Candida albicans es la principal responsable de la candidiasis mucocutánea crónica (CMC), caracterizada por infecciones recurrentes o persistentes en uñas, piel, boca y genitales.

Las infecciones por cándida son comunes en adultos y niños, y pueden aparecer en diferentes entornos, como por alteraciones transitorias de la flora normal o la desregulación inmune en personas sanos, en bebés prematuros con muy peso al nacer o en caso de diabetes.

En caso de infecciones invasivas o crónicas por cándida, se debe sospechar una alteración primaria [errores innatos de la inmunidad (EII)] o secundaria (VIH o enfermedades linfoproliferativas) del sistema inmunitario.

Los avances recientes en genética llevaron al descubrimiento de nuevos genes y a una mejora del conocimiento de los mecanismos implicados en la defensa del huésped contra los hongos.

Las respuestas inmunes contra cándida consisten tanto en inmunidad innata como adaptativa. Los defectos a lo largo de estas vías pueden causar enfermedades del sistema inmune que se presentan con CMC (CANDF 1–9) como única o principal manifestación clínica. Sin embargo, la CMC puede ser parte de un espectro más amplio de manifestaciones infecciosas y comorbilidades no infecciosas, como en el caso de enfermedades complejas, como los síndromes de hiper-IgE (SHIE) y la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1/poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (PEA-1/PACDE). Estas enfermedades son causadas por un deterioro de los linfocitos Th17 y pueden clasificarse en defectos en el reconocimiento de la cándida, alteraciones en la producción de interleucina (IL)-17 o de la vía de señalización mediada por IL-17, y defectos en el desarrollo o la función de las células Th17.

Otros defectos de la respuesta inmune adaptativa, como inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS), linfopenia CD4+ aislada y síndrome de Di George (SDG), pueden presentarse con infecciones mucocutáneas e invasivas por cándida, entre otras manifestaciones infecciosas. Dicha susceptibilidad es causada por la falta de linfocitos T, especialmente Th17.

Alteraciones en el número y la función de los neutrófilos, como en el caso de la neutropenia aislada y la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), pueden presentarse con infecciones locales y sistémicas por cándida, debido a un aclaramiento reducido o ausente.

Esta revisión describe los EII más comunes que se presentan con CMC, analizando el mecanismo de la patogenia, que predispone al desarrollo de candidiasis, las principales alteraciones de laboratorio y estrategias diagnósticas, y los nuevos enfoques del tratamiento.

La respuesta innata implica el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) por receptores de reconocimiento (RPR) expresados ​​en células del sistema inmune innato, induciendo, en respuesta a la unión de Candida albicans, la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Estos RPR incluyen los receptores tipo toll (TLR), así como otros receptores, como el receptor de lectina dependiente de Ca2+ inducible por macrófagos (mincle) y las dectinas 1-3.

Específicamente, los TLR 2 y 4 y la dectina-2 reconocen la porción externa de la pared celular de C. albicans, mientras que la dectina-1, expresada en los fagocitos, y el mincle, reconocen los β-glicanos en la porción interna de la pared celular.

Las señales resultantes de la unión de estos receptores conducen a la activación posterior del factor nuclear kB (NF-kB), a través de la proteína adaptadora MyD88 y la activación del complejo proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa (CARD9)/leucemia-linfoma de células B 10 (BCL10)/tejido linfoide asociado a mucosas 1 (MALT1). El efecto de la activación de NF-kB en los fagocitos es la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6 e IL-23.

> Deficiencia de Dectina-1 (CANDF4)

Las mutaciones homocigotas en el gen CLEC7A (dectina-1) causan una reducción en la expresión del receptor de dectina-1, cuya función es la de unirse al β-glicano de la pared celular fúngica.

> Deficiencia de CARD9 (CANDF2)

CARD9 es una molécula cuyo rol es importante en la señalización de dectina-1 y 2. Las mutaciones autosómicas recesivas en CARD9 conducen a defectos finales en la producción de citocinas, importantes para la diferenciación de Th17 y para el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de infección, perjudicando su capacidad de destrucción intracelular.

> CANDF1 y 3

CANDF1 y CANDF3 son un tipo de candidiasis mucocutánea crónica familiar, cuyos genes aún no están identificados, aunque se sugiere una herencia autosómica dominante.

El sistema inmune adaptativo también desempeña un rol significativo en la respuesta antifúngica. Las citocinas proinflamatorias producidas después de la activación de NF-kB se unen a las células T CD4+ vírgenes a través de receptores de la familia de quinasas Janus y activan el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) y el dedicador de la citocinesis 8 (DOCK8), lo que lleva a la transcripción mediada por el receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (RORgT) de genes que codifican citocinas adicionales como IL-17A, IL-17F e IL-21 por los linfocitos. Estas citocinas permiten la diferenciación de células T CD4+ vírgenes en células T auxiliares (Th) 17, que a su vez producen IL-17 e IL-22, esenciales en la defensa contra patógenos fúngicos.

Las células Th17 se caracterizan por la producción de IL-17A y F, cuya señal, a través del heterodímero IL-17RA/RC, estimula la formación posterior del factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral-activador (ACT) 1, que conduce a la activación y expresión génica posterior de NF-kB, promoviendo así la inmunidad antifúngica mucocutánea.

Las mutaciones autosómicas recesivas en los genes que codifican IL-17RA (CANDF5), ACT1 (CANDF8) e IL-17RC (CANDF9) y las mutaciones autosómicas dominantes en los genes para IL-17F (CANDF6) son raras y causan disfunción Th17. La CMC se observa en todos estos defectos; sin embargo, los sujetos con mutaciones IL-17RA y ACT1 también tienen predisposición a infecciones estafilocócicas, como dermatitis y blefaritis.

Algunos trastornos monogénicos que alteran el desarrollo y la función de Th17 conducen al desarrollo de infecciones fúngicas. Los trastornos más comunes son la mutación de ganancia de función (GF) de STAT1, el síndrome PEA-1/PACDE y los síndromes de hiper IgE.

> Enfermedad GF-STAT1 (CANDF7)

Se identifica como una causa autosómica dominante de CMC. De hecho, tras la estimulación con interferón (IFN), STAT1 se transloca al núcleo e induce la transcripción de genes que desempeñan un rol importante en la defensa contra patógenos, ya que es esencial para la organogénesis linfoide y la timopoyesis. Las mutaciones de GF causan hiperfosforilación de STAT1 y su acumulación en el núcleo, lo que aumenta la respuesta a los IFN y la IL-27, que inhiben el desarrollo de Th17; al mismo tiempo, estas citocinas alteran la función de IL-6 e IL-21, disminuyendo así la diferenciación mediada por STAT3 de las células T vírgenes en Th17.

> Síndrome PEA-1/PACDE

Es una enfermedad rara causada por mutaciones bialélicas de pérdida de función (PF) en el gen regulador autoinmune (AIRE). Este gen codifica un factor de transcripción que desempeña un rol esencial en el mantenimiento de la tolerancia central y periférica, a través de la regulación de la expresión de genes específicos de tejido necesarios para la selección negativa de células T autorreactivas. De hecho, se expresa en las células epiteliales tímicas, está involucrado en la presentación de antígenos restringidos a tejidos durante el desarrollo de células T en el timo e induce la producción de células T reguladoras (Treg). También se expresa en órganos y tejidos linfoides periféricos, como células del estroma esplénico y nódulos linfáticos.

Las mutaciones en AIRE permiten la sobrevida de células T autorreactivas y la pérdida de tolerancia a sí mismas, lo que provoca la producción de autoanticuerpos contra varios autoantígenos específicos de tejido, llevando al desarrollo de las manifestaciones típicas de la enfermedad. En particular, la producción de autoanticuerpos contra citocinas, incluyendo IFN-α, IL-17A e IL-22, en estos pacientes, puede ser responsable del desarrollo de CMC.

> Síndromes de hiper IgE (SHIE)

Los SHIE son EII caracterizados por niveles elevados de IgE sérica, eczema, infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes, que afectan principalmente la piel y el tracto respiratorio, y niveles reducidos o ausentes de Th17, que conducen a una mayor susceptibilidad a las infecciones por Cándida.

El SHIE autosómico dominante (SHIE-AD) o síndrome de Job es causado por mutaciones de PF en el gen STAT3, que codifica un factor de transcripción de la vía de la dectina, que media la señalización descendente de muchas citocinas involucradas en la diferenciación Th17 y los procesos de inflamación, crecimiento y proliferación celular. La amplia expresión de STAT3 en células hematopoyéticas y no hematopoyéticas explica su participación en múltiples actividades biológicas, así como en los mecanismos de angiogénesis, reparación de heridas y muerte celular programada.

La deficiencia resultante de citocinas conduce a una inducción reducida de RORgT, que a su vez provoca disminución de la diferenciación de las células Th17, sello distintivo del SHIE-AD. Debido a que la vía de señalización de IL-17A es crucial en la quimiotaxis y la proliferación de neutrófilos y péptidos antimicrobianos epiteliales, la reducción de IL-17A también contribuye al desarrollo de infecciones estafilocócicas recurrentes. Además de las infecciones, estos pacientes tienen características distintivas, como facies dismórfica, dientes deciduos, posible desarrollo de aneurismas y cambios musculoesqueléticos y del tejido conectivo.

El SHIE autosómico recesivo (AR) es causado por mutaciones en los genes DOCK8, ZNF341 y TYK2. DOCK8 tiene funciones reguladoras en la migración celular, morfología, adhesión y fagocitosis, y actúa en la formación del citoesqueleto y la reorganización de la actina. Al tener funciones reguladoras en la activación de STAT3, la mutación AR de DOCK8 da como resultado una diferenciación y función anormales de Th17, responsable del desarrollo de CMC en aproximadamente la mitad de los pacientes.

La activación y el reclutamiento de neutrófilos y monocitos/macrófagos es fundamental para eliminar microorganismos invasores, incluidos los hongos, a través de un mecanismo de fagocitosis que activa el complejo enzimático NADPH oxidasa, lo que conduce a la producción de radicales superóxido y peróxido de hidrógeno, así como a la activación de catepsina G, elastasa y mieloperoxidasa y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (TEN). La EGC es la afección más conocida entre estos grupos.

Las deficiencias de adhesión de leucocitos ocurren debido a defectos en las glucoproteínas como las integrinas y selectinas involucradas en el tráfico de leucocitos, la fagocitosis de neutrófilos, la producción de especies reactivas de oxígeno y la activación de células T que llevan a la persistencia de neutrófilos en la periferia y neutrofilia subsiguiente. Los síndromes de neutropenia congénita graves también dan lugar a una mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas. Estas enfermedades resaltan la importancia de un número suficiente de células fagocíticas y de la capacidad de los granulocitos para alcanzar el sitio de la infección en la prevención de la candidiasis invasiva.

La CMC debe sospecharse en pacientes con infecciones crónicas (más de 6 meses) o recurrentes por cándida en uñas, piel y mucosas. Siempre debe realizarse un cultivo fúngico del sitio de la infección para demostrar la positividad de la cándida.

Se deben excluir causas secundarias, como el uso prolongado de antibióticos, esteroides sistémicos u otros tipos de inmunosupresores y comorbilidades, como diabetes e infección por VIH. Se deben considerar otras complicaciones infecciosas o no infecciosas en el espectro clínico de estos pacientes, que pueden conducir a una causa genética específica de CMC.

Con la confirmación de CMC y ante la sospecha de EII, se requieren investigaciones inmunitarias y genéticas para identificar el déficit subyacente.

Primero, se deben evaluar los glóbulos blancos y sus poblaciones. A continuación, se pueden realizar estudios inmunitario de nivel I y II, como concentración sérica total de inmunoglobulinas (IgA, IgM, IgG e IgE); evaluación de subconjuntos de linfocitos (T, B, NK); inmunofenotipificación de B; e inmunofenotipificación de T, incluyendo Th1, Th2 y Th17. También son útiles los estudios funcionales de células T y B, como el test de proliferación de células T frente a mitógenos y antígenos, incluyendo cándida, y la evaluación de la producción de anticuerpos frente a antígenos vacinales, específicamente en pacientes con infecciones bacterianas asociadas. El análisis de los niveles y función de las células Th17 por citometría de flujo es una herramienta diagnóstica válida para identificar algunas causas de CMC.

Las pruebas genéticas siguen siendo el estándar de oro en el diagnóstico de enfermedades asociadas con CMC, específicamente mediante el estudio de gen único de Sanger, el empleo de paneles genéticos o la secuenciación del exoma completo.

La investigación genética no debe retrasarse, particularmente en el período neonatal, en pacientes con posibles síntomas sugestivos. Y especialmente en el caso de neonatos prematuros, cuando los estudios de citometría de flujo y las pruebas de funcionalidad son difíciles de interpretar. Si existe evidencia clínica sustancial de EII (infección grave, numerosas infecciones causadas por organismos inusuales o terapia prolongada), es necesario un test genético.

El cribado con dosis de círculos de escisión del receptor de células T (TREC) es de gran valor en esta población porque la inmunodeficiencia combinada/IDCS debe sospecharse primero entre los EII con infección fúngica en el período neonatal/prematuro.

El tratamiento de los pacientes con CMC se basa en la prevención y curación de las infecciones agudas. En algunos EII, se pueden emplear tratamientos adicionales con una eficacia clínica variable.

Los avances recientes en el diagnóstico genético de estas enfermedades han contribuido a una mejor comprensión de la patogenia de la CMC. Al mismo tiempo, un mayor conocimiento de los mecanismos de respuesta inmune frente a las infecciones por cándida ha permitido mejorar el enfoque diagnóstico y desarrollar terapias dirigidas para un mejor manejo de estos pacientes.

Sin embargo, existe la necesidad de ampliar la investigación en este ámbito, especialmente en terapias específicas que ya se utilizan y en desarrollo. Además, un enfoque multidisciplinario es fundamental para comprender la complejidad de este campo, conduciendo al diagnóstico correcto y a la elección del régimen terapéutico óptimo.

Candida albicans es la principal responsable de la candidiasis mucocutánea crónica, que afecta en forma recurrente o persistente a uñas, piel, boca y genitales. Las infecciones por cándida son comunes y pueden verse favorecidas por alteraciones transitorias de la flora normal o desregulación inmune en personas sanas, prematurez y diabetes.

En caso de infecciones invasivas o crónicas por cándida, se debe sospechar una alteración primaria o secundaria del sistema inmunitario.

Los avances recientes en genética han llevado a una mejora del conocimiento de los mecanismos implicados en la defensa del huésped contra los hongos, aunque se requieren nuevas investigaciones que profundicen estos conocimientos. Es importante el manejo multidisciplinario de estas infecciones, para alcanzar un diagnóstico óptimo que permita implementar una terapia dirigida en base a las necesidades del paciente.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol