A sobrevida de pacientes com insuficiência adrenal aguda (IAA), também chamada de crise Addisoniana, é prolongada a partir de 1950 pela terapia de reposição de glicocorticóides. No entanto, muitos pacientes apresentam episódios de IAA, que são emergências com risco de vida. Esses episódios parecem estar aumentando apesar das estratégias preventivas.

Não existe uma definição universalmente aceita de IAA. Em geral, distúrbios fisiológicos agudos em pacientes com insuficiência adrenal são denominados crises adrenais com base na avaliação clínica.

Sinais e sintomas simultâneos em pacientes de qualquer idade são:

• Sintomas abdominais agudos
• Confusão, tontura ou ambos
• Hiponatremia
• Hipercalemia
• Hipoglicemia
• Febre

Quando a hipotensão atribuída à insuficiência adrenal aguda não responde ou responde mal à administração de glicocorticóides, deve-se considerar a coexistência de outras doenças associadas, como a sepse.

As crises addisonianas são a manifestação mais grave da insuficiência adrenal, mas compartilham sintomas com estados mais leves, como anorexia, náusea, vômito, fadiga, tontura postural, dor abdominal, dor nos membros, dor nas costas e alteração da consciência.

As anormalidades bioquímicas em ambos incluem hiponatremia, hipercalemia (na insuficiência adrenal primária [doença de Addison e hiperplasia adrenal congênita]) e hipoglicemia (mais comum em crianças do que em adultos).

No entanto, a doença aguda em um paciente previamente diagnosticado com IAA sem evidência de comprometimento hemodinâmico ou hipotensão (ou em crianças pequenas, enchimento capilar retardado ou taquicardia como outras manifestações físicas) deve ser considerada fisiologicamente distinta da crise adrenal e classificá-la como sintomática, precursora de crise adrenal.

Sintomas significativos na ausência de hipotensão provavelmente indicam IAA precoce. O tratamento com hidrocortisona e fluidos intravenosos (IV) pode prevenir o desenvolvimento de uma verdadeira crise adrenal.

As crises adrenais são causadas por deficiência absoluta ou relativa de cortisol, um glicocorticóide endógeno e, portanto, há atividade glicocorticóide tecidual insuficiente para manter a homeostase.

O cortisol tem uma meia-vida circulante de 90 minutos; portanto, os tecidos tornam-se deficientes várias horas após sua privação. Tem efeitos altamente pleiotrópicos.

As consequências fisiológicas da sua deficiência são extensas e começam com a perda da ação supressora dos glicocorticóides endógenos sobre as citocinas inflamatórias, o que aumenta rapidamente os níveis de citocinas. Isso, por sua vez, causa febre, mal-estar, anorexia e dores no corpo.

Consequentemente, o déficit de cortisol resulta em populações de células imunes alteradas (neutropenia, eosinofilia, linfocitose); perda da ação sinérgica do hormônio com as catecolaminas na reatividade vascular, levando à vasodilatação e hipotensão; efeitos hepáticos no metabolismo intermediário, com redução da gliconeogênese, hipoglicemia ou ambas, e redução dos ácidos graxos livres e aminoácidos circulantes.

No nível celular, a deficiência deprime a ação da proteína ativadora 1 (AP-1) e do fator nuclear κB (NF-κB), gerando ativação livre de genes que produzem proteínas inflamatórias.

Além disso, o déficit de mineralocorticóides, que é proeminente na insuficiência adrenal primária, mas não secundária, pode piorar as crises adrenais por perda de sódio e água e retenção de potássio.

A cada ano, 6 a 8% dos pacientes com insuficiência adrenal apresentam uma crise adrenal. Essas crises são incomuns devido à terapia de longo prazo com glicocorticóides, apesar de um grau variável de supressão adrenal.

A suscetibilidade às crises Addisonianas varia entre os pacientes. Os fatores de risco incluem idade avançada, história de convulsões anteriores, presença de síndromes autoimunes poliglandulares, diabetes mellitus tipo 1 e doenças não endócrinas coexistentes, como asma e doença cardíaca.

Além disso, fatores desconhecidos podem aumentar o risco de crise adrenal, pois alguns pacientes apresentam múltiplos episódios, enquanto outros apresentam poucos ou nenhum episódio. A associação entre crise addisoniana e astenia é aceitável, mas não comprovada. Entretanto, um estudo prospectivo multicêntrico com dados de 110 pacientes com insuficiência adrenal primária mostrou associação positiva entre episódios de crise adrenal incipiente e pior qualidade de vida.

Tem sido sugerido, com base em dados epidemiológicos, que o aumento das taxas de insuficiência adrenal aguda pode ser devido ao tratamento com baixas doses de glicocorticóides de curta duração (hidrocortisona ou acetato de cortisona) em pacientes com insuficiência adrenal.

A crise addisoniana contribui para a mortalidade em pacientes com insuficiência adrenal; a taxa pode chegar a 6% dos episódios de crise. Estes podem contribuir para o aumento da mortalidade atribuída a doenças infecciosas em pacientes com insuficiência adrenal.

Crises suprarrenais fatais ocorreram em pacientes sem diagnóstico prévio de insuficiência suprarrenal, embora os sintomas anteriores ao evento fatal possam ter passado despercebidos.

Infecções frequentemente precipitam crises Addisonianas. A gastroenterite também é um fator e pode ser perigosa, pois, vômitos e diarreia prejudicam a absorção de medicamentos e também podem piorar a desidratação. Mas os sintomas abdominais da crise adrenal podem levar ao diagnóstico errôneo de gastroenterite.

Outros estados fisiopatológicos podem precipitar a IAA se o corpo não for capaz de aumentar o cortisol endógeno e se a quantidade de terapia de reposição não for aumentada. Esses distúrbios incluem lesões graves e cirurgias de grande porte, mas também situações geralmente associadas à necessidade de aumentos leves de cortisol (exercício e transtorno emocional) precipitaram crises em até 10% dos episódios.

Episódios de insuficiência adrenal aguda associados à liberação de citocinas de fase aguda e outras substâncias foram relatados após procedimentos médicos relativamente menores, como vacinas e infusão de ácido zoledrônico.

Alguns tipos de imunoterapia ou quimioterapia podem precipitar crises adrenais. Por exemplo, a terapia de supressão de checkpoint imunológico, que é usada para tratar melanoma e algumas outras malignidades, pode causar insuficiência adrenal (risco <1%). Se isso ocorrer, é necessária a reposição imediata com glicocorticóides.

A não adesão à reposição de glicocorticóides também pode precipitar. Os pacientes devem ser instruídos sobre os perigos de pular ou interromper doses, especialmente no perioperatório ou durante terapia prolongada com glicocorticóides para outras condições nas quais a dose diária é maior que a dose de reposição (3 a 5 mg de prednisona ou seu equivalente por dia), uma vez que a descontinuação súbita da terapia com glicocorticóides pode atuar como um precipitante. Da mesma forma, a interrupção abrupta do tratamento por indicação médica pode ser causa de insuficiência adrenal aguda.

A coexistência de tireotoxicose não diagnosticada ou o início da terapia com tiroxina em um paciente com insuficiência adrenal não diagnosticada pode precipitar insuficiência adrenal aguda.

Além disso, indutores do citocromo P-450 3A4 (CYP3A4), como avasimiba, carbamazepina, rifampicina, difenilhidantoína e erva de São João, podem aumentar o metabolismo da hidrocortisona, o que torna necessário aumentar a dose de glicocorticóides em pacientes que estão recebendo tratamento por insuficiência adrenal. Também pode induzir uma crise Addisoniana em pacientes com insuficiência adrenal não diagnosticada.

Em contraste, os inibidores do CYP3A4, como voriconazol, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, claritromicina, lopinavir, nefazodona, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina e conivaptan podem inibir o metabolismo da hidrocortisona, aumentando os níveis de cortisol e aumentando assim o efeito supressor adrenal do tratamento com glicocorticóides em andamento, mas o risco de insuficiência adrenal aguda pode aumentar quando o medicamento é descontinuado.

O tratamento da insuficiência adrenal aguda é eficaz se for administrado rapidamente, antes que a hipotensão prolongada gere efeitos irremediáveis.

Consiste na administração imediata de hidrocortisona IV, em bolus de 100 mg, seguido de 200 mg a cada 24 horas, administrado em infusão contínua ou em bolus IV ou intramuscular (50 mg a cada 6 horas, com doses subsequentes adaptadas ao quadro clínico do paciente).

Se a hidrocortisona não estiver disponível, outro glicocorticóide parenteral pode ser usado, como dexametasona (4 mg a cada 24 horas), metilprednisolona (40 mg a cada 24 horas), prednisolona (25 mg em bolus, seguido de duas doses de 25 mg, por um total de 75 mg nas primeiras 24 horas, depois 50 mg a cada 24 horas).

Em crianças, a hidrocortisona deve ser administrada em bolus parenteral de 50 mg por m² de área de superfície corporal, seguido de 50 a 100 mg por m² a cada 24 horas (como infusão IV contínua ou como bolus IV ou intramuscular a cada 6 horas). A hidrocortisona (cortisol) é a droga de escolha para o tratamento da insuficiência adrenal aguda.

As doses sugeridas para prednisolona e dexametasona são baseadas em sua potência glicocorticóide em relação à hidrocortisona, de acordo com as diretrizes atuais para insuficiência adrenal primária.

A fludrocortisona não é necessária se as doses de hidrocortisona forem superiores a 50 mg administradas a cada 24 horas. Em pacientes com insuficiência adrenal primária, o tratamento com fludrocortisona geralmente é retomado após a resolução da crise Addisoniana e a reposição de hidrocortisona oral é possível.

Durante uma crise adulta, deve-se administrar soro fisiológico (1000 ml na primeira hora), com cristaloides (por exemplo, cloreto de sódio isotônico 0,9%) administrados de acordo com as diretrizes padrão e ajustados de acordo com o estado circulatório do paciente, seu peso e distúrbios coexistentes.

Glicose 5% em solução salina normal é administrada para hipoglicemia (quando a glicose no sangue é inferior a 3,9 mmol por litro).

Em crianças, um bolus de solução fisiológica é administrado a uma taxa de 20 ml por quilo de peso, com doses repetidas de até 60 ml por quilo durante a primeira hora. Se houver hipoglicemia, a glicose é administrada a 0,5-1 g por kg.

Raramente, os pacientes têm insuficiência adrenal e diabetes insípido. Líquidos devem ser administrados com cautela em pacientes com diabetes insípido, estejam ou não em tratamento, uma vez que muita água livre pode causar hiponatremia e muito pouca pode causar hipernatremia. O pareamento cuidadoso do débito urinário e da infusão de solução salina mantém a isonatremia.

A investigação e o tratamento da doença precipitante são necessários em todos os pacientes com insuficiência adrenal aguda. A persistência do choque apesar do tratamento da crise sugere outra causa de hipotensão.

Após o tratamento da IAA, a dose de hidrocortisona deve ser progressivamente diminuída, geralmente ao longo de 3 dias, até que a dose de manutenção usual do paciente seja atingida. As causas precipitantes evitáveis ​​serão avaliadas e as estratégias preventivas serão explicadas ao paciente, incluindo a autoadministração de hidrocortisona parenteral.

A prevenção da IAA depende de profissionais atentos e informados (enfermeiros e médicos) e da educação do paciente de modo que, se necessário, ele cumpra o tratamento paliativo de glicocorticoides.

Casos clínicos e estudos sistemáticos da agilidade da assistência médica mostraram uma gama de dificuldades que podem afetar a incidência e o resultado da IAA. Alguns fatores, como a demora da chegada da ambulância, podem ser inevitáveis, porém é importante tentar melhorá-los.

Assegurar que as ambulâncias tenham hidrocortisona injetável pode ser útil para o tratamento.

A evidência dos conhecimentos escassos sobre a insuficiência adrenal e a crise Addisoniana entre alguns médicos alerta a importância da educação contínua.

A análise hospitalar de episódios em que o tempo de resposta é crítico no tratamento de pacientes com insuficiência adrenal, principalmente o tempo de administração de hidrocortisona IV, pode ser utilizada como ponto de partida e garantia de qualidade. Auditorias do tratamento hospitalar (internação em unidade de terapia intensiva, uso de suporte respiratório, sequelas adversas e mortalidade) podem ajudar a garantir resultados adequados.

No hospital, o uso de um sistema de alarme para indicação de insuficiência adrenal pode estimular a administração de terapia de reposição de glicocorticóides e doses adequadas desses para procedimentos cirúrgicos.

Pacientes com insuficiência adrenal frequentemente estão insatisfeitos com os cuidados médicos devido a horários exigentes para reposição de glicocorticóides, atraso no diagnóstico inicial, diminuição do bem-estar pós-tratamento (em até 40% dos pacientes) e ansiedade relacionada à crise.

O comprometimento funcional em pacientes com insuficiência adrenal, manifestado por fadiga, diminuição da participação no trabalho devido a relatos de doença e incapacidade, pode estar relacionado à terapia de reposição de corticosteroides não circadiana ou personalizada.

Além disso, há uma grande variação interindividual na farmacocinética da hidrocortisona, e o tratamento afeta a saúde mental e física por meio da alteração do metabolismo do triptofano.

As principais estratégias preventivas da insuficiência adrenal aguda são:

• Indicações personalizadas para a administração de glicocorticoides para o estresse físico.

• Administração da hidrocortisona parenteral, preferencialmente no domicílio do paciente, quando não é possível administrar glicorticóides vida oral.

• Dispositivos, como pulseira ou colar, que alertam aos cuidadores do paciente sobre o risco de AII quando os pacientes não podem se comunicar verbalmente.

A dose de glicocorticóides orais para o estresse, que se destina a replicar a resposta do cortisol nesta condição, é o dobro ou o triplo da dose de reposição, dependendo da intensidade do estresse (por exemplo, dose dupla para febre <38,5°C e dose tripla para febre ≥38,5°C, até que a doença melhore).

As dosagens são baseadas em mimetizar a resposta fisiológica à doença, mas a farmacocinética da hidrocortisona oral é altamente variável, e pacientes com metabolismo rápido podem ter menos resposta a doses modestas do que aqueles com metabolismo mais lento.

Doses maiores por via parenteral podem ser necessárias em casos de estresse intenso, como cirurgia e talvez atinjam a secreção adrenal máxima (aproximadamente 200 mg de hidrocortisona cada 24 horas [8,5 vezes mais que a produção normal]).

Em pacientes com vómitos ou diarreia, recomenda-se hidrocortisona parenteral (100 mg em adultos). Os pacientes e suas famílias devem ser ensinados a administrar uma injeção intramuscular receber ampolas, agulhas e seringas. Quando o tratamento de estresse não é utilizado, o paciente pode evoluir para crise addisoniana. A administração parenteral de hidrocortisona caseira pode evitá-la.

A administração subcutânea de hidrocortisona em pacientes não obesos é uma alternativa à via intramuscular que pode ser mais aceitável para os pacientes e tem efeitos semelhantes.

O artigo menciona algumas medidas que aumentam a comunicação, como um “cartão de esteróides”. Seu emprego pode crescer através da educação do paciente.

Apesar dos esforços para encorajar os pacientes a administrar sua terapia com glicocorticóides para prevenir a IAA, apenas alguns pacientes o fazem de forma eficaz. Programas intensivos de educação do paciente não são bem-sucedidos.

A maior aplicação de estratégias preventivas poderia diminuir a incidência da IAA, o rápido tratamento domiciliar e dos serviços de saúde poderiam reduzir sua gravidade e sequelas.

A injeção pré-emergência de hidrocortisona intramuscular ou subcutânea pode prevenir muitos episódios de insuficiência adrenal aguda.

Uma seringa pré-cheia de hidrocortisona, semelhante ao autoinjetor de epinefrina, foi recomendada, mas ainda não está disponível. Outros produtos ou vias para administração de hidrocortisona podem ser desenvolvidos para serem mais fáceis para os pacientes usarem em emergências, como um spray inalável.

Finalmente, outros sistemas de reposição hormonal adrenal, como um "córtex adrenal bioartificial", são atraentes. Para estes fins, células adrenais alogênicas ou xenogênicas podem ser usadas em um recipiente implantado, como uma cápsula de alginato.

Outro método, no qual as células poderiam contornar o sistema imunológico do paciente, poderia ser viável. Se bem-sucedidas, essas propostas melhorarão a qualidade de vida dos pacientes com insuficiência adrenal e eliminarão as crises.

Resumo e comentário objetivo: Dr. Ricardo Ferreira