, embora todos os grupos raciais e étnicos possam ser afetados.

Várias causas potenciais da doença estão sendo investigadas. Algumas das teorias envolvem a variante genética HLA-DR4. Os subtipos HLA-DR4 têm sido associados à artrite reumatóide (AR), e esses alelos também estão presentes em muitos casos em que PMR e ACG ocorrem juntos. Suspeita-se que o início súbito da PMR e a natureza dos sintomas, como dor nas articulações, febre e mal-estar, sejam o resultado de infecções causadas por vírus.

Danos às artérias superficiais da alta exposição à radiação ultravioleta é outra causa proposta para o desenvolvimento de PMR. Alguns estudos sugerem que as fibras elásticas presentes nas artérias e membranas sinoviais são danificadas pelos raios ultravioletas. Esses tecidos danificados podem ser infectados por vírus que permanecem inativos por muito tempo e podem reativar posteriormente, causando PMR. Seu início súbito e ampla variação na incidência relatada em várias partes do mundo sugerem a contribuição de um ou mais agentes ambientais, fatores genéticos ou ambos.

Também foi sugerido que a PMR e a ACG podem ser desencadeadas pela vacinação contra a gripe sazonal. Outro estudo relatou o primeiro caso de síndrome do tipo PMR 7 dias após a vacinação. No entanto, vários estudos relataram que os sintomas geralmente desaparecem rapidamente nesses casos.

Os sintomas típicos de dor e rigidez muscular proximal na PMR podem ser explicados pela inflamação sinovial e periarticular nas articulações centrais. Biópsias de pacientes não tratados mostraram sinovite com infiltração de leucócitos (macrófagos e células T de memória e algumas células B) e proliferação vascular.

Além disso, a ativação do endotélio vascular pode ser importante para a patogênese, uma vez que o aumento da expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem sido observado em biópsias sinoviais. Isso pode contribuir para o recrutamento de células inflamatórias nessas lesões. O peptídeo intestinal vasoativo (PIV) demonstrou ser expresso em maior extensão na membrana sinovial de pacientes com PMR em comparação com aqueles com AR ou osteoartrite. Foi sugerido que a nocicepção relacionada à produção local de PIV pode contribuir para o desconforto típico do ombro da PMR.

Ademais, investigações ultrassonográficas revelaram bursite subacromial-subdeltoide e tendinite da cabeça longa do bíceps braquial na maioria dos pacientes com PMR. A microscopia de imunofluorescência de biópsias deste músculo mostrou depósitos de fibrinogênio e IgA na área perifascicular do perimísio. Um aumento na microvascularização muscular foi observado em PMR não tratada precocemente.

Os níveis plasmáticos de IL-6, mas não de TNF-α, mostraram-se elevados tanto na ACG quanto na PMR. A principal fonte dessa liberação de IL-6 são as células T CD4+. Além disso, os níveis circulantes do receptor de IL-6 solúvel mostraram prever futuras recaídas em pacientes com PMR, ressaltando ainda mais a importância da sinalização de IL-6 neste contexto.

Perturbações de subconjuntos de células T e células B circulantes foram descritas em PMR, mas com resultados inconsistentes. Como é uma doença que acomete, geralmente, a população idosa, esses padrões podem refletir o envelhecimento do sistema imunológico. Contagens elevadas de monócitos no sangue periférico foram observadas tanto em PMR quanto em GCA, com uma diminuição significativa após o tratamento em PMR, mas não em GCA. Em contraste com muitos outros distúrbios reumáticos, nenhum autoanticorpo foi consistentemente associado a PMR ou GCA. A evidência combinada suporta uma interação entre os sistemas imunológicos celulares inatos e adaptativos.

Embora as características metabólicas (menor IMC, menores níveis de glicose em jejum) que podem contribuir para a regulação imunológica tenham se mostrado associadas ao desenvolvimento posterior de ACG, a relação entre esses fatores e o risco de PMR ainda não foi investigada.

Uma característica marcante da doença é o desenvolvimento da dor muscular proximal e rigidez no pescoço, ombros, braços, quadris e coxas. Os pacientes muitas vezes sofrem de rigidez matinal pronunciada com dificuldade para entrar ou sair da cama pela manhã com algum alívio espontâneo dos sintomas no final do dia. A rigidez afeta até outras atividades físicas pela manhã, como vestir-se ou fazer outras atividades diárias.

Os sintomas geralmente se desenvolvem completamente em alguns dias a algumas semanas. Ocasionalmente, o início é mais insidioso e pode levar a sintomas inespecíficos, como fadiga, artralgia, perda de apetite, perda de peso ou febre. Não é incomum que alguns pacientes sejam submetidos a investigações para suspeita de malignidade antes que o diagnóstico possa ser feito com PMR.

A apresentação clínica inespecífica e a ausência de achados laboratoriais ou características sorológicas específicas muitas vezes levam a algum atraso no diagnóstico.

A PMR impõe um fardo significativo na vida diária dos idosos. O impacto psicológico é significativo, incluindo ansiedade relacionada à doença ativa e efeitos colaterais do tratamento com glicocorticóides (GC).

PMR e arterite temporal (AT) muitas vezes coexistem, sugerindo fatores predisponentes compartilhados e mecanismos de doença compartilhados. Uma vez que a histopatologia típica da AT em biópsias desta artéria inclui a presença de células gigantes, a doença é muitas vezes referida como ACG.

A arterite de células gigantes (ACG) é uma vasculite sistêmica que pode afetar vários grandes vasos, incluindo frequentemente, mas nem sempre, a artéria temporal.

Um diagnóstico concomitante de ACG deve ser suspeitado em um paciente com PMR que também apresenta cefaleia de início recente, claudicação da mandíbula, sintomas visuais novos e inexplicáveis ​​ou sintomas constitucionais graves (febre de origem desconhecida, perda de peso, fadiga, etc.). Tais sintomas podem ocorrer na primeira apresentação com PMR ou mais tarde no curso da doença.

A arterite subclínica também pode ocorrer em pacientes com PMR. Em estudos sistemáticos de pacientes com um fenótipo clínico típico de PMR, mas sem sinais ou sintomas consistentes com ACG, achados histopatológicos de vasculite foram encontrados em biópsias de artéria temporal em até 21% e características ultrassonográficas de AT em até 32%. A recorrência dos sintomas de PMR é uma característica comum da recaída da ACG.

Muitos critérios diagnósticos diferentes foram propostos. O objetivo foi ajudar os médicos a fazer o diagnóstico de PMR em pacientes individuais. A maioria foi baseada nas características demográficas, clínicas e laboratoriais da PMR. Os critérios EULAR/ACR estão resumidos na Tabela 1. Os critérios de classificação devem ser usados ​​em estudos epidemiológicos e não para fazer um diagnóstico em pacientes individuais.

Tabela 1. Critérios de Classificação Provisória EULAR/ACR para Polimialgia Reumática (Modificado de Dasgupta et al.)

A sensibilidade e especificidade dos critérios variam dependendo se a PMR discrimina todas as condições, incluindo AR ou condições que afetam os ombros. A sensibilidade e a especificidade também variam dependendo se o ultrassom é usado ou não. Uma pontuação ≥4 teve uma sensibilidade de 68% e uma especificidade de 78%. Ao discriminar as condições do ombro em PMR, a especificidade aumentou para 88%, enquanto foi de apenas 65% para discriminar AR de PMR. Pela ultrassonografia, um escore ≥5 teve sensibilidade de 66% e especificidade de 81%.

Não há padrão-ouro para o diagnóstico de PMR e, ao contrário de muitas outras síndromes reumáticas, não há manifestações clínicas específicas, sorologia ou outros achados laboratoriais. Como resultado, o diagnóstico pode ser um desafio.

O diagnóstico da PMR deve ser considerado clinicamente.

O caso típico é o de uma mulher idosa com dor no ombro bilateral e rigidez logo pela manhã. Sintomas semelhantes ocorrem frequentemente na cintura pélvica. Os sintomas geralmente diminuem durante o dia. Manifestações sistêmicas como febre, fadiga, perda de apetite e perda de peso podem ocorrer em aproximadamente um terço dos pacientes.

Outros parâmetros inflamatórios podem estar elevados, como contagem de glóbulos brancos ou plaquetas e, às vezes, enzimas hepáticas ou fosfatase alcalina podem estar elevadas como sinal de inflamação sistêmica. No exame clínico, a sensibilidade é frequentemente observada na palpação profunda dos músculos ao redor dos ombros e coxas. Além disso, geralmente há mobilidade restrita nos ombros, sem atrofia ou fraqueza muscular. Sinais ocasionais de sinovite podem ser vistos nos ombros, articulações do punho e joelhos. Finalmente, na PMR, a maioria dos pacientes responderá rápida e dramaticamente ao GC e, de acordo com alguns critérios, essa resposta é necessária para o diagnóstico.

Devido aos sintomas inespecíficos ou achados laboratoriais da PMR, há uma necessidade não atendida de outras modalidades para confirmar o diagnóstico. Várias modalidades de imagem têm sido usadas na RMP, incluindo radiologia convencional, cintilografia, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), ultrassonografia e tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT).

O objetivo dos exames de imagem na RMP não é apenas confirmar o diagnóstico, mas também descartar diagnósticos diferenciais ou comorbidades e, em alguns casos, a coexistência com vasculites de grandes vasos.

A ultrassonografia é útil na PMR devido à natureza do envolvimento extra-articular dos tecidos moles. Os achados mais comuns são inflamação e derrame da bursa subacromial-subdeltóidea, tenossinovite do bíceps, inflamação da articulação glenoumeral, sinovite e trocanterite do quadril. A ultrassonografia também é útil para descartar outros diagnósticos diferenciais e para detectar vasculite de grandes vasos e arterite craniana quando há suspeita de coexistência com PMR.

A RMN também tem sido utilizada, embora seu uso ainda seja limitado em pesquisas. Os achados incluem um padrão característico de edema simétrico no trocânter maior, acetábulo e tuberosidade isquiática, relatado em 64% dos pacientes com PMR em um estudo. Em outro estudo, todos os pacientes com PMR de início recente tinham pelo menos um local de inflamação miofascial. As vantagens da RM sobre a ultrassonografia incluem que a primeira é mais específica com menor variação interobservador na avaliação da vasculite. As desvantagens incluem disponibilidade e custo.

A PET-CT tem foi utilizada em oncologia e na investigação de doenças inflamatórias. Em pacientes com suspeita da RMP, o uso de deste exame não é recomendado devido às limitações como custo e disponibilidade. Além de seu papel na visualização da inflamação nos tecidos articulares e extra-articulares, a PET-CT é extremamente útil para confirmar a suspeita de vasculite de grandes vasos e diferenciar entre PMR e outras condições, como neoplasias ou outras doenças reumáticas. Seu uso se justifica em pacientes que não responderam ao tratamento inicial com GC. A falta de resposta pode ser explicada pela coexistência de vasculite de grandes vasos, outras doenças reumáticas subjacentes ou malignidade.

> Outros estudos de imagem

A radiografia convencional já foi usada anteriormente nesse cenário, especialmente em pacientes com suspeita de PMR e doença articular periférica. A artrite na PMR geralmente não é erosiva, o que a distingue da artrite destrutiva típica da AR ou de outras doenças artríticas, como a condrocalcinose. A cintilografia não é usada atualmente.

Não há achados sorológicos ou outros achados laboratoriais específicos que possam confirmar o diagnóstico de PMR com absoluta certeza.

O achado mais frequente e importante é a elevação de parâmetros inflamatórios como VHS ou PCR. No entanto, uma VHS normal não exclui o diagnóstico de PMR. Outros achados incluem anemia normocítica normocrômica, trombocitose e leucocitose.

Condições que acometem pessoas na faixa etária de 50 anos ou mais e que estão associadas à dor bilateral no ombro devem ser incluídas nos diagnósticos diferenciais da PMR. O diagnóstico diferencial deve incluir doenças reumáticas e não reumáticas.

> Artritis reumatoidea

Entre as condições reumáticas mais importantes no diagnóstico diferencial da PMR está a AR soronegativa. Isso é especialmente verdadeiro no início da doença, que pode ter uma fase prodrômica de artrite bilateral da articulação do ombro. Além disso, tanto a AR quanto a PMR podem apresentar artrite nas articulações do punho e, se os pacientes testarem negativo para fator reumatóide e/ou peptídeo citrulinado anticíclico (anti-CCP), a diferenciação entre essas duas condições pode não ser fácil.

No entanto, a presença de artrite simétrica de pequenas articulações deve favorecer o diagnóstico de AR. Tanto a AR como a PMR podem ser tratadas com sucesso com prednisolona, ​​limitando a utilidade desta droga na diferenciação. Manifestações extra-articulares típicas (por exemplo, nódulos reumatoides, vasculite cutânea, serosite etc.) e FR/anti-CCP positivos favorecem o diagnóstico da AR em vez da PMR.

> Miosite

A polimiosite (PM) é outra doença que pode ser diagnosticada erroneamente como PMR e vice-versa. Ambas as condições afetam os grupos musculares proximais nas extremidades superiores e inferiores. No entanto, a presença de fraqueza muscular em vez de rigidez e dor é uma importante característica distintiva da PM. Além disso, a PM geralmente está associada a níveis séricos elevados de enzimas musculares, o que não é uma característica da PMR. Outras características que favorecem a possibilidade de PM são a presença de autoanticorpos específicos da miosite e manifestações extramusculares. A dificuldade de deglutição favorecerá o diagnóstico de PM. A fraqueza muscular pura não é típica da PMR.

> Síndromes da dor

A diferenciação entre PMR e síndromes dolorosas como a fibromialgia deve ser mais fácil em comparação com outros diagnósticos diferenciais. A segunda geralmente tem seu início em faixas etárias mais jovens. Além disso, não há elevação dos parâmetros laboratoriais que indiquem uma condição inflamatória. É importante diferenciar essas duas condições para evitar o uso desnecessário de GC em pacientes com fibromialgia e síndromes dolorosas.

> Malignidade

Um importante diagnóstico diferencial na PMR é a malignidade.

As manifestações de PMR podem representar um sintoma paraneoplásico. Pacientes com PMR que não respondem a uma dose diária de prednisolona 15 a 25 mg ou que apresentam uma recorrência rápida dos sintomas logo após a redução gradual do GC devem alertar o médico assistente para a possibilidade de uma malignidade subjacente.

A sinovite remitente soronegativa simétrica com edema depressível é uma síndrome clínica caracterizada pela ocorrência de artrite simétrica de pequenas articulações com edema de mãos e pés, tipicamente em homens idosos com fator reumatóide negativo. Esta condição geralmente responde bem a um curto curso de GCs orais e deve ser um dos diagnósticos diferenciais importantes para PMR. Um fenótipo semelhante pode ser visto em síndromes paraneoplásicas.

> Outros

Doenças degenerativas não inflamatórias, como espondilose cervical e osteoartrite da articulação do quadril, podem mimetizar a apresentação da PMR com sintomas como dor e rigidez matinal. A confirmação radiológica de osteoartrose (OA) ou espondilose, juntamente com a ausência de parâmetros inflamatórios ativos, favorecerá o diagnóstico de espondilose e OA em vez de PMR. O hipotireoidismo é uma doença comum em mulheres com dor difusa, fadiga e síndrome semelhante à fibromialgia.

Doenças degenerativas não inflamatórias, como espondilose cervical e osteoartrite da articulação do quadril, podem mimetizar a apresentação da PMR com sintomas como dor e rigidez matinal. A confirmação radiológica de osteoartrose (OA) ou espondilose, juntamente com a ausência de parâmetros inflamatórios ativos, favorecerá o diagnóstico de espondilose e OA em vez de PMR. O hipotireoidismo é uma doença comum em mulheres com dor difusa, fadiga e síndrome semelhante à fibromialgia.

> GC oral

A pedra angular no tratamento da PMR é o GC oral. Todos os sintomas de PMR geralmente respondem rapidamente aos GCs. A dose inicial diária recomendada de prednisolona em PMR é de 12,5 a 25 mg com base na recomendação mais recente do ACR/EULAR. Uma dose inicial de 20 mg é superior a 10 mg, mas à custa de mais eventos adversos. A escolha dentro do intervalo de 12,5 a 25 mg deve considerar a atividade inflamatória, o risco de recidiva e o risco de toxicidade do GC devido a comorbidades como diabetes ou doença cardiovascular.

A dose de prednisolona deve ser diminuída gradualmente em cerca de 2,5 mg por mês para 10 mg por dia, após o que a redução mais lenta continua. Uma má resposta ao tratamento deve levar a reconsiderar possíveis diagnósticos diferenciais. O tratamento com GC deve ser acompanhado por medidas de suporte para minimizar a toxicidade a longo prazo, como a osteoporose.

Em geral, o prognóstico da PMR é bom, e a doença geralmente é curada em alguns anos, período durante o qual deve-se fazer GC para controlar a doença e seus sintomas. Alguns pacientes têm um curso mais complicado com inflamação residual durante o tratamento e recorrência dos sintomas ao tentar reduzir a dose de GC. Em um estudo de Healey, apenas 30% dos pacientes foram capazes de interromper o tratamento com GC e permanecer assintomáticos em 2 anos de acompanhamento, enquanto apenas 2% foram capazes de interromper completamente o GC em 6 meses.

> GC injetável

A metilprednisolona intramuscular (IMMP) foi comparada com GCs orais no tratamento de PMR em termos de eficácia e segurança. Em um estudo de Dasgupta et al., a taxa de remissão após uma fase duplo-cega de 12 semanas foi semelhante, mas a dose cumulativa média de GC no grupo de metilprednisolona intramuscular após 96 semanas foi de 56% daquela no grupo de CG orais. O grupo que utilizou a rota IM teve menos eventos indesejados a longo prazo. A IMMP é provavelmente uma alternativa adequada aos GCs orais em pacientes idosos em uso de vários medicamentos, bem como em pacientes com problemas após o esquema de redução do GC oral e em pacientes com problemas de adesão.

> Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença e biológicos

Devido à toxicidade da terapia de GC a longo prazo, há uma clara necessidade de estratégias alternativas em pacientes com PMR. No entanto, os medicamentos antirreumáticos que tiveram grande sucesso no tratamento da AR e de vários outros distúrbios reumáticos não foram amplamente estudados na PMR.

Há alguma evidência de benefício do metotrexato (MTX) em pacientes com PMR. Em um estudo controlado randomizado duplo-cego, um risco menor de recaída e uma probabilidade maior de descontinuação do GC foi demonstrado em pacientes com PMR de início recente que estavam tomando MTX além de um regime regular de GC em comparação com o grupo GC + placebo. A eficácia do MTX em PMR recorrente e de longa duração não foi sistematicamente avaliada.

Com base nesse tipo de evidência, o painel do ACR/EULAR recomendou condicionalmente a consideração da introdução precoce do MTX, principalmente para pacientes com alto risco de recaída e/ou terapia prolongada, por exemplo, pacientes do sexo feminino com VHS inicial alta (>40 mm/h), artrite periférica e/ou comorbidades que podem ser exacerbadas pela terapia com GC.

Os dados sobre o uso de azatioprina no tratamento de PMR são muito limitados. Apesar das evidências limitadas, tem sido usada em alguns pacientes com PMR refratária. As recomendações do ACR/EULAR para o tratamento da PMR não incluem azatioprina. Um estudo retrospectivo de baixa qualidade sugeriu que o agente antimalárico hidroxicloroquina, que é usado para outras condições, não é eficaz na prevenção de recaídas na PMR.

Uma vez que o anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 tocilizumab demonstrou ser eficaz na ACG, há uma justificativa para investigá-lo como uma terapia para PMR. Muitos relatos de casos e séries de casos sugeriram a eficácia do tocilizumabe intravenoso em pacientes individuais com PMR. Um estudo de coorte retrospectivo de tratamento com tocilizumab ou MTX para PMR recidivante no Japão indicou um efeito significativo do tocilizumab na preservação do CO, mas não do MTX. RCTs controlados por placebo dos inibidores de TNF infliximab ou etanercept não mostraram nenhum benefício significativo em pessoas com PMR e, portanto, não são recomendados para o tratamento de PMR.

> Terapias de apoio

O uso prolongado de GC é um fator importante que contribui para várias comorbidades em pacientes com doenças reumáticas, como vasculite sistêmica, PMR e ACG. Recomenda-se que todos os pacientes com PMR recebam outras terapias de suporte no início da doença, como cálcio/vitamina D e bisfosfonatos para prevenir a osteoporose.

Há informações limitadas sobre comorbidades em pacientes com PMR de grandes estudos epidemiológicos. Em uma revisão sistemática da literatura, houve alguns indícios de risco aumentado de comorbidades em pacientes diagnosticados com PMR. Essas comorbidades podem ser agrupadas em doença vascular, câncer e outras doenças, incluindo hipotireoidismo e doença diverticular.

A comorbidade mais frequente relatada após o diagnóstico de PMR é a doença vascular. As condições vasculares incluem acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e doença vascular periférica. Isso é consistente com um risco aumentado de doença cardiovascular em outras doenças inflamatórias crônicas, como a AR.

Enquanto alguns estudos relataram um risco aumentado de câncer, outros relataram um risco menor ou os resultados foram ambíguos. Quanto a outras comorbidades, há dados conflitantes sobre associação com hipotireoidismo. Existem alguns relatos de um risco aumentado de depressão, que pode estar associado à dor crônica ou ao tratamento com GC.

Dados de um recente estudo de coorte nacional do Reino Unido suportam um risco aumentado de doença vascular após o diagnóstico de PMR. Além disso, também houve risco de doenças respiratórias, renais e autoimunes após o diagnóstico de PMR. Pelo menos para os dois últimos, a explicação pode ser o viés de vigilância.

Pacientes com RMP apresentam alta taxa de comorbidades associadas ao tratamento com GC, como osteoporose, fraturas vertebrais, infecções, catarata e glaucoma. No entanto, em um estudo de coorte em Olmstead, Minnesota, EUA, apenas a penúltima condição foi mais comum em pacientes com PMR seguidos por uma mediana de 5,8 anos em comparação com comparadores pareados por idade e sexo sem PMR.

Possivelmente, o não aumento do risco de osteoporose e fraturas poderia refletir o uso comum da profilaxia da osteoporose neste grupo de pacientes com tratamento de longo prazo planejado com GC e com outros fatores de risco para osteoporose. Tais padrões podem depender do acesso aos cuidados em diferentes populações.

Dada a alta carga de comorbidade entre pacientes com PMR, é importante determinar se o diagnóstico está associado a um risco aumentado de mortalidade. Uma revisão sistemática recente descobriu que pacientes com a condição tinham uma carga maior de doenças comórbidas em comparação com controles pareados por idade e sexo. No entanto, três estudos anteriores relataram redução da mortalidade entre os pacientes diagnosticados com PMR.

Uma possível explicação para isso pode ser o viés de vigilância. Pacientes com doenças crônicas (e especialmente PMR, onde a avaliação, acompanhamento e monitoramento regulares são recomendados) são mais propensos a estar sob monitoramento ativo de sua condição e qualquer morbidade em desenvolvimento que leve ao manejo precoce da doença.

Ainda outro estudo, conhecido por ser o maior estudo para estimar o efeito que um diagnóstico de PMR tem na expectativa de vida, mostrou que um diagnóstico de PMR não tem impacto significativo na expectativa de vida.

Resumo e comentário objetivo: Dr. Cristian Pisa