Las palmas de las manos, los dedos y las plantas de los pies esconden los secretos de nuestra identidad. Los guardan en los llamados dibujos papilares, formados por crestas y surcos de nuestra epidermis. Esos dibujos son perennes, inmutables y únicos; y como los que se hallan en las yemas de los dedos son los más accesibles, son los utilizados para establecer quiénes somos: aparecen en cada carné y pasaporte del mundo.

Concretamente, en 1892, todo lo que durante siglos se había descubierto sobre las huellas dactilares fue usado por primera vez para resolver un homicidio: lo hizo Juan Vucetich, un croata que se había instalado en la Argentina con su familia algunos años antes y trabajaba en la Policía. A principios del siglo XX, el uso de las huellas dactilares como método de identificación empezó a difundirse por todo el mundo.

Más de 100 años después de que Vucetich descubriera a la verdadera asesina de ese primer caso policial clave, un grupo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, a cargo de Eva Novoa, directora del Laboratorio de Epitranscriptómica y Dinámica del ARN del CRG, ha podido demostrar que unos orgánulos de las células, llamados ribosomas, también son todos diferentes. Por eso, tienen la clave para identificar distintos tipos de células, entre ellas, las tumorales. “Sucede que nuestros ribosomas no son todos iguales. Están especializados según el tejido y llevan firmas únicas que reflejan lo que sucede dentro de nuestro cuerpo”, detalla, en contacto con IntraMed, Novoa.

La especialista señalaba, ya en 2021, que estaban claras hacía décadas algunas modificaciones en el ARN, pero que las limitaciones a la hora de estudiarlo habían impedido saber que eran muchísimas. “Ya sabemos que hay más de 170 descritas, y creciendo…”, contaba entonces en una entrevista publicada en genotipia.com, plataforma de formación y divulgación sobre genética médica y genómica. “También que cambian las funciones y el destino de la molécula de ARN. Existen muchos tipos de modificaciones químicas: metilación, acetilación, isomerización, delaminación, etc. La presencia de modificaciones puede variar las propiedades del ARN que se ha modificado (su estabilidad y su localización celular), o causar el reclutamiento de proteínas específicas, etc. Por ejemplo, en las vacunas de ARN contra el SARS-CoV-2, la presencia de modificaciones evita una respuesta inmunitaria fuerte. Todavía hay mucho que conocer sobre el efecto de modificaciones en el sistema inmunitario, pero se sabe que juegan un papel muy importante”, añadía.

Decía también que la posibilidad de usar estas modificaciones como biomarcadores todavía estaba lejana, debido a “la falta de métodos para estudiarlas de forma barata, eficiente y reproducible. La posibilidad de usarlas como biomarcadores es precisamente una de las líneas de investigación de nuestro laboratorio”.

Cuatro años después, han encontrado las “huellas dactilares” de los ribosomas y, spoiler alert, este hallazgo, publicado recientemente en la revista Mollecular cell, pone firmes cimientos a la posibilidad de crear nuevos métodos de diagnósticos para detectar diferentes tipos de cáncer de manera no invasiva, más rápida y más temprana.

Sabían que en cada célula de los mamíferos puede haber hasta 10 millones de ribosomas, y que estos orgánulos celulares están constituidos por proteínas y por un tipo especial de molécula de ARN, llamada ARN ribosómico (ARNr). Buscaron, entonces, modificaciones químicas en el ARNr, tanto humano como de ratón, en muchos tejidos diferentes; entre ellos, del cerebro, del corazón, del hígado y de testículos, pues habían hallado también pistas de que las moléculas de ARNr son el objetivo de estas modificaciones químicas, que afectan la función del ribosoma.

“El 95 % del ARN humano es ARNr. Su abundancia lo convierte en un biomarcador ideal”, agrega Novoa, y es un dato clave: las pequeñas pero cruciales diferencias entre cada ribosoma —esas que se desconocían hasta ahora— se producen según de qué tipo de tejido se trata, pero también según las etapas del desarrollo… o la presencia de enfermedades.

Sabiendo esto, el equipo, integrado también por el biólogo molecular servio Ivan Milenkovic, quien está realizando un posdoctorado en el laboratorio que conduce Novoa, analizó distintos tipos de modificaciones químicas en el ARNr, tanto humano como de ratón, en diversos tejidos, como el cerebro, corazón, hígado y testículos. Descubrieron que cada tejido tiene un patrón único de modificaciones en el ARNr, lo que llamaron "huella epitranscriptómica del ARNr".

“La huella nos dice de qué tejido proviene una célula. Es como si cada tejido dejara su dirección en una etiqueta de origen”, explica Milenkovic. Y esa “dirección” puede ayudar a rastrear una célula enferma hasta su tejido de origen: un tumor, por ejemplo. El dato que hacía falta, y que encontraron, es que la huella del ARNr es ligeramente diferente si esa célula proviene de un tumor. “Las células cancerosas están ‘hipomodificadas’, lo que significa que constantemente pierden algunas de sus marcas químicas. Pensamos que esto puede ser un biomarcador muy potente”, añade.

El estudio se centró específicamente en cáncer de pulmón. Los resultados se obtuvieron del análisis de tejidos normales y enfermos de 20 pacientes con cáncer de pulmón en estadio I o II, y confirmaron que el ARNr de las células cancerosas estaba hipomodificado. Entonces, utilizaron estos datos para entrenar un algoritmo que fuera capaz de clasificar las muestras únicamente a partir de la huella molecular del ARNr. Y no solo lo lograron: la precisión fu casi perfecta a la hora de distinguir tejido enfermo de tejido sano.

“Es muy interesante, si es piensa que la mayoría de los cánceres de pulmón no se diagnostican hasta etapas avanzadas. Nosotros pudimos detectarlo mucho antes de lo habitual, por lo que pensamos que usar este método podría ayudar a ganar tiempo valioso para los pacientes”, se entusiasma Milenkovic.

Así describe el paper publicado lo que consiguieron: “Nuestros análisis revelan múltiples sitios de ARNr que se modifican de manera diferencial de una manera específica para el tejido y/o la etapa de desarrollo, incluidos sitios modificados no anotados previamente. Demostramos que los patrones de modificación de ARNr se pueden utilizar para la identificación de tejidos y tipos de células, lo que llamamos ‘huella epitranscriptómica’. Luego exploramos los patrones de modificación del ARNr en muestras coincidentes de tumores y normales de pacientes con cáncer de pulmón, y descubrimos que la huella epitranscriptómica clasifica con precisión las muestras clínicas en grupos normales y tumorales a partir de solo 250 lecturas por muestra, lo que demuestra el potencial de las modificaciones del ARNr como biomarcadores de diagnóstico”.

Este avance fue posible gracias a lo que se conoce como secuenciación directa de ARN por nanoporo (Oxford Nanopore Technologies es su “nombre oficial”). “Esta tecnología nos permite ver las modificaciones tal como son, en su contexto natural. Antes, los científicos solían descartar esta información sobre el ARNr porque la consideraban redundante. Ahora hemos sacado estos datos del basurero y los hemos convertido en una mina de oro de información”, explica Novoa. “Es un gran cambio en nuestra manera de comprender el ARN, ya que, hasta ahora, siempre se convertía primero en ADN, ‘borrando’ las marcas de ARN. La gran mayoría de lo que sabemos de ARN, de hecho, lo sabemos a partir de copiarlo primero en ADN, y, por tanto, durante décadas hemos estado ciegos a las modificaciones que había en las muestras que secuenciábamos”, detalla. Pero no es la única ventaja de la técnica: además, utiliza dispositivos pequeños y portátiles que caben en la palma de la mano; se insertan en ellos las muestras biológicas, y estos escanean las moléculas de ARN en tiempo real.

Así lograron demostrar que se podía distinguir entre tejidos normales y cancerosos escaneando —como anticipaba el fragmento del paper— tan solo 250 moléculas de ARN, una fracción muy pequeña de la capacidad típica de estos dispositivos, que pueden analizar millones de moléculas al mismo tiempo. “Ya es factible desarrollar una prueba rápida y altamente precisa que detecte la huella ribosomal del cáncer usando cantidades mínimas de tejido”, señala Novoa.

Pero van por más: el nuevo objetivo es detectar esta huella molecular en células tumorales o ARN circulante en la sangre, lo que significaría que solo serían necesarias biopsias líquidas para realizar un diagnóstico. Saben que se necesita más investigación: “Solo estamos arañando la superficie. Necesitamos estudios más amplios para validar estos biomarcadores en diversas poblaciones y tipos de cáncer”, dice Milenkovick.

Y una de las grandes preguntas pendientes es por qué las modificaciones del ARNr cambian en el cáncer. Una hipótesis es que las modificaciones están ayudando a las células a producir proteínas que promueven el crecimiento descontrolado y la supervivencia; si confirman que es así, el equipo de investigadores podría identificar los mecanismos responsables de agregar o eliminar esas modificaciones, lo que —potencialmente, claro— podría llevar a nuevas formas de revertir los cambios dañinos.

Por ahora, siguen haciéndose preguntas y buscando entusiasmados las respuestas. “Es un momento emocionante, porque poco a poco estamos aprendiendo mejor el lenguaje de una célula”, se alegra Novoa. Y se permite ilusionarse: “es solo cuestión de tiempo que comencemos a entender sus secretos”.