As leucodistrofias hereditárias são um grupo de doenças geneticamente diversas com mais de 30% de mortalidade aos 8 anos de idade. As que são atribuíveis a anormalidades da mielina cerebral (substância branca), são individualmente raras, mas coletivamente comuns, com uma incidência relatada de 1 em 4.700 nascidos vivos.^1–4

As leucodistrofias podem se apresentar em qualquer idade, desde prematuros e recém-nascidos até a idade adulta^5,6 e foram relatadas em todas as etnias e regiões do mundo.^7–13

O reconhecimento clínico das leucodistrofias se acelerou com a ampla adoção clínica da ressonância magnética (RM) nas décadas de 1980 e 1990,^14,15 e as recentes melhorias nas técnicas de diagnóstico genético levaram ao diagnóstico específico em mais da metade dos pacientes com a doença.^2,16,17

Hoje, há uma cura definitiva apenas para algumas leucodistrofias. No entanto, há grande entusiasmo por parte de pacientes, profissionais e familiares devido a uma infinidade de ensaios clínicos e terapias gênicas em andamento e rapidamente disponíveis.¹⁸ Além disso, um ponto crucial é que todas são tratáveis.

Melhorar os cuidados gerais e a qualidade de vida dos pacientes e suas famílias é o objetivo central do tratamento. Um dramático exemplo análogo é o da fibrose cística, cuja expectativa média de vida aumentou de 30 dias para 30 anos mesmo na ausência de cura genética.^18,19

Esses ganhos de longevidade foram em grande parte derivados de melhorias incrementais na abordagem de cuidados de rotina (por exemplo, fisioterapia agressiva, antibióticos) e manutenção de padrões preventivos que têm o potencial de melhorar a saúde geral.

Devido ao potencial de tratamento quando reconhecido precocemente, o Comitê Consultivo de Saúde e Serviços Humanos dos EUA sobre Distúrbios Herdados em Recém-nascidos e Crianças (CATHRN) por meio do Painel de Triagem Uniforme Recomendado (URDP) atualmente recomenda a triagem neonatal (CNU) para adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X ( X-ALD).²¹ Nova York, Connecticut, Pensilvânia, Minnesota e Califórnia agora incluem algumas leucodistrofias em seus painéis CNU, e mais de 15 estados adicionaram testes adicionais para X-ALD em seus painéis em 2019 e 2020.²²

O pediatra geral desempenha um papel importante para crianças com essa patologia. O profissional pode precisar comparecer prontamente e encaminhar os resultados da CNU prontamente, fornecer um lar médico para os pacientes e suas famílias enquanto navegam entre diferentes subespecialistas para terapias, fornecer acompanhamento de longo prazo após tratamentos como transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), e aconselhar as famílias que têm um filho ou parente afetado. Esses papéis para o pediatra são novos e mudam rapidamente e muitas vezes não foram abordados durante o treinamento de residência.

Com isso em vista, a AAP divulgou um relatório clínico sobre as leucodistrofias para ajudar a orientar o gerenciamento de políticas para CNU, as abordagens de diagnóstico e o momento e a escolha do tratamento e das terapias de suporte. As leucodistrofias, anteriormente consideradas distúrbios neurológicos raros que não podiam ser vistos por um pediatra geral, são relativamente comuns como um grupo de distúrbios.

O que é uma leucodistrofia? Em geral, é qualquer doença genética que afete a mielina do sistema nervoso central (SNC).

As leucodistrofias são divididas em grandes categorias:

(1) Hipomielinização, na qual a produção de mielina está ausente ou diminuída.

(2) Dismielinização, na qual há desenvolvimento anormal da mielina.

(3) Desmielinização, na qual há perda e/ou destruição da mielina previamente estabelecida.

As leucodistrofias desmielinizantes tendem a ser as mais conhecidas e incluem doença de Krabbe, X-ALD e leucodistrofia metacromática (MLD). As leucodistrofias hipomielinizantes mais conhecidas incluem a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), as leucodistrofias relacionadas à síndrome da RNA polimerase III/4-H (hipomielinização, hipogonadismo hipogonadotrófico e hipodontia) e hipomielinização com atrofia dos gânglios da base e cerebelo.

Uma única doença pode se enquadrar em mais de uma categoria, mesmo no mesmo indivíduo. Além disso, essa categorização é baseada principalmente na aparência da leucodistrofia pela RM, que pode ser subjetiva.

Há discordância sobre a definição exata de leucodistrofia e se certas condições atendem aos critérios exigidos^.2,3 Para complicar ainda mais essa falta de consenso estão as diferenças na gravidade da doença. Por exemplo, exatamente a mesma mutação genética do ABCD1 (o gene responsável pela X-ALD) em gêmeos pode levar à desmielinização cerebral rápida na infância ou a um efeito crônico lento principalmente nos nervos periféricos.

Finalmente, as técnicas de sequenciamento de última geração estão revelando relações complexas de doença genótipo-fenótipo de genes de leucodistrofia, que eram insuspeitadas e desconhecidas há 5 anos.

Em 2015, um padrão para definição de leucodistrofias foi publicado com base em um consenso de opinião de um painel de especialistas em doenças hereditárias da substância branca.²³ O grupo classificou 30 doenças como leucodistrofias, definidas como distúrbios hereditários que afetam a substância branca do SNC com ou sem envolvimento do sistema nervoso periférico.²³ Isso não inclui distúrbios adquiridos da mielina do SNC, como esclerose múltipla, ou processos desmielinizantes adquiridos do SNC relacionados.

Erros inatos do metabolismo, nos quais predominam manifestações clínicas de doenças sistêmicas, mesmo com alterações significativas da substância branca cerebral, também foram excluídos da caracterização como leucodistrofias. Essas, assim como outras doenças genéticas, como a lipofuscinose ceróide neuronal e as doenças mitocondriais, foram chamadas de "leucoencefalopatias genéticas".

Embora as leucoencefalopatias possam revelar alterações significativas da substância branca cerebral, acredita-se que os sintomas predominantes da doença surgem da substância cinzenta ou de outros sistemas orgânicos.

A idade de início dos sintomas nas leucodistrofias pode variar desde o período pré-natal até a idade adulta. Em recém-nascidos e lactentes, os sintomas apresentados podem incluir encefalopatia ou atraso no desenvolvimento.

Em crianças, adolescentes e adultos, os sintomas podem ser mais insidiosos e incluir alterações comportamentais ou psiquiátricas; perda de padrões previamente alcançados; habilidades prejudicadas, alterações na visão, ataxia ou distúrbios da marcha (geralmente devido à espasticidade).

Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e outras alterações cognitivas sutis podem ser os sintomas de apresentação e muitas vezes precedem a disfunção motora em leucodistrofias com início no final da infância ou juventude.²⁴ Em geral, as leucodistrofias hipomielinizantes apresentam-se mais frequentemente com regressão motora tipicamente observada em leucodistrofias desmielinizantes.

As convulsões são muito mais comuns do que se pensava anteriormente, afetando até 49% das crianças com a doença.² Em casos raros, podem ser o sintoma de apresentação, como na doença de Alexander. A epilepsia é uma característica comum da doença de Krabbe, leucoencefalopatia megaloencefálica com cistos subcorticais, distúrbios de armazenamento de ácido siálico, distúrbios peroxissomais e acidúria L-2-hidroxiglutárica.¹⁶

Algumas leucodistrofias tendem a ter apresentações clássicas. Em uma criança com estado neurológico de deterioração aguda, particularmente após uma doença febril ou traumatismo craniano, a doença mitocondrial ou a doença da substância branca evanescente (SBE) deve ser considerada. Os bebês com doença de Pelizaus-Merzbacher (DPM) geralmente apresentam ao nascimento ou nos primeiros 2 meses de vida com hipotonia, nistagmo rotatório, hesitação da cabeça e, às vezes, estridor atribuível à paralisia das cordas vocais.²⁵

A macrocefalia é uma característica comum na megaloencefalopatia com cistos subcorticais (MCL), doença de Canavan e doença de Alexander, e a microcefalia é uma característica da síndrome de Aicardi-Goutières e leucoencefalopatia por deficiência de RNase T2.¹⁶

No período neonatal, a síndrome de Aicardi-Goutières pode ser confundida com uma infecção congênita por citomegalovírus que compartilha sintomas de calcificações intracranianas e microcefalia e, em alguns casos, hepatoesplenomegalia e trombocitopenia.²⁶

A X-ALD pode ser considerado em uma criança em idade escolar com alterações na cor da pele e/ou insuficiência adrenal (por exemplo, doença de Addison). Crianças com síndrome 4-H ou leucodistrofias relacionadas à RNA polimerase III podem ser identificadas por seus outros sintomas sistêmicos, incluindo anomalias dentárias, miopia progressiva e hipogonadismo hipogonadotrófico.¹⁶

A idade de início dos sintomas e/ou regressão do desenvolvimento também podem ajudar a estreitar o diagnóstico diferencial. Embora a maioria das leucodistrofias tenha formas infantis ou juvenis e adultas, um desses grupos é tipicamente predominante. As formas mais comuns de síndrome de Aicardi-Goutières e EPM apresentam sintomas desde o nascimento ou nos primeiros meses de vida.^25,26

Em 90% dos casos de doença de Krabbe são de início infantil, os sintomas aparecem entre 6 e 12 meses de vida.27 A forma mais comum de leucodistrofia metacromática (LM) é a forma infantil tardia com início dos sintomas entre um ano e 2 anos de idade. Os sintomas neurológicos em crianças com X-ALD ocorrem mais frequentemente nos anos do ensino fundamental, entre 4 e 10 anos de idade.

A regressão do desenvolvimento e a perda de padrões maturacionais previamente alcançados podem ser a apresentação de algumas leucodistrofias e muitas vezes é o sintoma que leva a criança à consulta médica. Nesta situação, deve ser considerada a avaliação urgente com um neurologista pediátrico.

Uma ressonância magnética do cérebro é a investigação padrão-ouro em um paciente com suspeita de leucodistrofia ou leucoencefalopatia.¹⁶ Embora a tomografia computadorizada (TC) possa indicar qualidade de sinal anormal na mielina do SNC, características mais detalhadas da RM podem fornecer mais informações diagnósticas.

Além disso, a RM é preferível à TC para visualizar um sinal anormal e porque envolve menos exposição à radiação. Muitas publicações identificaram padrões de RM em leucodistrofias que podem ser usados ​​para diagnóstico.^28-33

As principais características da RM incluem a presença de realce de contraste, cistos, calcificações ou anormalidades estruturais mais sutis.³⁴ A hipointensidade do sinal T1 são as principais características discriminatórias da RM.^16,28 Embora os algoritmos desse exame sejam úteis para o diagnóstico,²⁸ há limitações em sua sensibilidade e especificidade e requerem interpretação por um radiologista experiente.²⁹

A mudança na aparência e nas características da mielina com desenvolvimento normal também pode causar complexidade na interpretação da RM.³⁵ Há uma faixa de desenvolvimento normal da aparência da mielina na RM e, aos 2 anos de idade, algumas crianças não estarão totalmente mielinizadas. A hipomielinização também pode ser o resultado ou uma característica concomitante de outras doenças genéticas, distúrbios sistêmicos ou doenças.^36,37

A interpretação também é complicada por características normais do desenvolvimento: as características do desvio da mielina do sinal T1 e T2 entre o nascimento e um ano; a mielinização prossegue das estruturas cerebrais centrais para a substância branca mais periférica e de trás para frente.

Em particular, até a idade de 2 anos, o SNC das crianças é normalmente relativamente hipomielinizado em comparação com os adultos. Portanto, em uma criança menor de 1 ano com possível hipomielinização, RM cerebral de acompanhamento após 24 meses ou RM seriada a cada 6 a 12 meses é recomendada para estabelecer o diagnóstico.¹⁶

Apesar dessas ressalvas, algumas leucodistrofias têm características-chave na RM, o que pode sugerir um diagnóstico para apresentações clássicas (Tabela 1).^16,38,39 Ainda que não completamente sensíveis e específicas, a esclerosse múltipla e outras condições que a imitam tendem a ter características diferentes na RM. Em geral, os achados do exame devem ser interpretados em conjunto com os achados da história médica e do exame físico.

Um diagnóstico genético oferece às famílias afetadas uma variedade de opções importantes, incluindo terapias específicas da doença em alguns casos e aconselhamento de planejamento familiar em todos os casos. Para algumas leucodistrofias, o diagnóstico precoce pode levar à interrupção da progressão da doença e, às vezes, à cura.

Após a suspeita de um diagnóstico com base na apresentação clínica e nos achados da ressonância magnética, são necessários estudos bioquímicos e/ou genéticos para uma determinação definitiva. Dependendo da experiência disponível, o encaminhamento precoce e o envolvimento de um neurologista pediátrico e geneticista são importantes para orientar os testes de diagnóstico, cuidados e possível encaminhamento adicional (por exemplo, se o transplante de célula tronco hematopoiética (TCTH) for indicado).

No entanto, em situações em que o diagnóstico oportuno é importante, com orientação adequada, o teste diagnóstico pode ser iniciado por um médico da atenção primária. O encaminhamento adicional a um médico ou clínica com experiência em leucodistrofias pode ser útil. Por exemplo, grupos de suporte on-line, como a United Leucodystrophy Foundation for Leucodystrophy ou a Leucodystrophy Care Network, podem direcionar pacientes para centros especializados em leucodistrofia.

Testes de outros órgãos podem fornecer informações adicionais para ajudar a confirmar um diagnóstico ou diferenciá-lo de outros.⁴⁰ Testes possíveis incluem um exame oftalmológico para indicações de envolvimento ocular; eletromiografia (EMG) para avaliar miopatias; estudo de condução nervosa (NCS), que pode revelar neuropatia periférica; potencial evocado auditivo de tronco encefálico para avaliação da perda auditiva; e potenciais evocados visuais para testar a visão.⁴⁰

A punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) pode mostrar proteína elevada na desmielinização ativa ou ácido lático elevado na doença mitocondrial. Leucocitose liquórica e aumento de interferon-α e neopterina sugerem síndrome de Aicardi-Goutières. Finalmente, o N-acetil aspartato (NAA) do LCR está elevado na doença de Canavan.¹⁶

A Global Leucodystrophy Initiative publicou um relatório clínico para a abordagem diagnóstica de pacientes com leucodistrofias em 2015.

Seu enfoque combinou 3 elementos:

(1) testes para doenças tratáveis;
(2) testes baseados em recursos da ressonância magnética; e
(3) técnicas de sequenciamento de nova geração, particularmente abordagens baseadas em painéis de genes e sequenciamento do exoma completo (SEC).¹⁶

Há utilidade em fazer um arquivo de diagnóstico excluindo formas tratáveis ​​de leucodistrofias, reduzindo outros exames caros e demorados e fornecendo informações prognósticas para o paciente e família.¹⁶

Avanços constantes nas tecnologias de sequenciamento de última geração estão tornando a SEC a primeira escolha para diagnosticar distúrbios genéticos complexos com rendimentos relatados de 25%.⁴¹

Abordagens genômicas imparciais exemplificadas por SEC ou sequenciamento de genoma completo (SGC) fornecem o potencial para o diagnóstico de doenças conhecidas sem a ordenação gradual de vários testes individuais. Além disso, pode contribuir para a descoberta contínua de novos genes de doenças. Este teste e assistência na interpretação dos resultados podem ser facilitados com a ajuda de um geneticista e/ou conselheiro genético.

As tecnologias de sequenciamento de última geração oferecem o potencial de diagnóstico imparcial de doenças conhecidas sem exigir vários testes individuais e contribuirão para a descoberta de novos genes de doenças.

No entanto, as limitações e problemas contínuos associados a essa tecnologia incluem (1) custo substancial (até US$ 15.000 a US$ 20.000), embora esses números estejam diminuindo rapidamente; (2) potencial para identificar variantes imprevistas da doença não relacionadas à indicação do teste; (3) possíveis resultados falso-negativos devido à cobertura imperfeita do exoma; e (4) limitações metodológicas na fase de interpretação caso não seja identificada uma variante clara associada à doença. Esta quarta questão é importante devido ao grande número de variantes genéticas deletérias em todos os humanos que podem estar plausivelmente relacionadas a um fenótipo (especialmente no SNC), potencialmente produzindo associações falso-positivas.

A SEC continua mais acessível e pode se tornar o método de escolha para o diagnóstico de leucodistrofias, pois pode evitar a odisséia diagnóstica que muitos pacientes enfrentam.^42,43

Investigadores em um estudo recente usaram SEC em uma coorte de 71 pacientes com anormalidades persistentemente não resolvidas da substância branca, suspeitas de leucodistrofia ou leucoencefalopatia genética. Variantes patogênicas diagnósticas foram identificadas em 35% (25 de 71) dos pacientes e variantes potencialmente patogênicas em genes clinicamente relevantes foram encontradas em mais 7% (5 de 71) dos casos, dando um rendimento diagnóstico clínico total de 42%.¹⁷

O sequenciamento é tão econômico quanto a ressonância magnética cerebral e, com a análise de dados aprimorada, se tornará tão rápido quanto. No entanto, mesmo após mais testes bioquímicos e genéticos, uma parcela (cerca de 25% a 40%) dos casos de leucodistrofia permanecerá sem diagnóstico.

Existem limitações atuais significativas para o uso de abordagens de sequenciamento da próxima geração. Há perguntas sem resposta sobre a desconexão entre defeitos genéticos ou bioquímicos subjacentes, como na X-ALD ou doença de Krabbe, e o desenvolvimento real da doença.^44,45

Além disso, a SEC tem ressalvas de diagnóstico, incluindo mutações de variação do número de cópias, mutações do genoma mitocondrial e cobertura insuficiente de alguns éxons para chamar de forma confiável variantes heterozigóticas.

O SGC também está se tornando clinicamente disponível. O teste fornece informações quase completas sobre sequências de DNA, mas até recentemente só estava disponível para estudos de pesquisa. Alguns trabalhos recentes sugerem que pode ser útil como uma ferramenta de diagnóstico de primeira linha.⁴⁶ No entanto, questões éticas não resolvidas cercam a sua implementação como uma ferramenta de triagem ou diagnóstico geral.^47,48

Essas preocupações éticas incluem que o SGC pode revelar informações não relacionadas aos sintomas atuais do paciente, mas que podem afetar a saúde do paciente e de sua família, podem revelar futuros problemas de saúde antes que o paciente seja capaz de tomar decisões, podem afetar a cobertura do seguro de saúde ou podem expor problemas inesperados, como questões de consanguinidade ou parentesco.⁴⁰

A TNU para leucodistrofias selecionadas está sendo desenvolvido em vários estados.^44,49 A X-ALD é a única leucodistrofia incluída (no momento desta publicação) no diagnóstico. A doença de Krabbe foi incluída com base na legislação vigente em 7 estados; sua detecção não foi recomendada pelo CATHRN.^44,49 A adição de condições fora do processo CATHRN, como ocorreu com a doença de Krabbe, tem sido controversa.

A doença de Krabbe foi proposta para inclusão, mas não foi confirmada devido à falta de evidências de tratamento eficaz. Na doença, a análise mutacional e a atividade residual da enzima galactosilceramidase têm apenas uma capacidade limitada de prever a idade de início da doença e se a doença irá ocorrer.⁴⁵

Nos primeiros 8 anos, a doença de Krabbe foi incluída na TNU do estado de Nova York; a maioria dos bebês julgados de alto risco com base em protocolos de triagem não desenvolveu a forma infantil da doença e permaneceu assintomático^.52 Portanto, encaminhar todos os bebês de alto risco para transplante exporia muitos deles a risco desnecessário, pois o TCTH está associado a morbidade e mortalidade.

No entanto, os esforços continuam a ajudar a identificar quais pacientes com doença de Krabbe estão em maior risco, por exemplo, incorporando a medição de psicosina por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem como um teste de segundo nível. A psicosina é um dos vários substratos para a enzima galactosilceramidase, e seu acúmulo pode causar ou contribuir para desmielinização e neurodegeneração em pacientes com doença de Krabbe.⁵³

Apesar das controvérsias levantadas pela TNU para a doença de Krabbe, à medida que a tecnologia avança e novas terapias surgem, é muito provável que outras leucodistrofias sejam consideradas para a triagem. Os fatores que afetam a recomendação incluem variabilidade do curso da doença, variabilidade na penetrância e progressão da doença e opções limitadas de tratamento.^54–56

Em geral, os critérios para inclusão na TNU incluem a disponibilidade de exame adequado, história clínica que inclua potencial impacto com intervenção precoce e tratamento eficaz.

À medida que novas terapias se tornam disponíveis, outras condições podem se tornar alvos potenciais para a implementação da TNU. Uma vez implementado, há variabilidade de estado para estado na metodologia de teste usada, o valor ou ponto de corte relatado como positivo e as médias confirmatórias e testes secundários.

Finalmente, uma vez que tratamentos como o TCTH para a doença de Krabbe podem ser caros ou apresentar riscos ou ter eficácia limitada, a decisão de implementar a TNU requer consideração cuidadosa dos prós, contras, riscos, benefícios e custos.⁵⁵

Mesmo para doenças com tratamento disponível, como xantomatose cerebrotendinosa, a identificação de um algoritmo de triagem com baixa taxa de falsos positivos e a capacidade de usar equipamentos pré-existentes tem sido uma área de desenvolvimento contínuo.^57,58

Além disso, o custo de implementação do teste e o desenvolvimento e organização de recursos para avaliação e tratamento de crianças afetadas identificadas têm sido obstáculos no caminho para a TNU de leucodistrofias. Mais debate gira em torno do potencial dano às famílias de crianças que têm resultados de testes falso-positivos.

A triagem X-ALD visa identificar os lactentes antes do início dos sintomas neurológicos associados à forma cerebral da doença, e que o tratamento precoce com TCTH pode prevenir incapacidade grave e morte. Mesmo para pacientes que não desenvolvem doença cerebral, a identificação precoce pode salvar vidas prevenindo a crise adrenal, pois a disfunção adrenal ocorre em aproximadamente 90% dos pacientes com X-ALD.

Para homens assintomáticos na infância, sugere-se monitoramento endócrino com avaliação clínica anual e testes hormonais para cortisol e adrenocorticotropina a cada 6 meses.

Uma avaliação neurológica anual para X-ADL também é recomendada.⁵⁹ Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes com X-ALD irão desenvolver a forma cerebral da doença^.60,61 Devido ao risco de morbidade e mortalidade com o TCTH, as crianças não recebem transplantes a menos que haja evidência de envolvimento cerebral^.59 Protocolos foram desenvolvidos para monitorar o envolvimento cerebral com RM seriada a cada 6 meses de 1 ano a 12 anos de idade. Após os 12 anos de idade, as ressonâncias magnéticas são realizadas anualmente.

Se uma anormalidade for detectada na ressonância magnética, o estudo é pontuado usando um sistema de pontuação especializado (pontuação de Loes) para determinar se o TCTH é apropriado.^59,62

O TCTH em crianças com escore de Loess maior que 9 e que apresentam comprometimento neurológico significativo, incluindo QI menor que 80, não é recomendado devido a resultados ruins.

TNU para X-ALD também pode identificar outros distúrbios peroxissomais, como distúrbios do espectro de Zellweger, deficiência de acil-CoA oxidase e deficiência de proteína D-bifuncional. Infelizmente, neste momento, apenas cuidados de suporte estão disponíveis para o tratamento desses outros distúrbios peroxissomais.⁶¹

Com base nos dados da experiência da X-ALD e doença de Krabbe do estado de Nova York, novas complicações podem ser identificadas, mas também novas maneiras de melhorar a triagem, o acompanhamento e as vias de tratamento.

As opções curativas para leucodistrofias são infelizmente poucas no momento. A única opção é o TCTH. O transplante só é eficaz para um subconjunto de leucodistrofias, principalmente X-ALD, MLD e doença de Krabbe,^63–65 e só é útil se realizado antes da progressão substancial da doença.

No entanto, é importante notar que, mesmo na ausência de terapia curativa, certos tratamentos, como espasticidade ou problemas de alimentação, podem melhorar a qualidade de vida das crianças com leucodistrofias.

Embora não seja uma cura, o TCTH pode prolongar a vida e preservar as habilidades cognitivas quando realizado em bebês pré-sintomáticos com doença de Krabbe.^66,67 No entanto, a maioria das crianças tratadas ainda apresenta espasticidade, crescimento abaixo do padrão e dificuldades com linguagem expressiva, comportamento adaptativo e função motora.^66,67

Os bebês que recebem um transplante antes dos 30 dias de idade, a maioria com doença de Krabbe diagnosticada no útero devido à história familiar, têm melhor sobrevida e resultado funcional do que aqueles que recebem transplantes mais tarde^.68

Foi relatado que o transplante pré-sintomático resulta em linguagem receptiva normal, atenuação da gravidade dos sintomas e maior sobrevida em comparação com a doença de Krabbe infantil não tratada.⁴⁰ No entanto, a maioria das crianças apresenta retardo motor grosso progressivo, variando de espasticidade leve à incapacidade de andar de forma independente, e algumas adquiriram microcefalia.⁴⁰

Um estudo dos resultados do TCTH em pacientes com LM mostrou que 7 dos 27 pacientes morreram de infecção, toxicidade relacionada ao regime ou progressão da doença.⁶⁹ Os pesquisadores descobriram que pacientes com sintomas de função motora no momento do transplante não melhoraram após o transplante.

O transplante não corrige a doença no sistema nervoso periférico, pois a enzima não atinge os nervos periféricos, afetando muito o desenvolvimento motor, pois a neuropatia periférica pode ser grave já aos 3 meses de idade.⁶⁹

Após o TCTH, as respostas evocadas auditivas, potenciais evocados visuais, EEG e/ou velocidades de condução nervosa periférica estabilizaram ou melhoraram em pacientes jovens com LM, mas continuaram a piorar na maioria dos pacientes com apresentação tardia na infância.⁶⁹

A terapia de correção gênica lentiviral a partir de células-tronco da medula óssea do próprio paciente (terapia gênica com células-tronco hematopoiéticas [HSC-TG], na qual um lentivírus fornece uma cópia normal do gene para substituir a cópia mutante do paciente) parece ser bem tolerada, mesmo para na infância.⁷⁰ Embora o TG-HSC lentiviral possa oferecer redução de complicações e potencial para melhorar o tratamento, dados sobre seus resultados ainda não estão disponíveis.

O TCTH é a única terapia eficaz para X-ALD cerebral até o momento, e é mais provável que seja eficaz se realizado em um estágio inicial de envolvimento neurológico com uma leve carga de doença na ressonância magnética. Características de doença de linha de base favoráveis ​​para TCTH incluem um ou menos déficits neurológicos e uma pontuação de Loes < 9,62 na ressonância magnética.⁶²

Irmãos compatíveis com HLA também são preferidos. Para determinar se o TCTH é indicado, as crianças pré-sintomáticas são monitoradas com um exame neurológico precoce e ressonância magnética cerebral a cada 6 meses dos 2 aos 12 anos de idade e anualmente a partir de então para avaliar o desenvolvimento de anormalidades do sinal da substância branca e realce de contraste na ressonância magnética. O TCTH não previne o envolvimento adrenal ou o desenvolvimento tardio de neuropatia periférica e medular (adrenomieloneuropatia).⁶²

O TCTH autólogo geneticamente modificado (usando entrega lentiviral de uma cópia do tipo selvagem do gene nas próprias células do paciente; TG-HSC) foi estudado em pacientes com X-ALD. Clinicamente, os pacientes desenvolveram déficits cognitivos ou funcionais leves após o tratamento, embora estes tenham se estabilizado com avaliações longitudinais.

Na RM, houve resolução do realce do contraste. Os pesquisadores concluíram que este estudo teve resultados semelhantes aos observados no TCTH padrão, com risco reduzido de doença do enxerto versus hospedeiro e potencial para melhores resultados a longo prazo.¹⁸

Os pacientes submetidos ao TCTH apresentaram alto risco de progressão da doença: primeiro, porque há um intervalo de tempo entre o transplante e o resgate efetivo e, segundo, porque o próprio processo de transplante parece acelerar a progressão da doença em alguns pacientes.

O TCTH nem sempre é bem-sucedido e apresenta um risco de mortalidade substancial próximo a 20%. As fontes doadoras incluem sangue do cordão umbilical, medula óssea ou células-tronco do sangue periférico.^66,71

A terapia de reposição enzimática (TRE) é uma opção para alguns dos distúrbios lisossômicos (doença de Gaucher, doença de Fabry, mucopolissacaridoses tipos I, II e VI e doença de Pompe) que podem ter leucodistrofia como componente.^71,72 A TRE mostrou alguns eficácia em outras leucodistrofias em modelos animais,⁷³ e ensaios clínicos estão em andamento, mas a eficácia convincente ainda não foi demonstrada.

O óleo de Lorenzo é um tratamento que foi proposto para reduzir a progressão da X-ALD em sua forma cerebral.⁷⁴

Com uma mistura 4:1 de trioleato de glicerila e trierucato de glicerila, o óleo de Lorenzo pode normalizar os níveis plasmáticos de ácidos graxos de cadeia muito longa, embora, como observado acima, estes não se correlacionem com a progressão da doença, e os dados atualmente publicados não demonstram eficácia em inibir a progressão da doença ou alterar os resultados.^75–77 Nos Estados Unidos, o óleo de Lorenzo está disponível para importação por meio de um programa de acesso expandido.

A terapia gênica está avançando rapidamente para se tornar clinicamente disponível. Até agora, mostrou-se promissor em LDM e X-ALD.^78,79 Um ensaio clínico de  TG-HSC para o tratamento de LM começou em Milão, Itália, em 2010. Os resultados mostraram a reconstituição da atividade de arilsulfatase A (ARSA) em todas as linhagens hematopoiéticas e no LCR.

Os escores das medidas de função motora grossa também mostraram que o desempenho motor grosso foi semelhante ao de crianças com desenvolvimento normal para a maioria dos pacientes que realizaram TG-HSC até o último acompanhamento. Os relatórios iniciais indicam que a terapia gênica pode ter menos morbidade e mortalidade do que o TCTH enquanto ainda é eficaz em parar a doença.⁸⁰

Ensaios clínicos promissores com inibidores da transcriptase reversa estão em andamento para o tratamento da síndrome de Aicardi-Goutières.⁸¹ Na pesquisa da doença de Alexander, oligonucleotídeos antisense foram usados ​​para suprimir com sucesso a proteína ácida fibrilar glial em modelos de camundongos, resultando em melhora da condição corporal e resgate da neurogênese hipocampal.⁸²

Há grande interesse no uso de células-tronco ou células-tronco pluripotentes induzidas modificadas para o tratamento de leucodistrofias.⁸³ Embora tenham grande potencial, seu uso prático ainda não parece iminente. A descoberta de novos medicamentos, ou o reaproveitamento de medicamentos conhecidos, é outra avenida promissora das terapias atuais para várias leucodistrofias.^77,84,85 Outras terapias modificadoras da doença em potencial, como a terapia com vitamina D para X-ALD, também estão sendo estudadas.

Os desafios comuns na pesquisa de doenças raras incluem inscrever um número adequado de pacientes, obter dados de história natural e identificar biomarcadores para uso em ensaios clínicos subsequentes.

O médico desempenha um papel importante ao ajudar pacientes com doenças raras e suas famílias a se conectarem com pesquisas e ensaios clínicos. Embora a Internet e as mídias sociais tenham aumentado a conscientização sobre esses, os médicos podem discutir sua utilidade com as famílias, pois podem não beneficiar diretamente seus filhos, mas podem ajudá-los no futuro.

Embora existam limitações importantes no tratamento de leucodistrofias, existem enormes oportunidades para melhorar o atendimento ao paciente.⁸⁶

É importante ressaltar que nem todas as leucodistrofias são progressivas ou pioram ao longo do tempo, uma visão anteriormente comum e incorreta. Uma abordagem centrada no paciente pode estimular e facilitar discussões entre o clínico e o paciente e sua família sobre quais cuidados e tratamentos são mais importantes e úteis.

Como foi demonstrado para outras condições genéticas atualmente incuráveis ​​(por exemplo, fibrose cística), as estratégias de cuidados sintomáticos de rotina podem ter um efeito profundo tanto na qualidade quanto na duração da vida de um paciente.⁸⁷ A nível internacional e nacional existe uma variabilidade na atenção e nos custos do tratamento de pacientes com leucodistrofia: uma diferença superior a sete nos custos entre hospitais infantis nos Estados Unidos.⁸⁸

As complicações da doença, mesmo que a doença em si não seja progressiva, podem levar à incapacidade progressiva, exigindo assistência na mobilidade e nas atividades da vida diária, além de cirurgia.^89,90 Pacientes com leucodistrofia podem ter necessidades e custos significativos de assistência à saúde, em grande parte pelas internações.^2,91

Como esperado, os pacientes submetidos ao TCTH têm custos muito maiores, porém, mesmo levando em conta o transplante, pacientes com infecções e aqueles que necessitam de ventilação mecânica apresentam custos e necessidades de saúde mais elevados.⁹¹

Com base nessa análise do uso de cuidados de saúde, um estudo recente mostrou que as taxas de infecção em pacientes com leucodistrofia se correlacionam com fatores de risco potencialmente modificáveis.²⁰

Por exemplo, não vacinar anualmente contra a gripe sazonal aumenta significativamente o risco de hospitalização por influenza, e as infecções do trato urinário estão associadas à presença de cateteres urinários de demora. Embora esses problemas sejam comuns, eles também apontam o caminho para possíveis diretrizes de cuidados clínicos que podem ser implementadas para reduzir hospitalizações e melhorar o atendimento.

Várias organizações se desenvolveram em conjunto entre famílias, pesquisadores e médicos para avançar no reconhecimento, diagnóstico, tratamento e cuidado de crianças com leucodistrofias.

As diretrizes de cuidados preventivos e sintomáticos para pacientes com leucodistrofias foram publicadas pela primeira vez em 2015 por Van Haren et al. como parte de um esforço da Iniciativa Global de Leucodistrofias.⁸⁶ Uma declaração de consenso atualizada foi publicada em 2017.⁹² Além disso, diretrizes em várias áreas de atendimento para crianças com leucodistrofias estão sendo desenvolvidas pela Leucodystrophies Care Network.

Os pediatras desempenham um papel fundamental no cuidado de crianças com leucodistrofias, fornecendo uma visão geral do paciente a partir de uma abordagem multissistêmica. Na medida do possível, o encaminhamento para uma clínica multidisciplinar, bem como o uso de uma abordagem baseada em equipe, oferece melhoria potencial no atendimento ao paciente e facilita a jornada de assistência à saúde vivenciada pelas famílias.⁹³ Viajar para ver especialistas pode ser difícil para pacientes com deficiências, por isso o pediatra local torna-se cada vez mais importante no reconhecimento e prevenção de complicações.

Crianças com leucodistrofias se beneficiam de encaminhamentos para terapia ocupacional, física e fonoaudiológica, bem como instruções do cuidador para alongamento e reposicionamento. As vacinas devem ser administradas no esquema padrão, a menos que indicado de outra forma (por exemplo, paciente imunossuprimido para transplante de medula óssea).

Em conjunto com encaminhamentos para equipamentos ortopédicos e de mobilidade, essas medidas podem ter efeitos importantes na qualidade de vida do paciente e na prevenção de contraturas e úlceras por pressão.⁹⁴ O uso de aparelhos de fala aumentativa e o ensino de Braille ou linguagem de sinais em crianças com e deficiências visuais também podem melhorar a qualidade de vida e simplificar os cuidados.

O monitoramento das dificuldades de alimentação pode ajudar na saúde geral e na nutrição do paciente e também prevenir complicações como pneumonia aspirativa.⁹⁴ A constipação é uma complicação comum em crianças com mobilidade limitada.

Medicamentos usados ​​para tratar espasticidade e distonia também podem complicar ainda mais o problema. A motilidade do trato gastrointestinal também pode ser prejudicada e pode estar relacionada a danos cerebrais decorrentes da doença.⁶⁷ Os sintomas de constipação em uma criança com deficiência não verbal podem incluir irritabilidade, vômitos e/ou infecções do trato urinário.

Outras complicações potenciais que requerem monitoramento e tratamento à medida que a doença progride incluem retenção urinária, olhos secos e abrasões da córnea por diminuição do piscar e instabilidade da temperatura. A irritabilidade pode ser um sintoma de apresentação em pacientes com doença de Krabbe. Recomenda-se avaliar a origem da dor ou desconforto, incluindo infecções do trato urinário, constipação, úlceras de pressão, espasmos musculares e abrasões da córnea.

Medicamentos como gabapentina podem ser usados, mas técnicas não farmacológicas como música e reposicionamento também são incentivadas. A neuropatia periférica também pode causar dor em pacientes com doenças mitocondriais, LM e doença de Krabbe.¹⁶ Pacientes com algumas leucodistrofias, incluindo doença de Krabbe e síndrome de Aicardi-Goutières, podem desenvolver instabilidade autonômica que inclui febres periódicas não associadas à infecção ou dificuldade em manter uma temperatura adequada. ¹⁶

Recomenda-se o encaminhamento precoce a especialistas, como pneumologistas, para ajudar a tratar hipersalivação, aumento das secreções pulmonares e tosse fraca/insuficiência pulmonar, que pode levar à pneumonia.⁹⁴

Fisioterapia torácica, técnicas de drenagem postural e máquinas de sucção doméstica podem ajudar a prolongar e melhorar a qualidade de vida. Para evitar infecções respiratórias, a vacinação anual contra influenza também é recomendada.⁹⁴ O encaminhamento para fisiatria e/ou ortopedia pode ser considerado para tratamento da espasticidade ou acompanhamento e prevenção de complicações hipotônicas, incluindo escoliose e displasia do quadril. A consulta de endocrinologia é necessária para algumas leucodistrofias como X-ALD, síndrome de Aicardi-Goutières e síndrome 4-H.¹⁶

O serviço de neurologia pode estar envolvido na avaliação e diagnóstico inicial, mas também pode ajudar no manejo contínuo dos sintomas neurológicos, incluindo convulsões, espasticidade, dor e irritabilidade. Os cuidados paliativos também podem ser um recurso valioso para os pacientes e suas famílias fornecerem mais apoio durante a doença em curso.⁹⁵

Quando disponíveis, as equipes de cuidados paliativos pediátricos podem ajudar no manejo da dor e dos sintomas e no planejamento para o avanço dos cuidados, mantendo o foco na qualidade de vida da criança. Quando clinicamente indicado, os cuidados também podem incluir cuidados paliativos para prestar cuidados de fim de vida e garantir o conforto e a dignidade das crianças com essas doenças terminais.

Uma área de tratamento que muitas vezes é negligenciada é a saúde mental dos familiares e cuidadores. A leucodistrofia e suas complicações colocam um estresse financeiro, físico e mental significativo na família. Assistentes sociais ou gerentes de caso podem ser extremamente úteis para as famílias, fornecendo informações de contato para conselheiros e psiquiatras, serviços financeiros, cuidados temporários e aconselhamento de luto.

Organizações de doenças específicas da família, locais ou online, também podem fornecer recursos e apoio. A conclusão é que estressores específicos de leucodistrofias e problemas de saúde mental, além de ter uma doença crônica, podem afetar crianças, adolescentes e adultos com leucodistrofias. Cuidados de saúde mental podem ser necessários para alguns pacientes.

O campo das leucodistrofias experimentou uma grande expansão de interesse e conhecimento na última década. A colaboração entre pesquisadores, médicos e organizações de pacientes ajudou a organizar e concentrar os esforços na pesquisa e no atendimento ao paciente.

Essas oportunidades foram criadas pela expansão dos testes genéticos, a aceleração da descoberta de genes e doenças, diagnóstico aprimorado, compreensão do mecanismo da doença e a disponibilidade de novas opções de tratamento.

As leucodistrofias podem afetar crianças de todas as raças, etnias e níveis socioeconômicos, e reconhecer as disparidades é importante para ajudar todos os pacientes a receberem diagnósticos e cuidados adequados.^96,97 Continua sendo importante combinar esse entusiasmo e esperança com o atendimento clínico de alta qualidade atualmente disponível melhorar a qualidade de vida dos pacientes com leucodistrofia e seus familiares.

Tabela 1. Leucodistrofias representativas: doença; genes; características clássicas, incluindo idade de início, sintomas e achados de ressonância magnética; CNU; e tratamento (TRE, TCTH)

As leucodistrofias hereditárias são um grupo de doenças geneticamente diversas com alta taxa de mortalidade. Podem ocorrer em qualquer idade e em todas as etnias e regiões do mundo.

O uso da ressonância magnética e os avanços recentes nas técnicas de diagnóstico genético levaram a um diagnóstico específico em mais da metade dos pacientes.

Atualmente, há cura definitiva para apenas alguns deles; portanto, o objetivo central do tratamento continua a melhorar os cuidados gerais e a qualidade de vida dos pacientes e seus familiares.

O pediatra geral desempenha um papel importante no manejo de crianças com leucodistrofias, encaminhando prontamente os resultados da triagem neonatal, prestando suporte aos pacientes e seus familiares enquanto navegam entre as diferentes subespecialidades, fornecendo acompanhamento de longo prazo após os diversos tratamentos e aconselhar as famílias com uma criança ou parente afetado.

Portanto, a familiaridade com os princípios gerais de diagnóstico e manejo das leucodistrofias é importante para todos os pediatras, que em conjunto com as políticas de saúde e novas pesquisas em andamento ajudarão a melhorar a qualidade de vida e a longevidade das crianças com essas doenças.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Maria Eugenia Noguerol