El estado clínico de la uremia (y su encefalopatía) se considera tóxico porque hay metabolitos nocivos circulantes que ingresan al cerebro y que normalmente se excretan en la orina; esta explicación conceptual no ha cambiado durante más de un siglo. Una vez que se introdujo la diálisis, proporcionó evidencia indiscutible de la toxicidad de algunos compuestos dializables de bajo peso molecular y, de hecho, el soluto orgánico más abundante es la urea. Debido a que la urea es cuantitativamente el producto más importante del catabolismo proteico, también era lógico considerar la uremia como un estado de sobrecarga de nitrógeno (azotemia). También se tradujo en tratamientos con dietas bajas en proteínas y altas en carbohidratos y grasas para prolongar la vida de los pacientes con insuficiencia renal terminal.

Los primeros investigadores observaron que el deterioro de las funciones intelectuales era una característica destacada de la enfermedad renal avanzada. Posteriormente se descubrió que la eliminación de solutos urémicos mediante diálisis revertía rápidamente este “síndrome urémico”. Todo esto sugería que la exposición de las células cerebrales a solutos urémicos afecta la función mental en pacientes con insuficiencia renal.

Friedrich Wöhler (1800-1882) sintetizó la urea, considerada a menudo como la primera sustancia orgánica perteneciente al reino animal que se produjo en el laboratorio. Desde Berlín, Wöhler escribió al venerado JJ Berzelius en Estocolmo que “puedo fabricar urea sin necesidad de un riñón, ya sea de hombre o de perro. La sal de amonio del ácido ciánico es urea”. Una vez que se consideró a esta molécula como la principal culpable, se describieron las características clínicas que caracterizaban a la “uremia” y surgió un espectro completo de un síndrome cerebral, con (1) pacientes progresando clínicamente desde un deterioro leve del intelecto a un coma profundo; (2) síndromes extrapiramidales manifestados por movimientos involuntarios anormales, temblores, rigidez y asterixis; (3) aumento de la irritabilidad neuromuscular; y (4) un umbral convulsivo reducido.

Sin embargo, la importancia de la uremia en la patogenia de este síndrome clínico tiene una larga y confusa historia de avances médicos, desde la idea que Richard Bright tuvo en el siglo XIX sobre la retención de urea en la enfermedad renal hasta la era moderna de la terapia de reemplazo renal para pacientes con enfermedad crónica terminal. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Bright (nefritis) ahora estaban relacionadas con la acumulación de componentes tóxicos urinarios, principalmente urea en la sangre. El término urémie (uremia), fue introducido en 1847 por Pierre Adolphe Piorry (1794– 1879). El término azotemia, ahora casi abandonado, fue una entrada posterior derivada de azote (el nombre del nitrógeno) y fue utilizado por Antoine Lavoisier (1743–1794) para indicar el componente del aire que no podía sustentar la vida. Debido a que la concentración de toxinas urinarias se medía a partir de su contenido de nitrógeno no proteico en la sangre, el término azotémie (azotemia) entró en el lenguaje médico y se utilizó para los niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre, particularmente en pacientes clínicamente asintomáticos que podían desarrollar uremia.

El patólogo alemán Friedrich Teodor von Frerichs publicó en 1851 una monografía que se centraba más en la Uramische Intoxikation y sus signos clínicos que en lo que sucedía en el riñón. Su tratado es un clásico médico, aunque los datos químicos en los que se basaba eran poco fiables: el aumento de la concentración sanguínea de urea era impredecible y él consideraba erróneamente que el carbonato de amonio, que también encontró en la sangre, era responsable de los efectos tóxicos de la uremia.

Un siglo después, Baker y Knutsen dividieron los síntomas de la uremia en dos grupos: “los de depresión del sistema nervioso central, como apatía, debilidad muscular, estupor y coma; y los de hiperexcitabilidad neuromuscular, es decir, aumento de las sacudidas tendinosas, espasmos musculares y convulsiones”. Observaron que el paciente estaba fatigado e incapaz de concentrarse, y con la progresión de la enfermedad el paciente estaba más apático, con sueño interrumpido por inquietud e insomnio. El habla se volvió ininteligible. Había síntomas de hiperexcitabilidad neuromuscular, como “espasmos musculares fibrilares”. Las convulsiones generalmente aparecían tardíamente y eran generalizadas. Podían ocurrir convulsiones focales o jacksonianas (y seguir presentes después de la corrección de la uremia), y ocasionalmente estas convulsiones epileptiformes continuaban incluso después de que el paciente se hubiera recuperado de la uremia.

Se observaron monoplejias, hemiplejias, afasias y apraxias. Baker y Knutsen escribieron: “De los síntomas motores, la hemiplejia es el más frecuente. Suele ser de tipo flácido y a menudo ascendente, produciendo una parálisis de tipo Landry. La afectación es transitoria, dura horas o días y luego desaparece, para volver después de un período variable. Dos de nuestros pacientes tuvieron tales episodios; en uno de ellos la afectación afectó a todas las extremidades, lo que resultó en cuadriplejia”.

Estudios patológicos previos en cerebros de pacientes con uremia mostraron desmielinización e incluyeron grandes áreas de la sustancia blanca, pero había lesiones muy divergentes y otros factores (injurias isquémicas) pueden haber jugado un papel. En la enfermedad aguda, la alteración predominante ocurrió dentro de las neuronas corticales, que revelaron un cambio agudo en las células nerviosas. En la enfermedad más crónica, los cambios más llamativos fueron parenquimatosos en lugar de neuronales y consisten en áreas focales y perivasculares de desmielinización y necrosis.

El artículo clave que los historiadores médicos deben considerar fue “un estudio anatomopatológico de los cerebros de 104 pacientes que murieron por insuficiencia renal con referencia a la influencia de factores de complicación” publicado en 1961. El patólogo danés Steen Olson encontró en casi todos los cerebros una degeneración neuronal bien caracterizada. Algunas localizaciones fueron más frecuentes y más gravemente afectadas, y éstas fueron, sin ningún orden en particular, los núcleos sensoriales del tronco encefálico, la formación reticular y la corteza cerebral. Sin embargo, las células de Purkinje, el núcleo caudado, el claustro, el tálamo, el globo pálido, el putamen, el hipotálamo, el hipocampo y los núcleos eferentes somáticos no se vieron afectados morfológicamente. Concluyeron:

En resumen, se puede decir que los cambios anatomopatológicos del cerebro en un material tan polimorfo como el descrito tienen una gran influencia en el cuadro, tanto de los factores desencadenantes como de las condiciones que los complican. En los casos frecuentes de anuria isquémica aguda hay que tener en cuenta especialmente la interferencia de la insuficiencia circulatoria, que no sólo causa lesiones del parénquima renal, sino que también, lo que es igualmente importante para el paciente, da lugar a menudo a lesiones cerebrales.

Brennan y Plum utilizaron un modelo de líquido cefalorraquídeo (LCR) para pacientes con encefalopatía urémica después de que informes anteriores (Monck en 1949) mostraran ataxia transitoria y actividad reducida en perros con LCR de pacientes con uremia severa inyectado en los ventrículos.

En ratas, se produjo ataxia y se marcó la reducción de la actividad (carrera nocturna) y “disminución de la desincronización después de la excitación por estímulo auditivo en registros electroencefalográficos”. Más tarde, se descubrió que los niveles de LCR de muchos solutos urémicos se mantienen normalmente más bajos que los niveles de ultrafiltrado plasmático por la acción de las barreras hematoencefálicas y hematoencefálicas. Sin embargo, estas barreras no pueden evitar la acumulación de solutos urémicos en el LCR cuando fallan los riñones

La encefalopatía urémica sigue siendo una encefalopatía misteriosa con un gran número de factores de confusión. Se trata de hipertensión e hipotensión, diálisis y traumatismo craneoencefálico por caídas con trombocitopenia concomitante y convulsiones previas. En ocasiones, los pacientes con síndrome de encefalopatía posterior reversible o hematoma subdural agudo o crónico son diagnosticados erróneamente con encefalopatía urémica. La fisiopatología de la encefalopatía urémica sigue sin estar clara y es probable que sea una combinación de acumulación de neurotoxinas, como ácido úrico, aminoácidos, mioinositol y compuestos guanidino. Debido a que los niveles sanguíneos de hormona paratiroidea, hormona de crecimiento de insulina, glucagón y gastrina están elevados, estas hormonas también podrían estar implicadas. Hemos llegado a comprender que las anomalías en la dopamina y la serotonina cerebrales pueden desempeñar un papel en los casos más graves de encefalopatía urémica.

El estado urémico agudo es un factor importante que influye en una variedad de neuroquímicos, como las aminas biógenas (norepinefrina, epinefrina, histamina y 5-hidroxitriptamina), y áreas cerebrales, como las áreas del prosencéfalo sensibles al estrés, los grupos de células neuronales involucradas en la regulación de la homeostasis del agua y los electrolitos, y los grupos de células autónomas centrales. Los estudios en animales que comparan la encefalopatía urémica aguda con la encefalopatía hepática han demostrado un aumento de la inflamación cerebral junto con un aumento de la permeabilidad vascular en la encefalopatía urémica. La lesión renal local puede activar citocinas que cruzan la barrera hematoencefálica o activar otros mensajeros que contribuyen a la disfunción neuronal. Alternativamente, la retención de solutos urémicos puede desencadenar tanto la reacción inflamatoria como la disfunción neuronal.

Ahora tenemos una mejor comprensión de los biomarcadores y los cambios bioquímicos en la encefalopatía urémica. La diálisis sigue siendo la única opción para documentar la mejoría de los signos clínicos, y para muchos médicos es la desaparición de la asterixis. La asterixis es un tipo de mioclono negativo que se caracteriza por lapsos repentinos e irregulares de postura de varias partes del cuerpo debido a la interrupción involuntaria de la contracción muscular. El término fue acuñado por Raymond Adams y Joseph Foley. Al igual que en la enfermedad hepática, es un marcador clínico clave de la uremia. Los nefrólogos astutos lo buscan antes y después de la diálisis.