En los Estados Unidos, el dolor crónico, definido como el dolor que dura más de 3 meses, es un problema de salud pública devastador que afecta aproximadamente al 20% de los adultos. Se estima que, de los más de 50 millones de adultos con dolor crónico, entre el 8% y el 10% tiene dolor crónico de alto impacto, definido como un dolor que limita el trabajo o las actividades cotidianas.

En esta revisión, se brinda una descripción general de los enfoques de tratamiento actuales para el dolor crónico y se analizan innovaciones recientes seleccionadas en la investigación clínica.

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como una «experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o similar a la asociada con, daño tisular real o potencial». El dolor crónico tradicionalmente ha sido categorizado por la fisiopatología como dolor nociceptivo y neuropático.

El dolor nociceptivo resulta de la activación de receptores nociceptivos y canales iónicos en los nervios periféricos y se cree que es la consecuencia de lesiones traumáticas al tejido periférico. Por el contrario, el dolor neuropático se define como el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial.

Debe tenerse en cuenta que numerosos síndromes de dolor tienen componentes neuropáticos y nociceptivos superpuestos, como el dolor lumbar y el dolor por cáncer. 

Recientemente se ha reconocido que ciertas afecciones dolorosas también pueden ocurrir debido a alteraciones en el procesamiento del dolor en ausencia de evidencia clara de daño tisular o nervioso real o potencial, y este tipo de dolor se ha denominado recientemente dolor nociplástico.

Un ejemplo destacado de dolor nociplástico es la fibromialgia. El dolor nociplástico también puede ocurrir en el contexto del dolor nociceptivo y/o neuropático. La 11.ª versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades incluye una clasificación sistemática del dolor crónico en siete categorías: dolor primario crónico, dolor crónico relacionado con el cáncer, dolor postoperatorio o postraumático crónico, dolor neuropático crónico, dolor orofacial o secundario crónico, dolor visceral secundario crónico y dolor musculoesquelético secundario crónico.

El dolor primario crónico es el dolor como enfermedad o condición de salud por sí mismo, y el dolor nociplásico puede ser la base de algunas de las fisiopatologías similares. Las otras categorías de dolor se consideran síndromes de dolor secundario, en los que el dolor es el resultado de una enfermedad subyacente.

El dolor crónico relacionado con el cáncer se debe al dolor del cáncer en sí o por el tratamiento. El dolor posquirúrgico crónico o el dolor postraumático a menudo incluyen componentes neuropáticos. 

El dolor neuropático crónico se puede subdividir en dolor neuropático periférico o central. El dolor orofacial o secundario crónico se debe a una enfermedad subyacente, como traumatismo o lesión, enfermedad dental o trastornos temporomandibulares.

El dolor visceral secundario crónico se origina en órganos internos, incluidos el abdomen y la pelvis. El dolor musculoesquelético secundario crónico surge de los huesos, articulaciones, músculos o tejidos blandos y, a menudo, es de naturaleza nociceptiva. 

Independientemente de las categorías de dolor, el paradigma clínico actual ha sido adoptar un enfoque de tratamiento multimodal para el manejo del dolor crónico. Este objetivo incluye medicamentos, terapias restaurativas, terapias intervencionistas, terapias conductuales y enfoques de salud complementarios e integradores. Cabe señalar que los enfoques y las guías actuales generalmente se centran en la condición o los síntomas del dolor, y la medicina personalizada o de precisión para el dolor crónico sigue siendo un desafío.

> Farmacoterapias

Los tratamientos para el dolor nociceptivo crónico no oncológico están más estudiados y respaldados por mejor evidencia que otras afecciones de dolor crónico. Las opciones farmacológicas incluyen antiinflamatorios no esteroides (AINEs), paracetamol, antidepresivos y opioides. Si bien la mayoría de los AINEs se toman en preparaciones orales, también hay formulaciones tópicas disponibles para evitar efectos secundarios sistémicos. Los estudios indican que tanto los AINEs sistémicos como los tópicos son eficaces para el dolor nociceptivo, ya sea agudo o crónico.

El paracetamol es otro agente que se recomienda a menudo para el dolor nociceptivo, principalmente debido a su amplia disponibilidad y perfil favorable de efectos secundarios a dosis bajas a moderadas (<3 g diarios). Sin embargo, una revisión sistemática y metanálisis de 2015 de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de paracetamol frente a placebo para el dolor espinal no específico de cualquier duración no halló ningún beneficio del paracetamol sobre el placebo para el dolor espinal. Por el contrario, la evidencia de siete estudios de osteoartritis de cadera o rodilla fue a favor del paracetamol hasta 3 meses de tratamiento.

Los antidepresivos como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) son agentes de primera línea para el dolor neuropático, pero también se han estudiado para afecciones dolorosas que generalmente se consideran de naturaleza nociceptiva. Es probable que los antidepresivos sean útiles en al menos un subconjunto de pacientes con osteoartritis de cadera y rodilla.

Los opioides han sido un pilar para el manejo del dolor crónico en las últimas décadas. La epidemia de opioides surgió en parte por la preocupación de que el dolor estaba siendo tratado de manera insuficiente. En general, los resultados de los estudios plantean la cuestión de la eficacia analgésica superior de los medicamentos opioides para el dolor nociceptivo crónico. A pesar de esto, aproximadamente el 22% de los adultos con dolor crónico en los Estados Unidos usaron opioides recetados en los últimos 3 meses. Después de la publicación de las guías de 2016, hubo preocupaciones por la mala aplicación de las guías y las consecuencias no deseadas, como el uso de límites de dosis estrictos o la interrupción abrupta de opioides. La reducción de la dosis después de una terapia con opioides a largo plazo se asoció con riesgo de sobredosis, crisis de salud mental y menos consultas de atención primaria. Las guías actualizadas de 2022 recomiendan un enfoque individualizado y centrado en el paciente.

La comprensión de la fisiopatología básica del dolor neuropático crónico sigue siendo inadecuada, lo que lleva a menos opciones de tratamiento. Según una revisión, se recomiendan los IRSN, los ATC y los gabapentinoides (ej., gabapentina y pregabalina) como tratamientos de primera línea para el dolor neuropático. Los parches de capsaicina al 8%, los parches de lidocaína y el tramadol se recomiendan como tratamientos de segunda línea, y los tratamientos de tercera línea son la toxina botulínica A y los opioides más fuertes. En general, los efectos del tratamiento incluso para los agentes de primera línea se consideraron modestos.

Los efectos secundarios de los ATC incluyen efectos anticolinérgicos y sedantes. Los efectos secundarios comunes de los IRSN incluyen malestar gastrointestinal e insomnio. Los efectos secundarios de los gabapentinoides incluyen efectos sedantes, malestar gastrointestinal y edema periférico. Por esto, en la práctica actual, se ha incorporado en gran medida a los IRSN, los ATC y, en particular, los gabapentinoides como elementos clave de un régimen multimodal para el dolor neuropático. 

El dolor nociplástico es el menos comprendido de todos los trastornos de dolor crónico, aunque se piensa que implica mecanismos de circuitos maladaptativos en el sistema nervioso central. Se trata normalmente con analgésicos neuropáticos.

La fibromialgia es el trastorno de dolor nociplástico prototípico. Se caracteriza por dolor musculoesquelético difuso sin distribuciones anatómicas o neurológicas obvias, depresión, fatiga y alteración del sueño. Los síntomas depresivos no controlados predicen malos resultados durante el tratamiento de la fibromialgia, por lo que la depresión es una comorbilidad importante que se debe abordar en el tratamiento del dolor nociplásico crónico. Asimismo, una peor calidad del sueño se asocia con un mayor número de síntomas, incluidos dolor, quejas de memoria, ansiedad y dificultades de concentración, lo que subraya la importancia de abordar también el sueño. La duloxetina se asoció con la mayor reducción del dolor en comparación con el placebo.

La amitriptilina se asoció con las mayores mejoras en el sueño en comparación con placebo. La duloxetina y la pregabalina se asociaron con las mayores mejoras en los síntomas de depresión, mientras que la amitriptilina y la pregabalina se asociaron con las mayores mejoras en la fatiga. En consonancia con estos resultados, los IRSN, los ATC y los gabapentinoides se consideran elementos centrales en el régimen terapéutico para el dolor nociplásico, complementados además con paracetamol. Debido a su tolerabilidad, los gabapentinoides han sido a menudo el tratamiento de primera línea. Desafortunadamente, el dolor nociplásico continúa mostrando un grado relativamente alto de resistencia al tratamiento. 

La ketamina es conocida como agente anestésico y analgésico. Está aprobada para el tratamiento del dolor agudo y la depresión y, por lo general, se utiliza como infusión en dosis bajas (0,3–0,6 mg/kg). Si bien sus efectos analgésicos suelen ser de corta duración, sus efectos antidepresivos y ansiolíticos pueden durar varias semanas.

Varios estudios han examinado la eficacia de la ketamina para el dolor posquirúrgico y, al menos en el período posoperatorio inmediato, ha demostrado eficacia para aliviar el dolor, reducir el uso de opioides y mejorar la rehabilitación. Además de su uso en el entorno perioperatorio, también hay datos positivos sobre la ketamina en el tratamiento del dolor traumático. Otras condiciones de dolor crónico que han sido tratadas con ketamina incluyen cefaleas refractarias y dolor por cáncer, con datos a veces contradictorios y la necesidad de estudios adicionales de mayor calidad. 

> Enfoques no farmacológicos

Las terapias restaurativas incluyen fisioterapia, ejercicio y estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (ENET). En general, se observó que, aunque el ejercicio físico no cambió de manera constante las puntuaciones de dolor per se, sí mejoró significativamente la función física. Sin embargo, la calidad general de la evidencia disponible se consideró baja.

Los pacientes con dolor crónico experimentan con frecuencia problemas de salud mental. Las comorbilidades del dolor crónico y los trastornos del estado de ánimo en particular son muy prevalentes. Los enfoques psicológicos y conductuales son especialmente relevantes en el modelo biopsicosocial del dolor. Los tipos de intervenciones incluyen terapia cognitivo-conductual (TCC), terapia conductual (TC) y terapia de aceptación y compromiso (TAC). La TCC se centra en reducir los patrones de pensamiento desadaptativos y mejorar las habilidades de afrontamiento. Por el contrario, la TC se centra en métodos para reducir las conductas desadaptativas al dolor y aumentar las conductas adaptativas. La TAC es un tipo de TCC que se centra en la aceptación de pensamientos y sentimientos, y fue la intervención más comúnmente practicada.  La evidencia se consideró de calidad moderada. La evidencia de TC y TAC se consideró de calidad baja a moderada.

Los enfoques de salud complementarios e integradores incluyen intervenciones mente-cuerpo, acupuntura y yoga. Es probable que estos enfoques de salud integradores de bajo riesgo tengan un papel para complementar los tratamientos farmacológicos y conductuales actuales.

> Terapias intervencionistas 

Los procedimientos intervencionistas para el dolor pueden ser una parte importante del tratamiento multimodal para el dolor, dependiendo de la condición del dolor y las comorbilidades del paciente. Los procedimientos intervencionistas varían en complejidad.

Las opciones para el dolor de columna incluyen inyecciones epidurales de esteroides, neurotomía de la rama medial por radiofrecuencia, ablación del nervio basivertebral, aumento vertebral y neuromodulación (incluida la estimulación de los nervios periféricos y la estimulación de la médula espinal [EME]). Por ejemplo, para el dolor lumbar, se ha demostrado que las inyecciones epidurales de esteroides lumbares son efectivas a corto y mediano plazo para aliviar el dolor radicular debido a hernia discal y posiblemente a estenosis espinal.

Mientras tanto, la neurotomía de la rama medial por radiofrecuencia lumbar puede ser efectiva en pacientes que presentan un dolor mediado por facetas relativamente específico. Las opciones para el dolor articular incluyen inyecciones articulares, terapias regenerativas y neurotomía por radiofrecuencia. Ciertas afecciones de dolor neuropático también pueden tratarse con bloqueos de nervios simpáticos, bloqueos de nervios periféricos y neuromodulación, aunque la evidencia de los beneficios a largo plazo de algunos de estos tratamientos sigue siendo mixta. 

Para los pacientes que fracasan en la cirugía y/o en otros tratamientos farmacológicos conservadores e inyecciones, la estimulación de la médula espinal es un tratamiento aprobado. Los estudios han confirmado en general la eficacia analgésica de la EME, especialmente en pacientes que experimentan radiculitis cervical o lumbosacra, síndrome de cirugía de espalda fallida, neuropatía periférica diabética y dolor torácico isquémico. Sin embargo, también tiene una serie de efectos secundarios, como la parestesia. Los avances recientes en la estimulación de frecuencia ultra alta (10.000 Hz) y la estimulación en ráfagas han demostrado evidencia limitada para limitar los efectos de la parestesia mientras que aún brindan un alivio superior del dolor. También se asocia con riesgos de infección. En general, la EME está reservada para síndromes de dolor que son refractarios y severos. 

A pesar de las opciones de tratamiento disponibles actualmente, muchos pacientes siguen sufriendo dolor. El dolor es subjetivo y, en el modelo biopsicosocial del dolor, es una experiencia compleja que abarca componentes biológicos, sociales y psicológicos. Por lo tanto, también existe dificultad para evaluar el dolor clínicamente y la heterogeneidad de los síntomas complica aún más el diseño de los ensayos.

> Nuevos agentes farmacológicos para el dolor 

Un éxito notable ha sido la aprobación de medicamentos para la migraña dirigidos al péptido o receptor relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Los bloqueadores de los canales de sodio no selectivos, como los anestésicos locales, son útiles para el dolor, pero su uso está limitado por los efectos secundarios debido al bloqueo de los canales de sodio en el sistema nervioso central y los tejidos cardíacos cuando se administran sistémicamente.

Desde 2020, VX-548, un inhibidor oral altamente selectivo de Nav1.8, se estudió en dos ECA de fase 2, doble ciego, controlados con placebo para el dolor posoperatorio. El criterio de valoración principal de ambos ensayos fue la suma ponderada en el tiempo de la diferencia de intensidad del dolor (SPID) durante 48 h de VX-548 frente a placebo.

La mayoría de los efectos secundarios fueron leves o moderados, y la incidencia de cefalea y constipación fue mayor en los grupos de VX-548 que en los de placebo. Las limitaciones incluyeron la falta de informes sobre el uso de medicación de rescate y la inscripción de una mayoría de mujeres y participantes blancos. Aunque se evaluaron en comparación con placebo, los resultados fueron prometedores como alternativa a los opioides. Se están esperando resultados adicionales de dos ECA de fase 3 sobre dolor posoperatorio que se completaron recientemente. 

La tetrodotoxina (TTX), una neurotoxina que se encuentra en el pez globo y otros animales, bloquea ciertos canales de sodio dependientes del voltaje. Los canales de sodio dependientes de voltaje sensibles a TTX, como Nav1.7, han sido implicados en el dolor crónico. Un ensayo clínico aleatorizado de fase 2, doble ciego y controlado con placebo, evaluó la seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de TTX en el dolor neuropático crónico inducido por quimioterapia.

El cambio medio desde el inicio fue mayor en el grupo de 30 mg una vez al día, seguido del grupo de TTX 30 mg dos veces al día, con un tiempo medio para alcanzar el alivio máximo del dolor de aproximadamente 3 semanas. Los eventos adversos más frecuentes en los grupos de TTX fueron parestesia oral e hipoestesia oral. 

Por lo tanto, los estudios recientes y en curso sobre moduladores de Nav1.7 y Nav1.8 probablemente generarán datos que potencialmente puedan resultar en analgésicos más nuevos sin potencial de adicción o abuso.

> Innovaciones en terapias conductuales

Además de las innovaciones en el espacio farmacológico, se siguen estudiando mejoras en las terapias conductuales. La terapia de reprocesamiento (TRP) del dolor se desarrolló basándose en la comprensión del dolor en sí mismo como un proceso patológico primario.

El acceso y el costo pueden ser una barrera para las terapias conductuales y, por lo tanto, las intervenciones a distancia son un área de investigación activa. En un estudio piloto aleatorizado de adultos con osteoartritis de rodilla o cadera, los participantes fueron asignados a una versión automatizada, basada en Internet, de un entrenamiento de habilidades para afrontar el dolor llamado PainCOACH frente a la atención habitual. El programa PainCOACH consistía en ocho módulos autodirigidos, que se completaban a un ritmo de uno por semana. La adherencia fue alta. Recientemente se actualizó PainCOACH y la nueva versión se conoce como PainTRAINER, que continúa siendo estudiada en otros entornos ambulatorios y domiciliarios.  

La terapia con realidad virtual (RV) es una intervención conductual atractiva y de bajo riesgo para el dolor crónico. El programa de RV basado en habilidades consistió en 56 experiencias inmersivas que integraban habilidades como biorretroalimentación, atención plena, cognición y regulación emocional, y educación sobre el dolor.  Al cabo de un año, el grupo de RV basado en habilidades informó una disminución en la puntuación de intensidad del dolor.

> Innovaciones en terapias intervencionistas

La estimulación cerebral profunda (ECP) envía corriente eléctrica al cerebro a través de cables implantados. Los dos ensayos abiertos en los Estados Unidos no tuvieron éxito.

Las técnicas de estimulación cerebral no invasiva incluyen la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) y la estimulación transcraneal de corriente directa (ECD). La EMTr utiliza campos magnéticos para inducir corrientes eléctricas para modular la actividad cortical. Una revisión sistemática de 2018 no encontró efectos clínicamente significativos de la EMTr en dosis única o múltiples en el dolor crónico.

Se han realizado estudios recientes para optimizar los objetivos y la dosis. La estimulación magnética transcraneal dorsolateral tuvo la misma eficacia que la estimulación magnética transcraneal simulada. Los efectos secundarios más comunes fueron cefalea y dolor en el sitio de estimulación.

La estimulación magnética transcraneal dorsolateral utiliza corriente eléctrica de baja intensidad para modular la actividad cortical. Una revisión sistemática en 2018 no se encontró un efecto en comparación con el tratamiento simulado; la evidencia se consideró de muy baja a baja calidad. Por lo tanto, se necesitan más estudios sobre técnicas de estimulación cerebral no invasivas. 

> Uso de puntos finales digitales en ensayos clínicos del dolor

El dolor es una experiencia multidimensional y, tradicionalmente, los ensayos clínicos del dolor han utilizado los resultados informados por el paciente (RIP) para evaluar los dominios del dolor, incluyendo intensidad del dolor, función física, estado de ánimo e impresión global del cambio del participante.

Este sistema de informes se basa en el recuerdo de los participantes durante un período determinado, que puede estar sujeto a varios sesgos. Por lo tanto, han surgido nuevos puntos finales digitales como un área de investigación para los ensayos clínicos del dolor.

La evaluación ecológica momentánea es una metodología de autoinforme que evalúa cómo se desempeñan los participantes en su vida diaria en múltiples puntos de tiempo, lo que puede reducir el sesgo de recuerdo y aumentar la validez ecológica. Recientemente ha habido interés en utilizar datos recopilados pasivamente de dispositivos portátiles para realizar un seguimiento objetivo de los resultados del dolor. 

Además de la actividad diaria registrada, el análisis del habla ya se ha utilizado para identificar trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno de estrés postraumático y la depresión, y se está explorando su uso para la detección del dolor. En el futuro, estos puntos finales digitales pueden hacer avanzar los ensayos clínicos, proporcionando métodos objetivos para capturar los efectos del tratamiento en tiempo real.

> Uso de biomarcadores de neuroimagen en ensayos clínicos del dolor

Los autoinformes subjetivos pueden complementarse además con neuroimagen objetiva y mediciones neurofisiológicas. En las últimas tres décadas, se ha realizado una investigación activa sobre el uso de la tomografía por emisión de positrones, la resonancia magnética (RM), incluida la RMf, y más recientemente, la electroencefalografía para evaluar las funciones cerebrales en el contexto del dolor agudo y crónico. Estos estudios ya señalan regiones específicas en el cerebro (ej., corteza cingulada anterior rostral y dorsal, corteza insular, etc.) que desempeñan papeles críticos en el procesamiento y regulación de los componentes sensoriales y afectivos del dolor, pero más recientemente, están mostrando los papeles de la conectividad funcional entre diferentes regiones para el mantenimiento del dolor crónico (ej., circuito corticoestriatal, etc.).

Se están realizando estudios genéticos y genómicos a gran escala en pacientes con dolor crónico, además de estudios en modelos animales de dolor crónico, que pueden revelar nuevos objetivos moleculares (ej., receptores de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, canales regulados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización, etc.) para terapias farmacológicas no adictivas.

La combinación de neuroimagen con estudios genómicos permitirá desarrollar una gama de biomarcadores de neurociencia molecular, celular y de sistemas con funciones mecanicistas bien definidas. Estos biomarcadores permitirán a los médicos adoptar un enfoque de medicina de precisión para el dolor crónico, al realizar diagnósticos más precisos de síntomas y enfermedades específicas y combinarlos con un plan de tratamiento personalizado, predecir la progresión de la enfermedad y monitorear las respuestas al tratamiento.  

El dolor crónico sigue siendo un desafío terapéutico. A pesar del arsenal de terapias disponibles, los pacientes a menudo experimentan un alivio inadecuado del dolor. Actualmente, un enfoque de “ensayo y error” sigue siendo típico en entornos clínicos, lo que puede provocar efectos secundarios y retrasos en el tratamiento adecuado del dolor, y se necesitan con urgencia enfoques más personalizados de medicina de precisión.

Hay nuevas terapias prometedoras para el dolor que abarcan agentes farmacológicos, así como terapias conductuales e intervencionistas. 

La incorporación de puntos finales digitales en tiempo real puede mejorar la eficiencia en la evaluación de los resultados en ensayos clínicos. El uso de biomarcadores y farmacogenómica también puede guiar los tratamientos dirigidos en el futuro. 

Traducción y resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa