La migraña es un trastorno neurológico que se caracteriza por episodios recurrentes e de cefalea de moderada a intensa, incapacitante, y síntomas acompañantes que duran hasta 72 horas. Es la causa principal de discapacidad en niñas y mujeres de 15 a 49 años. La carga de la migraña se extiende al bienestar personal, la reducción de la productividad y los malos resultados socioeconómicos.

El tratamiento agudo de los episodios de migraña consiste en intervenciones farmacológicas destinadas a proporcionar un alivio rápido y sostenido del dolor e, idealmente, la liberación del dolor. Hay varios medicamentos con diferentes mecanismos de acción. Como tratamiento inicial, las guías clínicas internacionales generalmente respaldan los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) mientras que los triptanos se recomiendan para los episodios moderados a graves, o si la respuesta a los AINE es insuficiente.

Como opciones terapéuticas adicionales, en los últimos años se han introducido el lasmiditán y los gepantes, especialmente para los pacientes con contraindicaciones para los triptanos por sus posibles efectos vasoconstrictores, y el mayor riesgo de eventos isquémicos. Sin embargo, no existe un consenso claro sobre qué agentes específicos de estas clases de fármacos deben ser seleccionados inicialmente.

Dada la amplia gama de fármacos para el tratamiento agudo de la migraña, los médicos y los pacientes necesitan evidencia sólida para hacer la mejor elección personalizada en la práctica de rutina. Los metanálisis en red permiten estimar la eficacia comparativa, proporcionando un resumen completo de la base de evidencia y la comprensión de los méritos relativos a muchas intervenciones. Sin embargo, los metanálisis en red anteriores solo compararon un subconjunto de fármacos disponibles.

Como parte del “proyecto” AMADEUS (Ataques Agudos de Migraña: Diferentes Efectos de los Fármacos Individuales), los autores hicieron una revisión sistemática y un metanálisis en red para comparar los fármacos orales autorizados para el tratamiento agudo de los episodios de migraña en adultos.

La selección, extracción de datos, codificación y evaluación del riesgo de sesgo se realizaron de forma independiente y por duplicado. Se hizo un metanálisis en red de los efectos aleatorios para los análisis primarios. Los resultados primarios fueron la proporción de participantes que no tenían dolor a las 2 horas posteriores a la dosis y la proporción de participantes con ausencia sostenida de dolor entre 2 y 24 horas posteriores a la dosis, ambos sin el uso de medicamentos de rescate. La certeza de la evidencia se calificó utilizando la herramienta en línea de metanálisis en red (CINeMA). Se utilizaron gráficos de Vitruvio para resumir los hallazgos. El De manera conjunta, el estudio fue diseñado por un panel internacional de médicos y personas con experiencia de vida de migraña.

Ensayos aleatorizados doble ciego de adultos (≥18 años) con diagnóstico de migraña según la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea.

Se incluyeron 137 ensayos controlados aleatorizados que comprendían 89.445 participantes asignados a 1 de 17 intervenciones activas o placebo. Todas las intervenciones activas mostraron una eficacia superior en comparación con el placebo para la ausencia de dolor a las 2 horas, en estudios de naratriptán y eletriptán; la mayoría de ellos también estudiaron el celecoxib y el ibuprofeno para la ausencia de dolor sostenida 24 horas. En comparaciones directas entre las intervenciones activas, el eletriptán fue el fármaco más eficaz para la ausencia de dolor a las 2 horas, seguido por el rizatriptán, el sumatriptán y el zolmitriptán.

Para la ausencia sostenida de dolor, las intervenciones más eficaces fueron el eletriptán y el ibuprofeno. La confianza de acuerdo con CINeMA varió de alta a muy baja. Los análisis de sensibilidad sobre dosis autorizadas por la FDA solamente, dosis elevadas vs. bajas, riesgo de sesgo y cefalea moderado a severo al inicio confirmaron los hallazgos principales en los resultados primarios y secundarios.

En comparación con estudios anteriores, esta revisión sistemática y metanálisis en red proporcionaron una síntesis de datos completa sobre el tratamiento agudo de la migraña en adultos. Los hallazgos mostraron que algunos triptanosꟷrizatriptán, sumatriptán y zolmitriptánꟷtenían perfiles generales más favorables en términos de eficacia y tolerancia. Estos 4 triptanos fueron más eficaces que los fármacos comercializados más modernosꟷlasmiditán, rimegepant y ubrogepantꟷlos que mostraron una eficacia comparable a la del paracetamol y la mayoría de los AINE.

Los triptanos son agonistas selectivos del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina)1B/1D, que exhiben diferencias en la afinidad del receptor, la afinidad con las grasas, el metabolismo y los perfiles farmacocinéticos dentro de la misma clase. A pesar de sus bajos costos de adquisición y de sus perfiles de eficacia y tolerancia equilibrados, los triptanos siguen siendo infrautilizados por las personas con migraña. En EE. UU., el uso actual de triptanos varía del 16,8% al 22,7%, y en Europa del 3,4% al 22,5. 

Los triptanos están contraindicados en los pacientes con enfermedad vascular, lo que plantea una limitación importante de su uso. Sin embargo, las preocupaciones sobre su seguridad cardiovascular siguen siendo difíciles de interpretar, ya que los eventos cerebrovasculares pueden presentarse principalmente como cefaleas similares a la migraña, y no es raro diagnosticar erróneamente el ataque isquémico transitorio y el accidente cerebrovascular menor como migraña. Por otra parte, los estudios que evalúan la respuesta al tratamiento con dosis elevadas de eletriptán intravenoso o sumatriptán subcutáneo no hallaron vasoconstricción clínicamente significativa en los pacientes sometidos a angiografía coronaria diagnóstica.

Es muy importante la realización de estudios que revisen las contraindicaciones vasculares de los triptanos. Los medicamentos comercializados más recientemente, como lasmiditan, el rimegepant y el ubrogepant, no están asociados con efectos vasoconstrictores y, por lo tanto, han sido promocionados como alternativas para los pacientes con contraindicaciones o intolerancias a los triptanos. Si bien en el presente estudio el rimegepant fue bien tolerado, el ubrogepant mostró mayor riesgo de náuseas comparado con el placebo. El lasmiditan se asoció con un riesgo sustancial de mareos, junto con parestesia y sedación.

Las restricciones impuestas por la FDA contra la conducción vehicular durante 8 horas después de la ingesta de lasmiditán subrayan los problemas de su uso. Por otra parte, los altos costos de estos medicamentos nuevos son una barrera para su uso generalizado y requieren ensayos para determinar su relación costo-eficacia para los pacientes con respuesta insuficiente a los triptanos. Los autores mencionan un estudio en curso, con resultados pendientes, en cuyos participantes los triptanos no eran adecuados debido a la falta de eficacia, intolerancia previa o contraindicaciones.

Los autores expresan que los resultados obtenidos mostraron una amplia variación en el rendimiento de los AINE individuales. El diclofenac potásico mostró una eficacia y tolerancia cercanas a las del sumatriptán, pero estas estimaciones fueron imprecisas debido a los grandes intervalos de confianza. Para el ibuprofeno, la elevada estimación de la eficacia para la ausencia sostenida de dolor fue impulsada por un solo estudio con una respuesta al placebo notablemente baja. El ácido acetilsalicílico y el naproxeno sódico mostraron una eficacia moderada, con una tolerancia comparable a la del sumatriptán.

El celecoxib ocupó el puesto más bajo entre los AINE, mientras que la evidencia disponible para la fenazona fue escasa. En conjunto, los AINE tuvieron un desempeño peor que los triptanos, fueron comparables a los gepantes y tuvieron menos probabilidades de causar eventos adversos en comparación con el lasmiditán. Aunque el paracetamol mostró un efecto limitado para la ausencia de dolor a las 2 horas, resultó ser bien tolerado, lo que confirma su papel como una opción viable para quienes buscan alivio del dolor con un riesgo bajo de eventos adversos.

El uso de los sitios web de las agencias regulatorias y los registros de ensayos internacionales, y el contacto con los autores del estudio y las compañías farmacéuticas permitió a los autores incorporar una gran cantidad de datos no publicados en el análisis. Actualmente existen archivos en línea donde se registran prospectivamente los ensayos, lo que hace que la búsqueda de estudios sea más confiable. Sin embargo, estos registros solo recopilan información transparente sobre los estudios más recientes y no se puede descartar la posibilidad de que falten algunos estudios, o que los mismos estudios se cuenten 2 veces en los análisis. Al hacer que el conjunto de datos esté disponible de forma completa y gratuita, los autores agradecen cualquier información que pueda ayudar a aclarar errores en el presente metanálisis.

Los hallazgos tienen algunas limitaciones. En la mayoría de los resultados se halló heterogeneidad moderada y, según las calificaciones en CINeMA, “la confianza en nuestros hallazgos fue baja o muy baja para la mayoría de las comparaciones.” Los niveles de confianza más bajos suelen deberse a la falta de planes de análisis preespecificados (sesgo dentro del estudio), imprecisión de los efectos del tratamiento o falta de información sobre la aleatorización y el ocultamiento de la asignación. Teniendo en cuenta todo esto, el riesgo de sesgo de muchos estudios puede ser en gran medida una cuestión de la presentación de los informes.

Para aumentar el rigor metodológico de la evidencia aportada, se incluyeron solo ensayos doble ciego, que son similares en diseño, población de pacientes y realización. Las redes disponibles estaban en general adecuadamente conectadas, siendo el placebo o el sumatriptán las intervenciones más relacionadas, lo que aumenta la dependencia de la evidencia indirecta. El año del estudio no impactó en la eficacia ni en los resultados del metanálisis en red.

La tendencia temporal de la respuesta al placebo en ensayos de tratamientos agudos para episodios de migraña justifica la realización de más investigaciones debido a su relevancia para la planificación del tamaño de la muestra en futuros ensayos, y para el metanálisis en red. Aunque los resultados obtenidos mejoran la elección de los fármacos en función de las preferencias personales en relación con la eficacia y el riesgo de eventos adversos, los hallazgos se limitaron a los efectos promedio del tratamiento debido a la falta de datos de pacientes individuales.

Dado que los medicamentos en monoterapia son generalmente los preferidos para el tratamiento, no se incluyeron medicamentos combinados. Para evitar la violación de la transitividad, el enfoque utilizado se limitó a los tratamientos orales, aunque los medicamentos pueden administrarse por vías alternativas.

Por último, en el presente estudio no se consideró el tipo de formulación oral, la consistencia en la respuesta a lo largo de los episodios de migraña o la relación costo-eficacia. Tampoco se cubrieron cuestiones clínicas importantes que podrían informar decisiones sobre el tratamiento en la práctica clínica habitual (por ej., cefalea por uso excesivo de medicamentos o posibles síntomas de abstinencia). Por otra parte, debido a la escasez de información en los estudios originales, los autores no pudieron  cuantificar algunos resultados, como el funcionamiento global.

Los resultados sobre beneficios y daños deben influir en la toma de decisiones clínicas compartidas, considerando las preferencias de los pacientes, los cuidadores y los profesionales de la salud. Los hallazgos de esta revisión deberían ayudar a orientar las guías futuras y las actualizaciones de las recomendaciones, para garantizar que los pacientes reciban una atención óptima. En general, los resultados del metanálisis en red sugieren que para los episodios de migraña, como tratamiento de elección se deberían considerar los triptanos debido a su capacidad de inducir una liberación rápida y sostenida del dolor, lo que es de importancia clave para las personas con migraña.

Si bien la reciente introducción del lasmiditan, el rimegepant y el ubrogepant ha ampliado las opciones para el tratamiento agudo de la migraña, el alto costo de estos medicamentos más nuevos, junto con los sustanciales efectos adversos del lasmiditan, sugieren su uso como opciones de tercera línea, después de haber considerado las opciones de segunda línea menos costosas con eficacia similar, como el ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico, el diclofenac potásico, el almotriptán y el frovatriptán. Sin embargo, la clasificación de los tratamientos en las guías clínicas se extiende más allá de la eficacia, la tolerancia, la seguridad y los costos de adquisición por sí solos y también debe considerarse la relación costo-efectividad, cuyos análisis están justificados, y la accesibilidad.

Se debería considerar la inclusión de los triptanos más eficaces (disponibles como medicamentos genéricos) en la WHO Model List of Essential Medicines (Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS) para promover la accesibilidad global y estándares de atención uniformes (actualmente, el sumatriptán es el único triptáno incluido). El acceso limitado a los triptanos y su subutilización sustancial representa oportunidades perdidas para ofrecer tratamientos más efectivos y brindar una mejor calidad de atención a las personas que sufren migraña.

Los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis en red ofrecen la mejor evidencia disponible para guiar la elección de intervenciones farmacológicas orales agudas para episodios de migraña. Los resultados están en línea con la evidencia observacional reciente. Las comparaciones cuidadosas entre los ensayos controlados aleatorizados y la evidencia observacional representan una línea productiva de investigación, ya que pueden complementarse entre sí y ambos pueden informar la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, los autores creen que hay que hacer el mejor uso de la evidencia disponible, aunque limitada, de los estudios aleatorios. Los resultados y herramientas son válidos y deben utilizarse para orientar las opciones de tratamiento, promoviendo la toma de decisiones compartida e informada entre pacientes y médicos.

Todas las afirmaciones que comparan el rendimiento de un fármaco con otro deben moderarse por las posibles limitaciones de los análisis actuales, la calidad de la evidencia disponible, las característica de la población del estudio y el manejo a largo plazo de la migraña. Se requieren futuros metanálisis en red que utilicen datos de pacientes individuales para mejorar la orientación personalizada para el manejo del tratamiento agudo de los episodios de migraña.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti