En pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (ICFEr), los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i), como empagliflozina y dapagliflozina, reducen las tasas de muerte cardiovascular u hospitalización por la enfermedad, en aproximadamente un 25 %.

Estos beneficios se observan independientemente del estado glucémico y hasta una filtración glomerular estimada de 20 mL/min/1,73 m2, lo que ha llevado a que las guías de práctica clínica recomienden los SGLT2i como una indicación de clase I en pacientes con ICFEr.

Aunque se ha sugerido que los SGLT2i promueven la diuresis y la natriuresis, este efecto sería de corta duración. El análisis post hoc del ensayo EMPEROR-Reduced analiza si la eficacia clínica de los SGLT2i varía según el uso basal y según la dosis de los diuréticos.

Se realizó un análisis post hoc del ensayo EMPEROR-Reduced, que fue un ensayo doble ciego y aleatorizado. Los pacientes con ICFEr (fracción de eyección ≤ 40 % y síntomas de clase funcional II-IV de la NYHA) fueron aleatorizados para recibir 10 mg diarios de empagliflozina o placebo, además de su tratamiento habitual.

Los pacientes fueron estratificados en cuatro grupos, según el uso de diuréticos al inicio del estudio:

1. Sin diuréticos.
2. Dosis equivalentes a furosemida oral < 40 mg.
3. Dosis equivalentes a furosemida oral de 40 mg.
4. Dosis equivalentes a furosemida > 40 mg diarios.

Se utilizaron dosis equivalentes de otros diuréticos a furosemida, según los informes publicados. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no se consideraron diuréticos para este análisis.

El resultado primario fue el tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. Los resultados secundarios incluyeron las hospitalizaciones totales por insuficiencia cardíaca, los componentes del resultado primario y el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas. Se evaluó el estado de salud reportado por el paciente utilizando el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas. También se recopilaron otros resultados de interés, como los cambios en el peso corporal, la presión arterial, los niveles de la porción N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), el hematocrito y los eventos adversos.

Los datos de 3656 pacientes del ensayo EMPEROR-Reduced estuvieron disponibles para este análisis. 482 (13,2 %) no recibían diuréticos, 731 (20,0 %) recibían < 40 mg, 1411 (38,6 %) recibían 40 mg y 1032 (28,2 %) recibían > 40 mg de dosis equivalentes de furosemida.

Los pacientes que recibieron dosis más altas de diuréticos al inicio del estudio tenían síndromes de insuficiencia cardíaca más avanzados, lo que se evidenció en niveles más altos de NT-proBNP, mayores tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores y peores puntajes en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas y en el sumario clínico (CSS). Estos pacientes también tendían a tener tasas más altas de diabetes y enfermedad renal crónica (ERC). La filtración glomerular estimada basal fue menor entre los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos.

Se documentó un beneficio constante de la empagliflozina en todos los pacientes, independientemente de la dosis de diurético basal, con respecto al tiempo hasta el primer evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca o la muerte por causas cardiovasculares (> 40 mg [HR: 0,88; IC: 95 %: 0,71-1,10]; 40 mg [HR: 0,65; IC: 95 %: 0,51-0,82]; < 40 mg [HR: 0,65; IC: 95 %: 0,46-0,92]; sin diuréticos [HR: 0,78; IC: 95 %: 0,47-1,29]; prueba de tendencia p=0,192). Hubo una tendencia hacia la disminución de la eficacia de la empagliflozina en su efecto sobre las hospitalizaciones totales, entre aquellos que recibieron dosis más altas de diuréticos. 

Para los datos relacionados con la hospitalización por insuficiencia cardíaca, los HR fueron más bajos para los pacientes con una dosis equivalente de diurético superior a 80 mg, que para aquellos con una dosis equivalente de diurético mayor a 40 mg, pero igual o inferior a 80 mg.

Otros resultados

El efecto del tratamiento con la empagliflozina en la mejoría de las puntuaciones del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas fue similar en todos los grupos, independientemente de las dosis basales de diuréticos. Del mismo modo, no hubo influencia de las dosis basales de diuréticos sobre el efecto de la empagliflozina en la presión arterial sistólica, el NT-proBNP o el hematocrito, tanto en la semana 12 como en la semana 52.

Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos tuvieron disminuciones más reducidas en el peso corporal con la empagliflozina frente al placebo, después de 12 semanas de tratamiento. La significancia estadística de esta tendencia desapareció a las 52 semanas. Por otro lado, los pacientes que tomaban dosis más bajas de diuréticos tuvieron disminuciones más significativas en los niveles de ácido úrico con la empagliflozina frente al placebo, a las 52 semanas (prueba de tendencia p=0,026).

Cambios en las dosis de los diuréticos

La empagliflozina prolongó el tiempo hasta el primer aumento de la dosis de diurético en todos los pacientes que tomaban estos fármacos al comenzar el estudio (HR: 0,68; IC 95 %: 0,58-0,80; p<0,001). De manera similar, el tiempo hasta el inicio de los diuréticos en los pacientes que no los tomaban se prolongó en el grupo con la empagliflozina (HR: 0,62; IC: 95 %: 0,44-0,88; p<0,01).

Los pacientes que tomaban una dosis equivalente de furosemida mayor a 40 mg y fueron asignados a la empagliflozina, tuvieron una mayor probabilidad de interrupción permanente del diurético, en comparación con el placebo (> 40 mg [HR: 1,17; IC: 95 %: 0,66-2,07); 40 mg [HR: 0,74; IC: 95 %: 0,46-1,19; < 40 mg [HR: 2,92; IC: 95 %: 1,55-5,50]; prueba de tendencia p=0,029).

Seguridad

Independientemente de la asignación aleatoria al grupo de la empagliflozina o al placebo, los pacientes con dosis basales más altas de diuréticos experimentaron tasas totales más altas de eventos adversos. Sin embargo, las tasas de lesión renal aguda, depleción de volumen, hipotensión, hiperpotasemia, infecciones genitales e hipoglucemia confirmada fueron similares en todos los subgrupos de diuréticos, tanto en los grupos con placebo como en aquellos con la empagliflozina. No hubo cetoacidosis en ningún grupo.

Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos al inicio del estudio presentaron síndromes de insuficiencia cardíaca más avanzados, por lo que tuvieron mayores tasas de hospitalización reciente por insuficiencia cardíaca, así como peores puntajes basales en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas.

La empagliflozina demostró un beneficio coherente en los datos de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por causas cardiovasculares en todos los grupos de pacientes, a través de los distintos espectros de dosis equivalentes de furosemida. A su vez, mostró un efecto ahorrador de diuréticos, retrasando el tiempo hasta el primer aumento de la dosis o, incluso, el inicio de los mismos. Los pacientes que tomaban las dosis más bajas de diuréticos y recibieron la empagliflozina, también mostraron una mayor probabilidad de interrupción permanente del esquema de tratamiento diurético.

Los datos sobre la coherencia del efecto de la empagliflozina sobre las muertes por causas cardiovasculares o las hospitalización por insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEr, independientemente de las dosis basales de diuréticos, se asemejan a los resultados obtenidos por el estudio DAPA-HF. Sin embargo, a diferencia de él, este análisis demuestra una posible eficacia atenuada de la empagliflozina en los pacientes que toman las dosis más altas de diuréticos.

La explicaciones posibles para el efecto atenuado en ese subgrupo podrían ser las siguientes:

1. Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos ya presentaban tasas más altas de comorbilidades.
2. La población del ensayo EMPEROR-Reduced tenía muchos pacientes con síndromes de insuficiencia cardíaca más avanzados, en comparación con el ensayo DAPA-HF.
3. El uso previo de diuréticos de asa podría amortiguar los efectos diuréticos osmóticos de la empagliflozina. Aunque los estudios clínicos y experimentales no han podido demostrar un efecto diurético a largo plazo asociado con los SGLT2i.
4. Hay tasas más altas de interrupción del tratamiento entre los pacientes que toman dosis más altas de diuréticos.

Los cambios en las dosis de los diuréticos observados en este análisis, probablemente sean causados por los efectos del SGLT2i en el curso clínico de la insuficiencia cardíaca. En general, el aumento de las dosis diuréticas ocurre después de la hospitalización, un evento que sucedió con menos frecuencia en los pacientes que recibieron la empagliflozina.

Limitaciones

Los cambios en las dosis de los diuréticos a lo largo del ensayo se registraron como aumentos o disminuciones, pero no se recopiló la magnitud real de los cambios de dosificación. Además, estos análisis fueron post hoc y no se corrigieron por multiplicidad.

La empagliflozina demostró tener efecto en la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y en las muertes por causa cardiovascular, junto con un perfil de seguridad equiparable, en todos los grupos de pacientes con diferentes dosis basales de diuréticos.